專利名稱：一種用于治療眼科疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療眼科疾病的藥物組合物，尤其是一種用于治療眼科疾病中藥組合物的凝膠制劑及其制備方法和質(zhì)量控制方法背景技術(shù)“珍珠明目滴眼液”一種常用眼用制劑，具有清熱瀉火，養(yǎng)肝明目之功效，用于肝虛火旺引起視力疲勞癥和慢性結(jié)膜炎，長(zhǎng)期使用可以保護(hù)視力。但該制劑為液體制劑，在使用時(shí)常會(huì)常出眼睛，既浪費(fèi)藥物、還污染衣物，并且由于在眼內(nèi)駐留量有限，使其使用效果大打折扣。而凝膠劑是一種新興的制劑，它性狀類似普通液體制劑，卻有比水要高很多的粘稠度，如將眼用藥物制成凝膠劑，將大大提高藥物的駐留時(shí)間和生物利用度。完成這一工作的重點(diǎn)在于選擇合適的原料配比和制備過程，使得制成的眼用制劑既保留藥用成份，又無刺激性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種在眼中滯留時(shí)間長(zhǎng)、藥物吸收性好、生物利用度高、使用方便的用于治療眼科疾病的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供上述藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的是提供上述藥物組合物的質(zhì)量控制方法。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，發(fā)明人在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)及創(chuàng)造性的勞動(dòng)設(shè)計(jì)出一種用于治療眼科疾病中藥凝膠制劑，所述的藥物組合物是由如下原料藥制備而得的珍珠液14-30ml、冰片0.6-1.3g、硼酸7-19g、硼砂0.3-1.1g、羥苯乙酯0.4～0.6g、乙醇4～8ml、羥丙甲纖維素4～6g。
優(yōu)選地，所述的藥物組合物是由如下原料藥制備而得的珍珠液20ml、冰片1g、硼酸12g、硼砂0.6g、羥苯乙酯0.5g、乙醇5ml、羥丙甲纖維素5g。
上述藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟取硼酸、硼砂加水800-1000ml中，加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，攪拌降溫至60℃；另將冰片、羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入上述溶液內(nèi)，并加注射用水至1000ml，攪拌30分鐘以上，過0.22μm微孔濾膜濾過，濾液加熱至40℃，加入羥丙甲纖維素，攪拌冷卻至室溫，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000g，攪拌使其形成均勻的凝膠，過0.80μm微孔濾膜濾過，無菌分裝，即得。
以上制備方法，是按制成1000g產(chǎn)品來計(jì)算的，在實(shí)際生產(chǎn)中，可以根據(jù)情況放大成公斤或噸，也可以再縮小，但各原料藥之間的配比關(guān)系是一致的。
要制成合格的產(chǎn)品，必須有嚴(yán)格的質(zhì)量控制方法，發(fā)明人在研究過程中，也制定了一套質(zhì)量方法，可以有效監(jiān)控產(chǎn)品原料及生產(chǎn)過程。該方法包含多項(xiàng)檢查，核心是定性鑒別和含量測(cè)定，分述如下。
定性鑒別可以是如下的任一種或二種a.取凝膠20g置分液漏斗中，加乙醚10ml，振搖萃取，分取乙醚層，置白瓷皿中自然揮干，殘?jiān)酉悴萑┝蛩嵩囈?～2滴，放置片刻，即顯紫色；b.取凝膠30g，置水浴上濃縮至約2ml，滴加雙縮脲試劑，置水浴上加溫，顯紫色。
這其中的雙縮脲試劑的制備方法為稱取硫酸銅(CuSO4·5H2O)0.175g，加水約15ml使溶解，置100ml量瓶中，加氨水30ml，冷水30ml，飽和氫氧化鈉溶液20ml，搖勻，室溫放置1～2小時(shí)，再加水至刻度，即得。
含量測(cè)定方法是以氣相色譜法來實(shí)現(xiàn)的，具體操作方法為色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)0.32mm×30m彈性石英毛細(xì)管柱；柱溫130℃；理論板數(shù)按龍腦峰計(jì)算應(yīng)不低于3000，龍腦峰和內(nèi)標(biāo)峰的分離度應(yīng)符合要求；校正因子測(cè)定取萘適量，精密稱定，加乙酸乙酯制成每1ml含2mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取冰片對(duì)照品適量，精密稱定，加乙酸乙酯制成每1ml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；精密量取對(duì)照品溶液4ml和內(nèi)標(biāo)溶液2ml，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，吸取1μl，注入氣相色譜儀，計(jì)算校正因子；供試品溶液的制備取凝膠50g，精密稱定，置500ml圓底燒瓶中，加氯化鈉7.5g，連接揮發(fā)油測(cè)定器與回流冷凝管，自測(cè)定器上斷加水使充滿刻度部分，再加乙酸乙酯3ml，加熱回流1小時(shí)，放冷，分取乙酸乙酯層，冷凝管及揮發(fā)油提取器再用少量乙酸乙酯洗滌，合并乙酸乙酯液，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯至刻度，搖勻，備用；測(cè)定法 精密量取供試品溶液5ml和內(nèi)標(biāo)溶液2ml，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，吸取1μl，注入氣相色譜儀，測(cè)定，即得。
為了驗(yàn)證產(chǎn)品的品質(zhì)，發(fā)明人依據(jù)現(xiàn)行國(guó)家藥典的相關(guān)規(guī)定，對(duì)產(chǎn)品的進(jìn)行了如下檢驗(yàn)粒度 照粒度檢查法(《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄IG眼膏劑項(xiàng)下粒度)檢查，結(jié)果供試樣品中均未檢出直徑大于50μm的粒子，符合藥典的規(guī)定。
pH值 眼用制劑需要控制pH值，以減少制劑對(duì)眼部的刺激，實(shí)驗(yàn)中參考原標(biāo)準(zhǔn)采用硼酸和硼砂作為pH調(diào)節(jié)劑，將制劑的pH值控制中性附近。原標(biāo)準(zhǔn)中控制制劑的pH值為4.5～7.0，范圍較寬，且低限偏酸性，因此，為了更好的保證應(yīng)用舒適及質(zhì)量穩(wěn)定，最后將制劑的pH值控制在5.5～7.0。
照pH值測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2000年版一部附錄VIIG)檢查，以酸度計(jì)進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)的要求。
滲透壓 眼用制劑需要控制滲透壓在等滲附近，以減少制劑對(duì)眼部的刺激，原標(biāo)準(zhǔn)中采用氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，本制劑最后也控制滲透壓在等滲附近，對(duì)中試樣品以滲透壓測(cè)定儀進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果樣品的滲透壓均為等滲或接近等滲。
黏度 本制劑的劑型為凝膠劑，由于制劑中含有高分子材料作為基質(zhì)，因此，成品具有一定的黏度，實(shí)驗(yàn)中采用《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄VIG第二法，NDJ-4旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)(上海天平儀器廠)，2號(hào)轉(zhuǎn)子，L/0.6對(duì)各批制劑的黏度進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果測(cè)定結(jié)果均在30～60mPa.s。
可見異物 照可見異物檢查法(《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄IX H可見異物檢查法檢查，結(jié)果，制劑中均未發(fā)現(xiàn)色塊、纖毛等可見異物，均符合新版藥典的規(guī)定。
最后，發(fā)明人進(jìn)行了臨床試用，結(jié)果凝膠劑比原制劑珍珠明目滴眼液在眼中駐留量和駐留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，使用者的舒適度也明顯提高，且不會(huì)帶來粘滯感，不污染衣物。至此，發(fā)明人達(dá)到了其發(fā)明目的。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1處方珍珠液20ml、冰片1.0g、硼酸12.0g、硼砂0.6g、羥苯乙酯0.5g、乙醇5.0ml、羥丙甲纖維素5.0g；制法取硼酸、硼砂加入注射用水950ml中，加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加注射用水至1000ml，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入羥丙甲纖維素(50000～70000mpa·s)，攪拌至室溫，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000g，攪拌使其形成均勻的凝膠，過微孔濾膜(0.80μm)濾過，無菌分裝，每支裝8g或10g，即得。
性狀本品為無色澄明稍黏稠的液體，具冰片香氣。
鑒別(1)取本品20g置分液漏斗中，加乙醚10ml，振搖萃取，分取乙醚層，置白瓷皿中自然揮干，殘?jiān)酉悴萑┝蛩嵩囈?～2滴，放置片刻，即顯紫色。
(2)取本品30g，置水浴上濃縮至約2ml，滴加雙縮脲試劑[稱取硫酸銅(CuSO4·5H2O)0.175g，加水約15ml使溶解，置100ml量瓶中，加氨水30ml，冷水30ml，飽和氫氧化鈉溶液20ml，搖勻，室溫放置1～2小時(shí)，再加水至刻度，即得]，置水浴上加溫，顯紫色。
檢查PH值為5.5～7.0；含量測(cè)定照氣相色譜法測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)DB-WAX 0.32mm×30m彈性石英毛細(xì)管柱；柱溫130℃。理論板數(shù)按龍腦峰計(jì)算應(yīng)不低于3000，龍腦峰和內(nèi)標(biāo)峰的分離度應(yīng)符合要求。
校正因子測(cè)定取萘適量，精密稱定，加乙酸乙酯制成每1ml含2mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液。另取冰片對(duì)照品適量，精密稱定，加乙酸乙酯制成每1ml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。精密量取對(duì)照品溶液4ml和內(nèi)標(biāo)溶液2ml，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，吸取1μl，注入氣相色譜儀，計(jì)算校正因子。
供試品溶液的制備取裝量檢查項(xiàng)下的本品50g，精密稱定，置500ml圓底燒瓶中，加氯化鈉7.5g，連接揮發(fā)油測(cè)定器與回流冷凝管，自測(cè)定器上斷加水使充滿刻度部分，再加乙酸乙酯3ml，加熱回流1小時(shí)，放冷，分取乙酸乙酯層，冷凝管及揮發(fā)油提取器再用少量乙酸乙酯洗滌，合并乙酸乙酯液，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯至刻度，搖勻，備用。
測(cè)定法 精密量取供試品溶液5ml和內(nèi)標(biāo)溶液2ml，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，吸取1μl，注入氣相色譜儀，測(cè)定，即得。
本品每1g含冰片以龍腦(C10H18O)和異龍腦(C10H18O)的總量計(jì)不少于0.2mg。
用法與用量滴于眼瞼內(nèi)，一次1～2滴，一日3～5次。
實(shí)施例2處方珍珠液14ml、冰片1.2g、硼酸19g、硼砂0.4g、羥苯乙酯0.6g、乙醇7ml、羥丙甲纖維素4.3g；制法取硼酸、硼砂加水800ml中，加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，攪拌降溫至60℃；另將冰片、羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入上述溶液內(nèi)，并加注射用水至1000ml，攪拌30分鐘以上，過0.22μm微孔濾膜濾過，濾液加熱至40℃，加入羥丙甲纖維素(50000mpa·s)，攪拌冷卻至室溫，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000g，攪拌使其形成均勻的凝膠，過0.80μm微孔濾膜濾過，無菌分裝，即得。
實(shí)施例3處方珍珠液30ml、冰片0.6g、硼酸16g、硼砂1.1g、羥苯乙酯0.4g、乙醇8ml、羥丙甲纖維素5.6g；制法取硼酸、硼砂加入注射用水950ml中，加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加注射用水至1000ml，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入羥丙甲纖維素(60000mpa·s)，攪拌至室溫，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000g，攪拌使其形成均勻的凝膠，過微孔濾膜(0.80μm)濾過，無菌分裝，每支裝8g或10g，即得。
實(shí)施例4處方珍珠液26ml、冰片1.3g、硼酸7g、硼砂0.8g、羥苯乙酯0.55g、乙醇4ml、羥丙甲纖維素6g；制法取硼酸、硼砂加入注射用水1000ml中，加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加注射用水至1000ml，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入羥丙甲纖維素(70000mpa·s)，攪拌至室溫，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000g，攪拌使其形成均勻的凝膠，過微孔濾膜(0.80μm)濾過，無菌分裝，每支裝8g或10g，即得。
實(shí)施例5處方珍珠液17ml、冰片0.8g、硼酸10g、硼砂0.3g、羥苯乙酯0.45g、乙醇6ml、羥丙甲纖維素4g；制法取硼酸、硼砂加入注射用水900ml中，加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加注射用水至1000ml，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22μm)濾過，濾液再加熱至40℃，趁熱加入羥丙甲纖維素(65000mpa·s)，攪拌至室溫，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000g，攪拌使其形成均勻的凝膠，過微孔濾膜(0.80μm)濾過，無菌分裝，每支裝8g或10g，即得。
權(quán)利要求
1.一種用于治療眼科疾病的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物是由如下原料藥制備而得的珍珠液14-30ml、冰片0.6-1.3g、硼酸7-19g、硼砂0.3-1.1g、羥苯乙酯0.4～0.6g、乙醇4～8ml、羥丙甲纖維素4～6g。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物是由如下原料藥制備而得的珍珠液20ml、冰片1g、硼酸12g、硼砂0.6g、羥苯乙酯0.5g、乙醇5ml、羥丙甲纖維素5g。
3.一種權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟取硼酸、硼砂加水800-1000ml中，加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，攪拌降溫至60℃；另將冰片、羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入上述溶液內(nèi)，并加注射用水至1000ml，攪拌30分鐘以上，過0.22μm微孔濾膜濾過，濾液加熱至40℃，加入羥丙甲纖維素，攪拌冷卻至室溫，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000g，攪拌使其形成均勻的凝膠，過0.80μm微孔濾膜濾過，無菌分裝，即得。
4.權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，包含定性鑒別和含量測(cè)定兩部分，其特征在于其中的定性鑒別包括如下兩種方法中任一種或二種a.取凝膠20g置分液漏斗中，加乙醚10ml，振搖萃取，分取乙醚層，置白瓷皿中自然揮干，殘?jiān)酉悴萑┝蛩嵩囈?～2滴，放置片刻，即顯紫色；b.取凝膠30g，置水浴上濃縮至約2ml，滴加雙縮脲試劑，置水浴上加溫，顯紫色。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于其中的含量測(cè)定方法是通過氣相色譜法實(shí)現(xiàn)的，具體過程為色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)0.32mm×30m彈性石英毛細(xì)管柱；柱溫130℃；理論板數(shù)按龍腦峰計(jì)算應(yīng)不低于3000，龍腦峰和內(nèi)標(biāo)峰的分離度應(yīng)符合要求；校正因子測(cè)定取萘適量，精密稱定，加乙酸乙酯制成每1ml含2mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取冰片對(duì)照品適量，精密稱定，加乙酸乙酯制成每1ml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；精密量取對(duì)照品溶液4ml和內(nèi)標(biāo)溶液2ml，置1 0ml量瓶中，加乙酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，吸取1μl，注入氣相色譜儀，計(jì)算校正因子；供試品溶液的制備取凝膠50g，精密稱定，置500ml圓底燒瓶中，加氯化鈉7.5g，連接揮發(fā)油測(cè)定器與回流冷凝管，自測(cè)定器上端加水使充滿刻度部分，再加乙酸乙酯3ml，加熱回流1小時(shí)，放冷，分取乙酸乙酯層，冷凝管及揮發(fā)油提取器再用少量乙酸乙酯洗滌，合并乙酸乙酯液，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯至刻度，搖勻，備用；測(cè)定法精密量取供試品溶液5ml和內(nèi)標(biāo)溶液2ml，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，吸取1μl，注入氣相色譜儀，測(cè)定，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療眼科疾病的藥物組合物，該藥物組合物是由硼酸、硼砂加水，煮沸，冷卻，加入珍珠液，攪拌降溫；另將冰片、羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入上述溶液內(nèi)，并加注射用水，攪拌30分鐘以上，過0.22μm微孔濾膜濾過，濾液加熱至40℃，加入羥丙甲纖維素，攪拌冷卻至室溫，再加注射用水補(bǔ)足重量至標(biāo)量，攪拌使其形成均勻的凝膠，過0.80μm微孔濾膜濾過，無菌分裝，即得。本發(fā)明提供的藥物組合物具有滯留時(shí)間長(zhǎng)、藥物吸收性好、生物利用度高、使用方便的優(yōu)點(diǎn)，可用于治療眼科疾病。
文檔編號(hào)A61K33/22GK101015567SQ200710001130
公開日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2007年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月7日
發(fā)明者楊文龍 申請(qǐng)人:仁和(集團(tuán))發(fā)展有限公司