專利名稱：一種恩替卡韋的固體分散體、其藥物組合物及其制備方法和藥物應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種恩替卡韋的固體分散體，具體來說是一種含有恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體，進一步還涉及了該固體分散體的制備方法和它在藥物中的應用。
背景技術(shù)恩替卡韋(Entecavir)是一種鳥嘌呤核苷類似物，化學名稱為2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮，分子結(jié)構(gòu)式如下

，分子式C12H15N5O3，分子量277.3，通常含有一個結(jié)晶水，其一水合物分子式C12H15N5O3.H2O，分子量295.3。
美國專利US 5,206,244公開了恩替卡韋和其在治療乙型肝炎的用途。國際公布WO 98/09964和WO 2004/052310分別公開了兩種改進了的恩替卡韋的合成方法。美國專利申請US-2001-0033864-A1和PCT專利申請WO 01/64421 A1公開了含有低劑量恩替卡韋的制劑組合物。
恩替卡韋是一種高效的抗病毒劑，臨床研究已經(jīng)顯示了對乙肝病毒良好的抑制作用，由于恩替卡韋抗乙肝病毒的活性非常高，非常低的劑量就足以達到期望的治療效果，一般成人每日口服0.5mg或1mg恩替卡韋即可達到很好的治療作用。
目前國內(nèi)外上市的恩替卡韋的藥物制劑為口服的普通胃溶劑型，如片劑和口服液，進食會導致對恩替卡韋吸收的延遲，進而導致吸收障礙和生物利用度下降，因此在使用此類普通的胃溶劑型時應空腹口服(恩替卡韋片/博路定TM說明書要求)，至少在餐前或餐后兩個小時服用才能達到較好的藥物吸收。
恩替卡韋作為藥物的活性成份，當其制為口服藥劑時，只有恩替卡韋能快速而高效的溶于或分散于水中才能在胃腸中良好地進行吸收，否則，對于它的吸收和生物利用會有很大障礙，因此，改良恩替卡韋能快速而高效的溶于或分散于水中，是十分重要和有意義的。
發(fā)明內(nèi)容由于恩替卡韋的水溶性差，因此在不改變它的化合物藥理性質(zhì)的前提下，改善它的水溶性和溶出度，是至關(guān)重要的。
本發(fā)明人通過研究和實踐驚喜地發(fā)現(xiàn)而當泊洛沙姆存在時，會很好地改善恩替卡韋在水中的溶解性，例如將恩替卡韋和泊洛沙姆以不同質(zhì)量配比進行混合而形成混合物時，能使恩替卡韋的水溶解性顯著提高。并且在一定范圍內(nèi)，隨著泊洛沙姆的量增大，恩替卡韋的溶解性也會進一步提高。
基于以上的研究和實踐，本發(fā)明提供了以下方面的技術(shù)內(nèi)容 第一方面，提供了恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體、及其制備方法，組合物應用及制備； 第二方面，提供了一種恩替卡韋與泊洛沙姆和其它藥用載體的固體分散體，以及它的制備方法、應用。
以下分別以清晰的層次來說明上述兩個方面的技術(shù)內(nèi)容。
首先，應當說明的是，下列定義適用于本發(fā)明的整個說明書和權(quán)利要求書 (1)應當明確，本發(fā)明所述“恩替卡韋”包括恩替卡韋及其溶劑化物、水合物、各種晶型、單晶型、多晶型、混晶型、非晶型；還包括恩替卡韋的可藥用鹽，指保留母體化合物的生物有效性和特性的、具有與恩替卡韋等效的藥理作用的、藥學上可接受的藥用酸加成鹽，例如包括但不限于恩替卡韋的鹽酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽，及其上述鹽的溶劑化物、水合物、各種晶型、單晶型、多晶型、混晶型、非晶型的恩替卡韋衍生物鹽類物質(zhì)，等等。以上所描述的這些都是恩替卡韋作為活性成份的存在形式。
(2)泊洛沙姆，英文名Poloxamer，為α-氫-ω-羥聚(氧乙稀)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙稀)c嵌段共聚物，是一類新型的高分子非離子表面活性劑。根據(jù)其分子量不同，有不同的型號，如188、407、124、128、108、237、338，等等，本發(fā)明所述“泊洛沙姆”包括它的所有型號和任意不同型號的混合物，優(yōu)選使用型號188、407，如較常用的188型號商品名有Pluronic F68。
(3)本發(fā)明所述“藥物組合物”是指含有藥物活性成份和藥用輔料成份的半成品、制劑、制劑組合物等。
(4)本發(fā)明所述“藥用載體”是指是指在藥物制劑(或組合物中)中，除主藥成份之外的、可以用來進行稀釋、填充、粘合、崩解、潤滑、著色、調(diào)味、潤濕等的藥用輔料或賦形劑。
(5)本發(fā)明所述“固體分散體”是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)。

本發(fā)明提供一種恩替卡韋固體分散體，含有恩替卡韋與泊洛沙姆，其中恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～200)，即每1克的恩替卡韋與1至200克的泊洛沙姆進行配比而形成的固體分散體； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～190)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～180)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～170)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(4～160)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(5～150)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(6～140)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(7～120)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(8～100)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(9～80)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(10～60)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～60)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～35)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～30)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～25)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～20)。
例如，恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比為1∶1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2、1∶2.2、1∶2.5、1∶2.8、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5、1∶8、1∶8.5、1∶9、1∶9.5、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶55、1∶60、1∶65、1∶70、1∶75、1∶80、1∶90、1∶100、1∶110、1∶120、1∶130、1∶150、1∶180、1∶190，等等。本發(fā)明限定了恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍，是基于在改善恩替卡韋可濕性和溶解性的貢獻程度和固體分散體的藥物應用等因素的考慮，若泊洛沙姆的用量過少，恩替卡韋在固體分散體中的分散度會不完全且改善其可濕性和溶解性不顯著；若泊洛沙姆用量過多，恩替卡韋在分散體中的含藥量低且改善其可濕性和溶解性的貢獻程度也不可觀，也不利于后序在生產(chǎn)制劑組合物時的應用和成本核算。
本發(fā)明還提供了恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體的兩種制備方法 方法一.該方法包括將泊洛沙姆加熱至完全熔融后，加入恩替卡韋，攪拌混合均勻，冷卻，粉碎，即得到固體分散體。
方法二.該方法包括將恩替卡韋和泊洛沙姆同時溶解或分散于溶劑中，混合均勻后從該混合物中除去溶劑，并干燥和粉碎而得到固體分散體，其中所述溶劑選自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、水中的一種或幾種。在上述制備中，除去溶劑和干燥的方法可采取減壓蒸除、減壓干燥、真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干中的一種或幾種。
具體地，本發(fā)明提供的恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體的制備方法，該方法包括 (1)將泊洛沙姆于50～80℃加熱至完全熔融后加入恩替卡韋，攪拌混合均勻，冷卻使其固化后，粉碎，即得到固體分散體，其中所述冷卻溫度為25℃以下，優(yōu)選0℃以下(如-5℃、-10℃、-15℃、-18℃、-20℃、-25℃、-30℃等等)，視需要可進一步將固體分散體減壓干燥(包括真空干燥)以利于粉碎和保存；或 (2)將恩替卡韋和泊洛沙姆溶于甲醇或/和乙醇，攪拌均勻后除去溶劑并干燥，粉碎，即得恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體，其中所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干、風干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進行濃縮和干燥；或 (3)將恩替卡韋溶于甲醇或/和乙醇中，加入泊洛沙姆于50～80℃的熔融態(tài)液體，充分攪拌使甲醇或/和乙醇蒸發(fā)除凈，冷卻使其固化后，粉碎，即得到固體分散體，其中所述冷卻溫度為25℃以下，優(yōu)選0℃以下(如-5℃、-10℃、-15℃、-18℃、-20℃、-25℃、-30℃等等)，視需要可進一步將固體分散體減壓干燥(包括真空干燥)以利于粉碎和保存；或 (4)將恩替卡韋和泊洛沙姆用適宜液體制成糊狀物，將糊狀物進行研磨，進一步除去溶劑并干燥，粉碎，即得恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體，其中所述液體選自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、水中的一種或幾種，其中所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干、風干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進行濃縮和干燥；或 (5)將80目以上粒度的恩替卡韋和泊洛沙姆混合均勻后充分研磨，即得恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體，優(yōu)選粒度大小在100目以上，最優(yōu)選粒度大小在200目以上。
上述制備中，所述研磨的方式可以在諸如研磨機、擠壓機、均質(zhì)機或葉片攪拌機中進行。
本發(fā)明上述的恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體，是高度分散的固體粉末，恩替卡韋高度分散在泊洛沙姆中，而且泊洛沙姆改變了恩替卡韋分子的聚集或晶態(tài)形式，能夠使得恩替卡韋的水溶解性得到顯著改善，恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體可以看作為一種具有藥理活性的成分，用這種固體分散體來制備藥物制劑顯得十分簡便和易于保證藥物制劑的品質(zhì)，因此，本發(fā)明還提供了恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體在制備含有恩替卡韋的藥物制劑中的應用，在制備治療乙型肝炎病毒感染的疾病的藥物中的應用。
可以通過任意合適的途徑給藥本發(fā)明所述的恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體，但通常通過口服或非腸道途徑。為了進行這類應用，恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體可以通過添加適宜的藥用載體制備為藥劑學上可接受的任何藥物劑型，不過，該組合物的確切形式自然取決于給藥形式。
上述的恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體作為活性成份用于治療時，可以直接給予患者單純的的恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體，例如將固體分散體以散劑的形式或直接灌裝空膠囊給予患者口服，但簽于藥物劑型的多樣性和藥劑品質(zhì)的保證，通常都是以含有可藥用載體的藥物組合物的形式出現(xiàn)，因此，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，含有恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和可藥用載體，其中在單位制劑中，恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體所提供的恩替卡韋的含量為0.1mg～10mg； 優(yōu)選恩替卡韋的含量為0.2mg～5mg； 優(yōu)選恩替卡韋的含量為0.25mg～2mg； 優(yōu)選恩替卡韋的含量為0.5mg～1mg； 優(yōu)選恩替卡韋的含量為0.5mg。以上例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、8mg，等等。以上所述的組合物，“單位制劑”是指每單個的制劑組合物或單個包裝的藥劑，例如每一粒片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片等)、每一粒硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋硬膠囊)、每一粒軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、每1粒至1000粒丸劑(包括滴丸、微丸，因其體積小，故將每1粒至1000粒中任何整數(shù)字的粒數(shù)定為一個單位)、每一袋顆粒劑、每一袋干混懸劑、每一袋散劑、每一瓶口服液體劑、每一瓶(或袋)注射液、每一瓶注射用粉針劑，等等。
應當理解的是，一方面，本發(fā)明所述的恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體，其中泊洛沙姆也可以看作恩替卡韋的藥用載體，只是這種載體不是簡單的與恩替卡韋混合意義上的藥用載體，而是通過非常規(guī)工藝將恩替卡韋與泊洛沙姆形成高度分散的共混物；另一方面，應當明確的是，本發(fā)明所述可藥用載體是指在藥物制劑(或組合物中)中，除主藥成份之外的、可以用來進行稀釋、填充、粘合、崩解、促進溶解或溶出、潤滑、著色、調(diào)味、潤濕等的藥用輔料或賦形劑。
通過混合制備組合物且它們適合于口服、非腸道或局部給藥且照此可以為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑、可注射或可輸注溶液或混懸液、栓劑、錠劑和經(jīng)皮裝置。優(yōu)選口服給藥的組合物，特別是成型的或固體的口服組合物，因為它們更便于普遍使用。
根據(jù)藥物劑型的不同，視需要還可以選擇性地含有其它適宜的藥用載體，諸如稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑等。所述“選擇性地含有”是指可以選其中一種或幾種，也可以不選。
口服給藥用片劑(普通片、分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、異型片等)、膠囊劑(硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊等)、顆粒劑、干混懸劑、散劑、丸劑(微丸、滴丸)和口服液體制劑(溶液、混懸液、乳液劑)通常以單位劑量存在且含有常用的賦形劑，諸如稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑等。
所用的適宜填充劑或稀釋劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，等等；所述崩解劑包括羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，等等；所述表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，等等；所述助懸劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，等等；所述粘合劑包括聚維酮、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等；所述潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉，等等。另外，還可包括pH值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖液、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉，等等；還可包括防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯，等等；還可包括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例如依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維生素C、維生素E，等等；還可包括口味調(diào)節(jié)劑，例如麥芽糖醇、甜菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精，等等；另外還可包括其它常規(guī)的、恰當?shù)奶砑觿?br> 進一步地，本發(fā)明還提供了含有恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體的藥物組合物的制備方法，該方法包括將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和藥學上可接受的、適宜的藥用載體充分混合制成藥劑學上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、異型片等)、硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液、乳液劑)、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等?？梢酝ㄟ^將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和可藥用載體進行混合/摻合/熔融/溶解/分散、制粒、填充、壓片/灌裝明膠膠囊、壓制軟膠囊等常用方法制備固體口服組合物?？梢允褂梅磸蛽胶喜僮饕员闶够钚猿煞莩浞只靹蚨植荚谒幱幂d體中；當制備硬明膠膠囊和片劑時，可以采用濕法制粒干燥后灌裝明膠膠囊或壓片，也可以采用干法制粒灌裝明膠膠囊或壓片，也可以將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體直接灌裝明膠膠囊或壓片；當制備軟膠囊時，可以將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體溶解或分散在常溫下為液態(tài)的聚乙二醇(如PEG300，PEG400，PEG600等)或植物油(如大豆油，玉米油等)中形成液態(tài)或軟粘態(tài)混合物后用明膠軟質(zhì)囊材包裹密封得到軟膠囊；當制備滴丸時，可以將常溫下為固態(tài)的聚乙二醇(如PEG3000，PEG4000，PEG6000，PEG8000等)加熱熔融后，使固體分散體溶解或分散在聚乙二醇中，形成液態(tài)混合物后用滴制機滴制并冷卻后得到滴丸。當然，上述制備中，視需要還可加入其它的藥用輔料，如崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等。
還應當理解，藥物劑型是片劑或膠囊劑時，可以是膜包衣的?？砂凑毡绢I(lǐng)域眾所周知的方法給片劑包衣(腸溶衣或胃溶薄膜衣)，用于膜包衣的材料，包括適合的包衣劑，例如歐巴代、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，等等；還可包含增塑劑，例如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，等等。包衣膜顏色可以是多樣的，如桔黃色、白色、藍色等等。
優(yōu)選的藥物劑型是片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片等)、硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、散劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液、乳液劑)、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等。
具體地，通過將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和藥用載體混合均勻后采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏５玫筋w粒劑或干混懸劑，視需要可進一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊得到膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，包括但不限于作為潤滑劑的下列物質(zhì)硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉；或 通過將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和藥用載體混合均勻后得到干混懸劑或散劑，視需要可進一步將干混懸劑或散劑灌裝空心膠囊殼得到硬膠囊劑，或者濕法制?；蚋煞ㄖ屏：蠡旌暇鶆虻玫筋w粒劑，將顆粒劑灌裝空心膠囊殼中得到硬膠囊劑，其中固體藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，包括但不限于作為潤滑劑的下列物質(zhì)硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉；或 通過將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和適宜的藥用載體混合均勻后用明膠軟質(zhì)囊材壓制或囊材膠液滴制包封得到軟膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、大豆油、玉米油、其它植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，所述“軟質(zhì)囊材壓制或囊材膠液滴制包封”是指采用壓制法或滴制法制備軟膠囊，壓制法是指采用壓制機將含有固體分散體的液態(tài)或軟粘態(tài)內(nèi)容物用囊材膠片壓制而包裹起來形成軟膠囊的制備方法，用不同的模具可壓制成不同的形狀和內(nèi)容物含量，通常用自動旋轉(zhuǎn)軋囊機或沖壓式連續(xù)自動軟膠囊生產(chǎn)機進行封囊制備，滴制法是指通過滴制機制備軟膠囊的方法，在一定溫度下，一般保持在45℃以上，利用囊材膠液與液態(tài)內(nèi)容物為兩相，使一定量的囊材膠液將定量的液態(tài)內(nèi)容物包裹后，滴入另一種不相混溶的冷凝液中(冷凝液可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油、煤油中的任意一種)，囊材膠液接觸冷凝液后，由于表面張力作用而使之凝固形成球形軟膠囊；或 由于泊洛沙姆也可做為制備滴丸劑的良好基質(zhì)，通過將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體熔融混合均勻后，或?qū)⒍魈婵f與泊洛沙姆的混合物熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，視需要滴丸劑可含有但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，可含有但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或 通過將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和適宜的藥用載體熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、硬脂酸聚烴氧(40)酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸鈉、氫化植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或 通過將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和適宜的藥用載體混合均勻后，制成球狀或類球狀的固體制劑，或者將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和適宜的藥用載體溶解或溶散在液體介質(zhì)中，并將其沉積包覆在空白丸芯的表面而形成微丸，其中固體藥用載體包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，視需要可進一步將微丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或 通過恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和水或含水的液體混合均勻形成口服溶液或混懸液；或 通過將恩替卡韋與泊洛沙姆和適合的注射劑藥用載體混合均勻，按注射劑制備方法可得到注射劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或賦形劑的下列物質(zhì)水、甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、果糖、右旋糖酐、葡萄糖、氯化鈉。
視需要，根據(jù)藥物劑型的不同和確保藥劑品質(zhì)之需要，上述制備方法中還可以加入適宜的其它藥用輔料。

另一方面，本發(fā)明還提供一種用二元載體或多元載體分散恩替卡韋的固體分散體技術(shù)，其中含有恩替卡韋、泊洛沙姆和其它藥用載體，恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～150)，即每1克的恩替卡韋與1至150克的泊洛沙姆進行配比而形成的固體分散體； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～145)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～140)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～130)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(4～120)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(5～100)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(6～80)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(7～60)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(8～50)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(9～40)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(10～30)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(11～20)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(12～15)； 優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～20)。
例如，恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比為1∶1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2、1∶2.2、1∶2.5、1∶2.8、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5、1∶8、1∶8.5、1∶9、1∶9.5、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶55、1∶60、1∶65、1∶70、1∶75、1∶80、1∶90、1∶100、1∶110、1∶120、1∶130、1∶150，等等。
所述的其它藥用載體，諸如稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑等。
根據(jù)藥物劑型的不同，視需要可以選擇性地含有其它適宜的藥用載體，諸如稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑等。所述“選擇性地含有”是指可以選其中一種或幾種，也可以不選。
所述的適宜填充劑或稀釋劑包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，等等；所述崩解劑包括但不限于羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，等等；所述表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，等等；所述助懸劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，等等；所述粘合劑包括但不限于甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等；所述潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉，等等。另外，還可包括pH值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖液、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉，等等；還可包括防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯，等等；還可包括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例如但不限于依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維生素C、維生素E，等等；還可包括口味調(diào)節(jié)劑，例如麥芽糖醇、甜菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精，等等。
本發(fā)明技術(shù)方案實質(zhì)上是提供了用泊洛沙姆和其它適宜的藥用載體形成二元載體或多元載體，以達到形成分散恩替卡韋的固體分散系統(tǒng)。
當然，根據(jù)藥物劑型的不同，視需要還可以使用其它常規(guī)的、恰當?shù)奶砑觿┗蛩幱幂o料，如潤濕劑，可選自水、乙醇、水-乙醇溶液等。
進一步，本發(fā)明還提供上述含有恩替卡韋、泊洛沙姆和其它藥用載體的固體分散體的制備方法，它包括將恩替卡韋、泊洛沙姆和其它藥用載體充分混合制成藥劑學上可以接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、異型片等)、硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液、乳液劑)、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等。
藥物劑型與所選擇的藥用載體和后序的制備方法相關(guān)。
具體地，通過將恩替卡韋、泊洛沙姆溶解或分散于醇、醇-水溶液中，以此液體混合物作為潤濕劑對藥用載體濕法制粒，除去溶劑并干燥，制得分散體的顆粒劑或干混懸劑，視需要可進一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊得到膠囊劑，其中其它藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干、風干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進行濃縮和干燥；或 通過將恩替卡韋、泊洛沙姆和其它藥用載體溶解或分散于醇、醇-水溶液中，攪拌均勻或充分研磨后除去溶劑并干燥，將得到的固體干燥并粉碎，即得到分散體的干混懸劑或粉劑，視需要可進一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊得到膠囊劑，其中其它藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，其中所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干、風干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進行濃縮和干燥；或 通過將恩替卡韋、泊洛沙姆和其它藥用載體溶解或分散于聚乙二醇或植物油中，用明膠軟質(zhì)囊材壓制包封或囊材膠液滴制包封得到軟膠囊劑，其它藥用載體包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，其中聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600，植物油包括但不限于大豆油、玉米油；或 通過將恩替卡韋、泊洛沙姆和其它藥用載體熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、PEG8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、硬脂酸聚烴氧(40)酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸鈉、氫化植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或， 通過將恩替卡韋、泊洛沙姆和其它藥用載體混合均勻后，溶解或分散于醇、醇-水溶液中，制成球狀或類球狀的固體制劑而制成微丸，或者將恩替卡韋、泊洛沙姆和其它藥用載體溶解或分散在醇、醇-水溶液介質(zhì)中，并將其沉積包覆在空白丸芯的表面而制成微丸，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，視需要可進一步將微丸裝入空膠囊中得到微丸膠囊。
上述制備含有恩替卡韋、泊洛沙姆和其它藥用載體的固體分散體的制備方法中，所述“分散于醇、醇-水溶液”是指物質(zhì)在液體介質(zhì)中形成以懸浮液、混懸液、乳濁液、膠體等均勻分散的狀態(tài)。應當理解，物質(zhì)溶解在液體介質(zhì)中是最高度的分散狀態(tài)，而在液體介中形成的懸浮液、混懸液、乳濁液、膠體等分散的狀態(tài)也是很好的分散狀態(tài)。發(fā)明人通過多次實驗發(fā)現(xiàn)，當液體介質(zhì)的用量較少且不同時，物質(zhì)易于形成懸浮液、混懸液、乳濁液、膠體等分散狀態(tài)，所制備的相應的含有恩替卡韋、泊洛沙姆和其它藥用載體的固體分散體與溶液制備的差別不大。
視需要，上述制備方法中還可以加入適宜的其它藥用輔料。
雖然本發(fā)明描述了恩替卡韋與泊洛沙姆的組合物、固體分散體及它們的制備和藥物應用等兩個方面的具體相關(guān)內(nèi)容，但對本領(lǐng)域有經(jīng)驗的技術(shù)人員顯而易見的某些修改或等同的情形也應當包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
還應當說明的是，本發(fā)明提供了恩替卡韋與泊洛沙姆有關(guān)的兩個方面的技術(shù)內(nèi)容，并針對性地限定了恩替卡韋與泊洛沙姆的量效范圍，泊洛沙姆在藥物組合物(或制劑)中可看作是恩替卡韋的分散劑和促溶劑、增溶劑，但無論泊洛沙姆是以何種目的和承擔何種任務(wù)，只要它的存在在本發(fā)明所限定的量效范圍之內(nèi)，均應當包括在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
需要說明的是，本發(fā)明固體分散系統(tǒng)的技術(shù)，在片劑的制備中，尤其在分散片的制備中，崩解劑的選擇和使用是很重要的，分散片的關(guān)鍵是其在水中的崩解速度，所以藥片中的崩解劑體系的選擇非常重要，本發(fā)明所提供的分散片，選取的崩解劑至少一種選自羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cCMC-Na)、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(cCMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)；在制備過程中，崩解劑與處方粉料一起制成顆粒，稱之為崩解劑內(nèi)加法；崩解劑與已干燥的顆?；旌虾髩浩Q之為崩解劑外加法。崩解劑的內(nèi)加與外加都會影響分散片崩解的速度，可采用內(nèi)加法，也可采用外加法，還可以內(nèi)加、外加共同使用；在內(nèi)加、外加共同使用時，崩解劑可以相同，也可以不同。此種片劑，易崩解分散，有利于恩替卡韋的溶出和擴散。
還需要說明的是，在微丸的制備中，空白丸芯是指不含藥物活性成份的預制成型的微球狀丸，是一種中間體藥用輔料，通常外觀呈圓球狀，用于空白丸芯的輔料主要有填充劑和粘合劑，視需要還可加入一定量的崩解劑、致孔劑、潤滑劑和表面活性劑等，不僅能改善它的溶解、崩解、外觀圓整性，也可以改善它的進一步的可加工性，如包衣性、易于干燥等性能，空白丸芯可以以藥用輔料的產(chǎn)品從市場上購得空白丸芯，如蔗糖-淀粉空白丸芯(35至40目)，微晶纖維素空白丸芯，蔗糖空白丸芯。此種微丸劑或滴丸劑，比表面積大，易分散和與水接觸，有利于恩替卡韋的溶出和擴散。同樣的，本發(fā)明提供的顆粒劑、干混懸劑、散劑，由于藥物高度分散，易于與水接觸，有利于恩替卡韋的溶出和擴散。軟膠囊劑，由于內(nèi)容物是液態(tài)或軟粘態(tài)，已經(jīng)呈預濕潤狀態(tài)，更易于與水分散和與水接觸、溶出。
本發(fā)明所述之藥物劑型，如片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、異型片等)、硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、微丸劑、顆粒劑(包括泡騰顆粒、腸溶顆粒等)、干混懸劑、散劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液、乳液劑)、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等，以上這些藥物劑型在2005版《中國藥典》中都有記載和描述。
本發(fā)明所述之稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑等名詞的含義屬于藥劑學范疇，是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉或應當熟悉的，應該會理解本發(fā)明人對于這些名詞的意圖。例如調(diào)味劑可以很輕易的被理解為掩蓋藥物苦味或改良味覺感受的藥用輔料(或添加劑)，諸如達到調(diào)甜、調(diào)酸、調(diào)香等目的，良好的口感可以讓患者易于接受藥物制劑，如泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑。
另外，本發(fā)明所述“包括但不限于”是指包括所列述的具體物質(zhì)中的一種或幾種，但也可以是在所列述之外的、本領(lǐng)域技術(shù)人員可預見得到的、起到同樣效果與作用的物質(zhì)，例如“植物油包括但不限于大豆油、玉米油”指包括大豆油和/或玉米油，但也包括除此之外的植物油或其提取的油脂，如花生油、橄欖油、玉米胚芽油、大豆色拉油、菜籽色拉油、玉米色拉油、棕櫚油、橄欖油、棉籽油、芝麻油、葵花籽油、辣椒油、蓖麻油、菜籽油、油酸、油酸乙酯、氫化植物油、卵磷脂、豆磷脂、植物胚芽油、茶籽油等等。
本發(fā)明提供的恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體，呈白色或類白色粉末，流動性良好，性質(zhì)穩(wěn)定。采用差示掃描量熱分析(DSC)、X射線衍射分析對所制備的不同質(zhì)量配比的固體分散體進行考察。DSC結(jié)果顯示，恩替卡韋的DSC吸收峰集中于247±2℃，而固體分散體中未觀察到恩替卡韋的熔點峰；X射線衍射分析結(jié)果表明，在恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體中，恩替卡韋主要以微晶形式或無定型狀態(tài)分散于其中，形成了低共熔混合物。
進一步，本發(fā)明所述的恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體，在制備治療乙型肝炎病毒感染的藥物中的應用。
以下面的試驗來進一步驗證本發(fā)明恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體在改善恩替卡韋的水溶性、溶出度等方面的顯著優(yōu)勢。
一.水溶解性比較 常溫常壓下，測得恩替卡韋在水中的溶解度小于2.5mg/ml； 恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶3)的溶解度大于25mg/ml，相當于其中的恩替卡韋的溶解度大于6mg/ml； 恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶6)的溶解度大于80mg/ml，相當于其中的恩替卡韋的溶解度大于11mg/ml； 恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶12)的溶解度大于180mg/ml，相當于其中的恩替卡韋的溶解度接近于14mg/ml。
可見，本發(fā)明恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體對恩替卡韋的溶解性提高有十分顯著的作用。
二.溶出度試驗比較 恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體優(yōu)異的水溶性對于它在制劑中的溶出具有良好的促進作用，尤其對于口服制劑，具有重要意義。
應當理解的，口服的藥劑需要經(jīng)過胃腸道的吸收才能進入人體血液以達到抗病毒的作用，口服吸收的好壞，直接影響著藥物的治療效果。按照藥劑學的概念，生物利用度(Bioavailability)指藥物被吸收進入血液循環(huán)的利用程度和利用速度。相比恩替卡韋，本發(fā)明的固體分散體具有優(yōu)異的水溶解性，對于以它為活性成份的口服藥物制劑在吸收進入血液循環(huán)的程度與速度方面，具有重要的促進作用和意義。藥劑進入胃腸后的吸收過程，分兩個階段，即崩解分散和胃腸壁吸收兩個階段，首先需要在胃液或腸液中崩解分散開，然后再接觸并附著于胃腸壁進行吸收而進入血液，這兩個階段都會影響藥物的吸收利用和藥效的發(fā)揮，將恩替卡韋制備為水溶性良好固體分散體形式，藥物溶出速度顯著加快，大大提高了它在胃液或腸液中崩解分散的程度和分散速度，則藥物活性成份與胃腸壁的接觸更充分，附著于胃腸壁吸收而進入血液的活性成份也更加充分，這對于藥效成份恩替卡韋的生物利用度的提高具有重要意義。
以下面的實驗來說明本發(fā)明的固體分散體在制劑中溶出的優(yōu)點，制劑溶出度試驗如下。
實驗方法制劑模型的選擇，乳糖和預膠化淀粉是口服制劑中最常用藥用輔料，因此以乳糖(50％)和預膠化淀粉(49％)為藥用賦形劑，硬脂酸鎂為潤滑劑(1％)，分別以含量為0.5mg的恩替卡韋、恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶3)、恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶5)、恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶10)作為活性成份。
樣品制備以30％乙醇水溶液為潤濕劑進行等同的濕法制粒、整粒、干燥，壓片，分別得到恩替卡韋、恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶3)、恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶5)、恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶10)的片劑，以這七種片劑為研究模型來測試其中活性物質(zhì)的溶出狀況。
溶出度含量測定方法取研究模型片劑，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C第三法)，以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)250ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)25分鐘時，取溶液10ml濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取恩替卡韋對照品約20mg，精密稱定，置100ml量瓶中加甲醇10ml，超聲溶解，再加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置100ml量瓶中加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取上述兩種溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法計算每粒的溶出量。限度為標示量的80％，應符合規(guī)定。
以HPLC法測定，檢測波長255nm。限度為標示量的85％，應符合規(guī)定。
樣品的溶出度(累積)測定結(jié)果及相對標準偏差(RSD)見下表。
表1
以上表1測定結(jié)果表明，恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶3)、恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶5)、恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶10)的片劑在25分鐘時的溶出度良好，且十分顯著地優(yōu)于恩替卡韋模型樣品的溶出度，顯示出本發(fā)明恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體在制劑溶出方面優(yōu)良的性能。
另外，由于恩替卡韋在臨床應用的制劑中的含量很低，在制劑制備過程中難于將其混合均勻，而本發(fā)明將恩替卡韋制成固體分散體，增大了含恩替卡韋的物量級別，有利于后序制劑生產(chǎn)過程中的制備，這也是本發(fā)明恩替卡韋固體分散體的優(yōu)勢之一。
具體實施方式
在本發(fā)明的實施過程中，本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的范圍和精神實質(zhì)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的各種實施方案和修飾是顯而易見的并且是容易進行的。通過下面的實施例來對本發(fā)明做進一步具體說明，但并不表示實施例對本發(fā)明的限制。
實施例1.恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶5)及制備 取5g泊洛沙姆(407)水浴加熱65～66℃使其呈熔融的液態(tài)，加入1g恩替卡韋，于62～66℃充分攪拌使混合均勻，置冰箱于-5℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎過80目篩，即得恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶5)。其25min時累計溶出度為84.29％。
實施例2.恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶3)及制備 取1g恩替卡韋和3g泊洛沙姆溶于300ml、55℃的水浴加熱的乙醇中，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)回收乙醇，收集固體物，真空干燥12h，室溫粉碎(過80目篩)，即得恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶3)。其25min時累計溶出度為80.71％。
實施例3.恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體及制備 類似的，按上述實施例1制備方法，可制得恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量比為1∶12、1∶15、1∶20、1∶25、1∶100、1∶180的固體分散體，白色粉末固體。
類似的，按上述實施例2制備方法，在適量乙醇或甲醇中分別溶解恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量比為1∶0.5、1∶0.8、1∶1、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10的固體物，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上45℃水浴加熱減壓蒸發(fā)回收乙醇，收集固體物，真空干燥至恒重，室溫粉碎(過80～100目篩)，即得各種不同配比的恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體，白色粉末固體。
實施例4.恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶20)及制備 取1g恩替卡韋溶于50ml二甲基甲酰胺中，加入20g泊洛沙姆于60℃的熔融態(tài)液體，充分攪拌，減壓使二甲基甲酰胺蒸發(fā)除凈，-10℃冷卻使其固化后，粉碎，即得到固體分散體。其25min時累計溶出度為92.22％。
實施例5.恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶10)及制備 取1g恩替卡韋和10g泊洛沙姆，置研缽中，加入18ml甲醇與丙酮的混合液(V∶V＝1∶1)，制成糊狀物，研磨40mim，減壓干燥除去液體，收集固體物，烘箱烘干至恒重，粉碎，即得恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體(1∶10)，呈白色粉末固體。其25min時累計溶出度為88.92％。
實施例6.含有恩替卡韋與泊洛沙姆固體分散體的片劑及制備 恩替卡韋/泊洛沙姆固體分散體(1∶4)2.5g 甘露醇 45g 微晶纖維素 35g 羧甲基淀粉鈉 8g(內(nèi)加崩解劑) 80％乙醇溶液 適量 預膠化淀粉 10g(外加崩解劑) 硬脂酸鎂 1g 制備方法按以上配方，將前四種固體粉末混勻并過80目篩，用十二烷基硫酸鈉溶解于80％乙醇溶液的液體濕法制粒，制軟材，20目篩整粒，于40℃干燥，后加入預膠化淀粉和硬脂酸鎂混合均勻，20目篩整粒，壓片(3.0kg/cm2)制為1000片，每片含活性成份以恩替卡韋計為0.5mg，供口服使用。
另外，也可采用常規(guī)包衣技術(shù)對上述制備的片劑進行包衣(胃溶薄膜衣或腸溶衣)處理，可得到包衣膜片。
實施例7.含有恩替卡韋與泊洛沙姆固體分散體(1∶24)的膠囊劑及制備 恩替卡韋/泊洛沙姆固體分散體(1∶24)25g 微晶纖維素波 70g 硬脂酸鎂 1.5g 按以上配方，將兩種固體置混合機中，以等量遞增方式混合均勻后灌裝入1000?？招哪z囊(胃溶或腸溶)中即得。每粒含活性成份以恩替卡韋計為1mg，供口服使用。
實施例8.含有恩替卡韋與泊洛沙姆固體分散體(1∶2)的軟膠囊及制備 恩替卡韋/泊洛沙姆固體分散體(1∶2)1.5g 聚乙二醇400 200g 丙三醇 5g 羧甲基淀粉鈉 5g 共制成1000粒。
制備方法取處方量的恩替卡韋/泊洛沙姆固體分散體(1∶2)、聚乙二醇400和丙二醇水浴加熱至42℃并攪拌使完全溶解，得到澄明溶液后加入羧甲基淀粉鈉，攪拌均勻溶解，待用，該澄明溶液將作為軟膠囊的內(nèi)容物加到?jīng)_壓式連續(xù)自動軟膠囊生產(chǎn)機中，選擇恰當?shù)哪＞咝吞?，采用壓制法被包埋在明膠囊材膠片中，模壓制成1000粒軟膠囊，每粒含恩替卡韋0.5mg，供口服使用。(也可采用滴制法制備) (附囊材膠片的制備，取明膠500g，阿拉伯膠80g，加入600～900ml蒸餾水，于室溫下攪拌加速使明膠膨脹后加熱至55～60℃，使其熔融并過濾，向濾液中加入75g聚乙二醇400、370g甘油、10g甘氨酸，混合均勻，減壓脫氣至膠液透明無氣泡，再涂于平坦的鋼板上，使厚薄均勻，加熱使表面水分蒸發(fā)，即為一彈性、韌性適宜的囊材膠片。) 實施例9.含有恩替卡韋與泊洛沙姆固體分散體(1∶189)的滴丸及制備 恩替卡韋/泊洛沙姆固體分散體(1∶189)190g 羧甲基淀粉鈉 8g 十二烷基硫酸鈉 2g 共制成10000粒。
制備方法取處方量的恩替卡韋/泊洛沙姆固體分散體(1∶190)水浴加熱至58～62℃使完全熔融呈液態(tài)，加入處方量羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉并充分攪拌使溶散于熔融液態(tài)中，攪拌均勻，將此熔融液倒入滴丸滴制機的物料漏斗中，62℃保溫，選擇適合口徑的滴頭滴制成10000滴，滴入4℃的二甲基硅油中，待成型后，分離出滴丸，擦拭干凈，即得，每粒重約20mg，含恩替卡韋約0.1mg。該滴丸劑可口服或舌下含服使用。
實施例10.含有恩替卡韋與泊洛沙姆固體分散體(1∶3)的滴丸及制備 恩替卡韋/泊洛沙姆固體分散體(1∶3)0.4g 聚乙二醇6000 200g 聚乙二醇1000030g 羧甲基纖維素鈉 10g 共制成10000粒。
制備方法取處方量的聚乙二醇6000和聚乙二醇10000水浴加熱至73℃使完全熔融呈澄明液態(tài)，加入處方量恩替卡韋/泊洛沙姆固體分散體(1∶3)并充分攪拌使溶散于液態(tài)的混合物中，呈半澄明的混合液，再加入處方量的羧甲基纖維素鈉，攪拌均勻，將此熔融液倒入滴丸滴制機的物料漏斗中，75±3℃保溫，選擇適合口徑的滴頭滴制成10000滴，滴入4℃的二甲基硅油中，待成型后，分離出滴丸，擦拭干凈，即得，每粒重約24mg，含恩替卡韋約0.01mg。該滴丸劑可口服或舌下含服使用。
實施例11.含有恩替卡韋與泊洛沙姆固體分散體的滴丸膠囊及制備 取實施例9或?qū)嵤├?0制得的滴丸10000粒，分裝入1000粒、200?？招哪z囊(胃溶或腸溶)中得到每粒膠囊含10粒、50粒滴丸，即得有恩替卡韋與泊洛沙姆固體分散體的滴丸膠囊，每粒滴丸膠囊含活性成份以恩替卡韋計為1mg或0.5mg，供口服使用。
實施例12.含有恩替卡韋與泊洛沙姆固體分散體(1∶2)的微丸及制備 恩替卡韋/泊洛沙姆固體分散體(1∶2)3g 乳糖 100g 蔗糖粉 50g 羥丙基甲基纖維素 6g(粘合劑) 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5g 80％乙醇水溶液 適量 制備方法按以上配方，將前五種固體粉末混勻并過80目篩，用80％乙醇溶液濕法制粒，制軟材，通過擠出-滾圓設(shè)備制微丸，整粒，使微丸呈直經(jīng)約0.6mm的圓球狀，即得到含有恩替卡韋與泊洛沙姆固體分散體(1∶2)的微丸。
進一步，可采用羥丙甲基纖維素水懸浮液對上述微丸包衣，并在隨后干燥時不斷加入滑石粉以去除產(chǎn)生的靜電，整粒，最終得到隔離包衣的微丸劑。
實施例13.含有恩替卡韋與泊洛沙姆固體分散體(1∶29)的顆粒劑及制備 恩替卡韋/泊洛沙姆固體分散體(1∶29)3g 甘露醇80g 糖粉 30g 羧甲基淀粉鈉-淀粉(2∶8) 48g 十二烷基硫酸鈉2.5g 甜菊素適量 桔子香精 適量 30％乙醇溶液 適量 共制成100袋。
制備方法1取處方量的前五種固體粉末等量遞增混合均勻后粉碎過80目篩，混勻，將甜菊素和桔子香精溶于適量30％乙醇溶液中，以此溶液對上述混合粉末制軟材，16目篩制粒，通風干燥，14目篩整粒，分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即含有恩替卡韋與泊洛沙姆固體分散體(1∶29)的顆粒劑，每袋含恩替卡韋1mg(甜桔口味)。
制備方法2取處方量的前五種固體粉末等量遞增混合均勻后粉碎過80目篩，混勻，將甜菊素和桔子香精溶于適量30％乙醇溶液中作濕法制粒的潤濕劑，以沸騰制粒流化床制粒(運行參數(shù)物料溫度38～42℃，噴霧氣壓≥3.8bar，噴速0.5kg/min，進風溫度60℃，出風溫度≤35℃。)，整粒，分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即含有恩替卡韋與泊洛沙姆固體分散體(1∶29)的顆粒劑，每袋含恩替卡韋1mg(甜桔口味)。
實施例14.含有恩替卡韋與泊洛沙姆固體分散體(1∶4)的干混懸劑及制備 恩替卡韋/泊洛沙姆固體分散體(1∶4)0.25g 乳糖 20g 甘露醇 35g 糖粉 60g 羥丙基甲基纖維素 5g(助懸劑) 桔子香精 適量 無水乙醇 適量 共制成100袋。
制備方法1方量的前五種固體粉末分別干燥，以降低固體粉料中的水份含量，取恩替卡韋/泊洛沙姆固體分散體、羥丙基甲基纖維素溶于適量無水乙醇，加入乳糖、甘露醇、糖粉，過18目篩制粒，置45℃烘箱中干燥，噴酒桔子香精，整粒，分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即得每袋含恩替卡韋0.5mg的干混懸劑(甜桔口味)。
制備方法2處方量的上述固體粉末分別干燥，以降低固體粉料中的水份含量，置混合機中等量遞增混合均勻，過200目篩，用18目篩干法制粒，置45℃烘箱干燥，噴酒桔子香精和乙醇的溶液，經(jīng)整粒后分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即得每袋含恩替卡韋0.5mg的干混懸劑(甜桔口味)。
實施例15.恩替卡韋與泊洛沙姆和羧甲基淀粉鈉的固體分散體及制備 恩替卡韋1g 泊洛沙姆7g 羧甲基淀粉鈉2g 制備方法取恩替卡韋和泊洛沙姆溶于400ml、45℃的水浴加熱的乙醇中，加入羧甲基淀粉鈉，攪拌混勻后于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)回收乙醇，收集固體物，真空干燥12h，粉碎(過100目篩)，即得恩替卡韋與泊洛沙姆和羧甲基淀粉鈉的固體分散體。
實施例16.恩替卡韋與泊洛沙姆和PEG6000的固體分散體及制備 恩替卡韋2g 泊洛沙姆5g PEG6000 3g 制備方法1取上述處方量的三種物料溶于850ml無水乙醇中，攪拌均勻后減壓蒸除并回收乙醇得到半固體，置半固體于真空恒溫干燥箱中24h，脆化后取出粉碎，過80目篩，即得恩替卡韋與泊洛沙姆和PEG6000的固體分散體。
制備方法2取上述處方量的泊洛沙姆和PEG6000混合后水浴加熱至57℃使其完全熔融，攪拌均勻，再加入處方量的恩替卡韋，使溶散于液態(tài)的混合物中，呈半澄明的混合液，充分攪拌混合均勻，降至室溫，粉碎，于真空恒溫干燥箱中24h，脆化后取出粉碎，過80目篩，即得恩替卡韋與泊洛沙姆和PEG6000的固體分散體。
實施例17.恩替卡韋與泊洛沙姆和微晶纖維素的固體分散體及制備 恩替卡韋 1g 泊洛沙姆 40g 微晶纖維素9g 制備方法取上述物料混勻，加入50％甲醇-水溶液150ml，研磨30min，50℃減壓蒸去溶劑，收集固體物，真空干燥12h，降溫至0℃粉碎(過100目篩)，即得恩替卡韋與泊洛沙姆和微晶纖維素的固體分散體。
實施例18.恩替卡韋與泊洛沙姆和甘露醇的固體分散體及制備 恩替卡韋1g 泊洛沙姆3g 甘露醇 36g 制備方法取上述三種固體粉末加入300ml蒸餾水中，充分攪拌使其溶解(視需要可進行加熱或超聲處理以促使其完全溶解)，75℃減壓蒸除水，收集固體物，真空干燥12h，降溫至-4℃，粉碎(過80目篩)，即得恩替卡韋與泊洛沙姆和甘露醇的固體分散體。
實施例19. 分別取實施例15、實施例16、實施例17、實施例18所制備的固體分散體，作為主藥，選用適宜的藥用輔料，采用恰當?shù)闹苽涔に?，與藥用輔料混合而制備成分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、硬膠囊、軟膠囊、微丸、顆粒劑、干混懸劑、散劑，供口服使用。
實施例20.含有恩替卡韋與泊洛沙姆和其它藥用載體的固體分散體的干混懸劑及制備 恩替卡韋 0.05g 泊洛沙姆 7g 木糖醇55g 蔗糖 30g 黃原膠5g(助懸劑) 十六烷基硫酸鈉0.5g 50％乙醇 適量 制成100袋 制備方法將上述處方量的固體粉末分散于50％乙醇溶液，使成混懸液，均質(zhì)攪拌30min后，將此混懸液噴霧干燥，得到干燥粉末，粉碎過18目篩，即得到含有恩替卡韋與泊洛沙姆和其它藥用載體的固體分散體的干混懸劑，分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即得含有恩替卡韋與泊洛沙姆和其它藥用載體的固體分散體的干混懸劑，每袋含恩替卡韋0.5mg，供口服使用。
實施例21.含有恩替卡韋與泊洛沙姆和其它藥用載體的固體分散體的硬膠囊劑及制備 取實施例20制備的干混懸劑，加1g硬脂酸鎂混合均勻，灌裝至500粒空明膠膠囊中，即得含有恩替卡韋與泊洛沙姆和其它藥用載體的固體分散體的膠囊，每粒含恩替卡韋0.1mg。
實施例22.含恩替卡韋與泊洛沙姆和其它藥用載體的固體分散體的軟膠囊及制備 處方恩替卡韋0.5g 泊洛沙姆 10g 羧甲基纖維素鈉5g 聚山梨酯-80 1.5ml 大豆油260ml 共制成1000粒。
制備方法將上述處方量的前四種物料溶散于大豆油，攪拌均勻并均質(zhì)化處理，得到粘稠的液態(tài)混合物，以該液態(tài)混合物作為軟膠囊的內(nèi)容物，以明膠膠片做為軟質(zhì)囊材，用沖壓式連續(xù)自動軟膠囊生產(chǎn)機，選擇恰當?shù)哪＞咝吞?，模壓制?000粒軟膠囊，每粒含恩替卡韋0.5mg，供口服使用。
實施例23.含恩替卡韋與泊洛沙姆和其它藥用載體的固體分散體的滴丸劑及制備 恩替卡韋(鹽酸鹽)0.6g 泊洛沙姆50g 羧甲基淀粉鈉20g 聚乙二醇400050g 聚乙二醇6000100g 共制成1000粒。
制備方法取聚乙二醇4000、聚乙二醇6000處方量，水浴加熱至73℃使完全熔融呈澄明液態(tài)，加入處方量鹽酸恩替卡韋、泊洛沙姆和羧甲基淀粉鈉并充分攪拌混勻呈半透明的混合熔融液態(tài)，將此熔融液倒入滴丸滴制機的物料漏斗中，73±3℃保溫，選擇適合口徑的滴頭滴制為10000粒，滴入-5℃的二甲基硅油中，待成型后，分離出滴丸，擦拭干凈，即得含有恩替卡韋與泊洛沙姆和其它藥用載體的固體分散體的滴丸劑，供口服使用。
視需要可將制得的滴丸裝入1000?？漳z囊中得到滴丸膠囊，以便于口服使用。
實施例24.含有恩替卡韋與泊洛沙姆和其它藥用載體的固體分散體的微丸及制備 恩替卡韋0.5g 泊洛沙姆25g 低取代羥丙基纖維素 5g 微晶纖維素 60g 預膠化淀粉 30g 聚山梨酯-80 3g 無水乙醇適量 制備方法將上述處方量的前五種物料混合均勻后，與聚山梨酯一起溶散于無水乙醇中，攪拌均勻，除去適當量溶劑使成為粘度適中的軟材，通過擠出-滾圓設(shè)備制微丸，整粒，干燥，使微丸直經(jīng)約0.6mm，即得到含有恩替卡韋與泊洛沙姆和其它藥用載體的固體分散體的微丸，供口服使用。
權(quán)利要求
1.一種恩替卡韋固體分散體，其特征在于含有恩替卡韋與泊洛沙姆，其中恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～200)。
2.權(quán)利要求2所述的固體分散體，其中恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～190)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～180)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～170)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(4～160)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(5～150)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(6～140)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(7～120)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(8～100)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(9～80)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(10～60)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～60)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～35)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～30)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～25)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～20)。
3.制備權(quán)利要求1或2任意一項所述的固體分散體的方法，它包括
將泊洛沙姆加熱至完全熔融后，加入恩替卡韋，攪拌混合均勻，冷卻，粉碎，即得到固體分散體；或
將恩替卡韋和泊洛沙姆同時溶解或分散于溶劑中，混合均勻后從該混合物中除去溶劑，并干燥和粉碎而得到固體分散體，其中所述溶劑選自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、水中的一種或幾種。在上述制備中，除去溶劑和干燥的方法可采取減壓蒸除、減壓干燥、真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干中的一種或幾種。
4.制備權(quán)利要求1或2任意一項所述的固體分散體的方法，它包括
(1)將泊洛沙姆于50～80℃加熱至完全熔融后加入恩替卡韋，攪拌混合均勻，冷卻使其固化后，粉碎，即得到固體分散體，其中所述冷卻溫度為25℃以下，優(yōu)選0℃以下，視需要可進一步將固體分散體減壓干燥(包括真空干燥)以利于粉碎和保存；或
(2)將恩替卡韋和泊洛沙姆溶于甲醇或/和乙醇，攪拌均勻后除去溶劑并干燥，粉碎，即得恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體，其中所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干、風干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進行濃縮和干燥；或
(3)將恩替卡韋溶于甲醇或/和乙醇中，加入泊洛沙姆于50～80℃的熔融態(tài)液體，充分攪拌使甲醇或/和乙醇蒸發(fā)除凈，冷卻使其固化后，粉碎，即得到固體分散體，其中所述冷卻溫度為25℃以下，優(yōu)選0℃以下，視需要可進一步將固體分散體減壓干燥(包括真空干燥)以利于粉碎和保存；或
(4)將恩替卡韋和泊洛沙姆用適宜液體制成糊狀物，將糊狀物進行研磨，進一步除去溶劑并干燥，粉碎，即得恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體，其中所述液體選自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、水中的一種或幾種，其中所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干、風干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進行濃縮和干燥；或
(5)將80目以上粒度的恩替卡韋和泊洛沙姆混合均勻后充分研磨，即得恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體，優(yōu)選粒度大小在100目以上，最優(yōu)選粒度大小在200目以上。
5.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1或2任意一項所述的固體分散體和可藥用載體，其中在單位制劑中，恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體所提供的恩替卡韋的含量為0.1mg～10mg；
優(yōu)選恩替卡韋的含量為0.2mg～5mg；
優(yōu)選恩替卡韋的含量為0.25mg～2mg；
優(yōu)選恩替卡韋的含量為0.5mg～1mg。
6.制備權(quán)利要求5所述的藥物組合物的方法，它包括將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和藥學上可接受的、適宜的藥用載體充分混合制成藥劑學上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑、注射劑。
7.制備權(quán)利要求5所述的藥物組合物的方法，它包括
通過將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和藥用載體混合均勻后采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏５玫筋w粒劑或干混懸劑，視需要可進一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊得到膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，包括但不限于作為潤滑劑的下列物質(zhì)硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉；或
通過將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和藥用載體混合均勻后得到干混懸劑或散劑，視需要可進一步將干混懸劑或散劑灌裝空心膠囊殼得到硬膠囊劑，或者濕法制?；蚋煞ㄖ屏：蠡旌暇鶆虻玫筋w粒劑，將顆粒劑灌裝空心膠囊殼中得到硬膠囊劑，其中固體藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，包括但不限于作為潤滑劑的下列物質(zhì)硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉；或
通過將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和適宜的藥用載體混合均勻后用明膠軟質(zhì)囊材壓制或囊材膠液滴制包封得到軟膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、大豆油、玉米油、其它植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，；或
由于泊洛沙姆也可做為制備滴丸劑的良好基質(zhì)，通過將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體熔融混合均勻后，或?qū)⒍魈婵f與泊洛沙姆的混合物熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，視需要滴丸劑可含有但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，可含有但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或
通過將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和適宜的藥用載體熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、硬脂酸聚烴氧(40)酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸鈉、氫化植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或
通過將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和適宜的藥用載體混合均勻后，制成球狀或類球狀的固體制劑，或者將恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和適宜的藥用載體溶解或溶散在液體介質(zhì)中，并將其沉積包覆在空白丸芯的表面而形成微丸，其中固體藥用載體包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，視需要可進一步將微丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或
通過恩替卡韋與泊洛沙姆的固體分散體和水或含水的液體混合均勻形成口服溶液或混懸液；或
通過將恩替卡韋與泊洛沙姆和適合的注射劑藥用載體混合均勻，按注射劑制備方法可得到注射劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或賦形劑的下列物質(zhì)水、甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、果糖、右旋糖酐、葡萄糖、氯化鈉。
8.一種恩替卡韋的固體分散體，含有恩替卡韋、泊洛沙姆和其它藥用載體，其中恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～150)，并且所述的其它藥用載體，包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣；包括但不限于作為崩解劑的羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣；包括但不限于作為表面活性劑的十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)；包括但不限于作為助懸劑的羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，等等；包括但不限于作為粘合劑的甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠；包括但不限于作為潤滑劑的硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉。
9.權(quán)利要求8所述的固體分散體，其中恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～145)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～140)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～130)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(4～120)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(5～100)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(6～80)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(7～60)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(8～50)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(9～40)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(10～30)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(11～20)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(12～15)；
優(yōu)選恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～20)。
10.權(quán)利要求1、2、8、9中任意一項所述的固體分散體，在制備治療乙型肝炎病毒感染的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種恩替卡韋的固體分散體組合物技術(shù)，采用恩替卡韋與泊洛沙姆形成固體分散體系統(tǒng)，很好地解決了恩替卡韋水溶性差的難題，使恩替卡韋能快速而高效的溶出，也有利于制劑組合物中活性成份混合均勻，對恩替卡韋制劑質(zhì)量的提高有重要意義。本發(fā)明還涉及了恩替卡韋的固體分散體的制備和藥物應用。
文檔編號A61K9/00GK101181224SQ20071000995
公開日2008年5月21日 申請日期2007年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月7日
發(fā)明者楊喜鴻 申請人:楊喜鴻