專(zhuān)利名稱(chēng)：一種長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種載藥制劑，特別是一種長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑。
背景技術(shù)：
丙泊酚(propofol)是一種新型靜脈麻醉藥，主要用于全身麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持。近年來(lái)也廣泛用于門(mén)診短小手術(shù)，胃腸鏡查、人工流產(chǎn)等無(wú)痛治療，其優(yōu)點(diǎn)是快速、短效、蘇醒迅速而完全，持續(xù)輸注后無(wú)蓄積作用等特點(diǎn)。丙泊酚不溶于水，所以臨床上使用的制劑劑型有脂肪乳、環(huán)糊精和水溶性衍生物。丙泊酚脂肪乳制劑是將丙泊酚溶解在植物油(主要成分為脂肪酸甘油三酯)中，以磷脂為乳化劑，加入等滲劑和注射用水制成的穩(wěn)定的水包油型(O/W)乳劑，可供靜脈注射。磷脂脂肪乳丙泊酚的安全性能好，無(wú)刺激，是臨床治療中廣泛使用的全身麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持的主要用藥之一。但是脂肪乳的穩(wěn)定性差，在血液中的半衰期短。
聚乙二醇(polyethylene glycol)是由環(huán)氧乙烷開(kāi)環(huán)聚合形成的一種高分子材料，具有高親水性、柔軟性、無(wú)毒、以及良好的生物相容性，用聚乙二醇修飾的藥物或藥物載體在減緩靜脈注射藥物在體內(nèi)的清除和增加藥物的血藥半衰期方面有明顯作用。聚乙二醇可以在藥物表面形成無(wú)序結(jié)構(gòu)，形成聚乙二醇水合隔離空間，產(chǎn)生生物屏障，因此可阻礙組織細(xì)胞靠近藥物表面，從而抑制藥物的清除。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑，該長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑通過(guò)聚乙二醇對(duì)脂肪乳表面的修飾解決了普通脂肪乳穩(wěn)定性差，易從體內(nèi)循環(huán)中被肝、脾巨噬細(xì)胞迅速清除的缺點(diǎn)，可以使脂肪乳在血液中保留較長(zhǎng)時(shí)間，增加了藥物的被動(dòng)靶向功能。
為了實(shí)現(xiàn)上述任務(wù)，本發(fā)明采取如下的技術(shù)解決方案一種長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑，其特征在于，制得該制劑由以下有效組分的原料及重量百分比組成丙泊酚或丙泊酚的脂溶性衍生物0.05％～10％；作為藥物溶劑的植物油5％～30％；作為乳劑表面活性劑的卵磷脂0.3％～2％；作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物0.02％～8％；作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑的油酸或油酸鹽0～0.6％；作為抗氧化劑的維生素E0～1％；作為控制陽(yáng)離子濃度的絡(luò)合物0～0.4％；余量為蒸餾水，上述原料的重量百分比之和為100％。
本發(fā)明用聚乙二醇修飾脂肪乳表面可以有效的增加脂肪乳的穩(wěn)定性，減緩了注射后稀釋引起的破乳，降低了藥物制劑未達(dá)到靶點(diǎn)前藥物釋放引起的毒副作用，同時(shí)聚乙二醇可以在脂肪乳丙泊酚的乳滴表面形成隔離屏障，抑制了體內(nèi)藥物的清除，提高了藥物的血藥半衰期。這種聚乙二醇修飾而成的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳既起到了緩釋和長(zhǎng)循環(huán)的效果，又降低了副作用，還可以提高藥物的治療效果。
具體實(shí)施例方式
按照本發(fā)明的技術(shù)方案，組成長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑的有效組分的原料及重量百分比為丙泊酚或丙泊酚的脂溶性衍生物0.05％～10％；作為藥物溶劑的植物油5％～30％；作為乳劑表面活性劑的卵磷脂0.3％～2％；
作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物0.02％～8％；作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑的油酸或油酸鹽0～0.6％；作為抗氧化劑的維生素E0～1％；作為控制陽(yáng)離子濃度的絡(luò)合物0～0.4％；余量為蒸餾水，上述原料的重量百分比之和為100％。
所說(shuō)的藥物溶劑的植物油是大豆油、棕櫚油、葵花子油、薏米仁油、玉米油或其他已知植物油的一種。
所說(shuō)的作為乳劑表面活性劑的卵磷脂是蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂或人工合成卵磷脂的一種。
所說(shuō)的作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物是聚乙二醇-腦磷脂衍生物、聚乙二醇-膽固醇衍生物、聚乙二醇-二-脂肪酸甘油酯衍生物、聚乙二醇-脂肪酸酯衍生物、聚乙二醇-脂肪胺衍生物、或聚乙二醇-脂肪醇衍生物的一種。
所說(shuō)的作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物的聚乙二醇高分子的鏈長(zhǎng)是700～5000之間的長(zhǎng)度，或不同長(zhǎng)度的聚乙二醇衍生物的不同比例混合物。
所說(shuō)的乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑的油酸或油酸鹽是油酸、油酸鉀鹽或油酸鈉鹽。
所說(shuō)的作為控制金屬離子的絡(luò)合物是EDTA或其它陽(yáng)離子絡(luò)合劑。
以下是發(fā)明人給出的產(chǎn)品制備生產(chǎn)實(shí)施例，這些實(shí)施例均是一些較優(yōu)的例子，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
本發(fā)明對(duì)長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑配方所列藥物在處方中的用量范圍進(jìn)行了驗(yàn)證。在本發(fā)明的工藝和條件下，當(dāng)長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳處方除了起乳化和穩(wěn)定作用的成分和用量保持固定不變，主要藥物丙泊酚和丙泊酚衍生物的用量在0.1％～20％重量比范圍內(nèi)的任一用量都保證可以制成穩(wěn)定的最終藥物制劑產(chǎn)品。雖然原則上藥物的含量在0.05％以下也可以制成穩(wěn)定的脂肪乳制劑，但是其藥物濃度達(dá)不到有效的藥用濃度，已無(wú)臨床意義，故不在實(shí)施例中加以考察。同理主要藥物10％以上的濃度太高，臨床使用中很難控制給藥的精確度，會(huì)給患者帶來(lái)危險(xiǎn)，本發(fā)明也不予采用，在此不進(jìn)行考察。
一、不同丙泊酚含量的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑制備實(shí)施例(僅以丙泊酚為例，其他丙泊酚衍生物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本類(lèi)同)。
實(shí)例1低含量丙泊酚長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳的制劑(0.05％丙泊酚)處方

取大豆油99.5g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、3.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類(lèi)脂化合物充分溶解，然后加入0.5g丙泊酚和10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有丙泊酚的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm～300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例2高含量丙泊酚長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳的制劑(10％丙泊酚)
處方

取大豆油90g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、3.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類(lèi)脂化合物充分溶解，然后加入10.0g丙泊酚和10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有丙泊酚的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)猓芊狻?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
二、不同聚乙二醇衍生物配比含量的制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑(以分子量2000的聚乙二醇磷脂酰乙醇胺衍生物PEG2000-DSPE為例)實(shí)例3聚乙二醇-磷脂低含量的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑處方

取大豆油99.0g，加入12.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、0.2g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類(lèi)脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm～300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例4聚乙二醇-磷脂高含量的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑處方

取大豆油99.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、8.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類(lèi)脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
三、不同體積植物油作為藥物溶劑制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑實(shí)例5最低量植物油制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑(僅以大豆油作為實(shí)施例)處方

取大豆油50.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類(lèi)脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)猓芊狻?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例6高含量植物油制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑(僅以大豆油作為實(shí)施例)處方

取大豆油300.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類(lèi)脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
四、不同配比磷脂制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑實(shí)例6最低配比含量磷脂制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑(僅以卵磷脂E80作為實(shí)施例)處方

取大豆油100.0g，加入3.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類(lèi)脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例7最高配比磷脂含量制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑(僅以卵磷脂E80作為實(shí)施例)處方

取大豆油100.0g，加入20.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、2.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類(lèi)脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
五、不同配比油酸或油酸鈉含量制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑實(shí)例8不加入油酸鈉制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑處方

取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類(lèi)脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)猓芊狻?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例9最高配比油酸鈉含量制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑處方

取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、6.0g油酸鈉、2.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類(lèi)脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)猓芊狻?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
六、不同配比維生素E含量制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑實(shí)例10不加入維生素E制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑處方

取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類(lèi)脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例11最高配比維生素E含量制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑處方

取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類(lèi)脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和20ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)猓芊狻?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
七、長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究涉及以下參考文獻(xiàn)[1]徐叔云，卞如濂，陳修主編.藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué).第2版，北京人民衛(wèi)生出版社，1994968-969。
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7.1長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑的麻醉作用7.1.1材料和方法動(dòng)物及藥品 昆明種小白鼠，體重(20±2g)(18～22g)，雌雄不拘。長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑由本實(shí)驗(yàn)室制備。
實(shí)驗(yàn)方法①昆明種小鼠20只，隨機(jī)分為2組，每組10只，分別于尾靜脈注射丙泊酚20mg·kg-1的丙泊酚脂肪乳制劑及長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑。記錄小鼠給藥后行為學(xué)變化，翻正反射消失的持續(xù)時(shí)間[1]。②昆明種小鼠40只，隨機(jī)分為2組。丙泊酚脂肪乳制劑及長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑分別配制成等比溶液(1∶0.8)備用。2組小鼠分別于尾靜脈注射預(yù)先配制的丙泊酚脂肪乳制劑及長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑。按Brownlee序貫法[2]測(cè)定2組小鼠翻正反射消失的ED50值。
觀察指標(biāo) 尾靜脈注射丙泊酚脂肪乳制劑及長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑后，觀察小鼠的行為活動(dòng)變化，麻醉作用的產(chǎn)生以小鼠的翻正反射消失為標(biāo)志，記錄小鼠翻正反射消失的持續(xù)時(shí)間。觀察每組不同劑量藥物麻醉小鼠只數(shù)，計(jì)算ED50，ED50為使50％動(dòng)物產(chǎn)生麻醉作用所需口服不同丙泊酚制劑的劑量。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后小鼠均放回籠中喂養(yǎng)并觀察飲食和行為情況。
統(tǒng)計(jì)分析計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。
7.1.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果7.1.2.1靜脈注射長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑后對(duì)小鼠翻正反射持續(xù)時(shí)間的影響 小鼠尾靜脈注射長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑后其翻正反射持續(xù)時(shí)間比相同劑量的丙泊酚脂肪乳劑延長(zhǎng)83.9％(P＜0.05)，見(jiàn)表1。
表1靜脈注射長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑后對(duì)小鼠翻正反射持續(xù)時(shí)間的影響(n＝10，x±s)

與丙泊酚脂肪乳劑組比較，*P＜0.057.1.2.2長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑對(duì)小鼠翻正反射消失ED50的影響靜脈注射長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑后小鼠翻正反射消失的ED50值比注射相同劑量的丙泊酚脂肪乳劑的減少29.91％。兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，見(jiàn)表2。
表2長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑對(duì)小鼠翻正反射消失ED50的影響(n＝20，mg·kg-1)

與丙泊酚脂肪乳劑組比較，*P＜0.05實(shí)驗(yàn)結(jié)束后兩組小鼠經(jīng)1周喂養(yǎng)，活動(dòng)均正常，均有體重增加。
7.1.3結(jié)論丙泊酚(propofol)是一種新型靜脈麻醉藥，主要用于全身麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持。近年來(lái)也廣泛用于門(mén)診短小手術(shù)，胃腸鏡查、人工流產(chǎn)等無(wú)痛治療[3]，其優(yōu)點(diǎn)是快速、短效、蘇醒迅速而完全，持續(xù)輸注后無(wú)蓄積作用等特點(diǎn)。丙泊酚不溶于水，所以臨床上使用的制劑劑型有脂肪乳、環(huán)糊精和水溶性衍生物。丙泊酚脂肪乳制劑是將丙泊酚溶解在植物油(主要成分為脂肪酸甘油三酯)中，以磷脂為乳化劑，加入等滲劑和注射用水制成的穩(wěn)定的水包油型(O/W)乳劑，可供靜脈注射[4]。磷脂脂肪乳丙泊酚的安全性能好，無(wú)刺激，是臨床治療中廣泛使用的全身麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持的主要用藥之一。
聚乙二醇(polyethylene glycol)是由環(huán)氧乙烷開(kāi)環(huán)聚合形成的一種高分子材料，具有高親水性、柔軟性、無(wú)毒、以及良好的生物相容性，用聚乙二醇修飾的藥物或藥物載體在減緩靜脈注射藥物在體內(nèi)的清除和增加藥物的血藥半衰期方面有明顯作用。因此，申請(qǐng)人制備了聚乙二醇修飾的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳制劑，通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，靜脈注射長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑后小鼠翻正反射消失的ED50值比注射相同劑量的丙泊酚脂肪乳劑的明顯減少。兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)發(fā)現(xiàn)靜脈注射長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑后對(duì)小鼠翻正反射消失持續(xù)時(shí)間比含有相同劑量的丙泊酚脂肪乳劑顯著延長(zhǎng)。
由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的麻醉效果強(qiáng)于丙泊酚脂肪乳劑制劑，表現(xiàn)為麻醉持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和給藥劑量減少。其機(jī)理可能是由于用聚乙二醇修飾脂肪乳表面可以有效的增加脂肪乳的穩(wěn)定性，減緩了注射后稀釋引起的破乳，同時(shí)聚乙二醇可以在脂肪乳丙泊酚的乳滴表面形成隔離屏障，抑制了體內(nèi)藥物的清除。
權(quán)利要求
1.一種長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑，其特征在于，制得該制劑由以下有效組分的原料及重量百分比組成丙泊酚或丙泊酚的脂溶性衍生物0.05％～10％；作為藥物溶劑的植物油5％～30％；作為乳劑表面活性劑的卵磷脂0.3％～2％；作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物0.02％～8％；作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑的油酸或油酸鹽0～0.6％；作為抗氧化劑的維生素E0～1％；作為控制陽(yáng)離子濃度的絡(luò)合物0～0.4％；余量為蒸餾水，上述原料的重量百分比之和為100％。
2.如權(quán)利要求1的所述的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑，其特征在于，所說(shuō)的藥物溶劑的植物油是大豆油、棕櫚油、葵花子油、薏米仁油、玉米油或其他已知植物油的一種。
3.如權(quán)利要求1的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑，其特征在于，所說(shuō)的作為乳劑表面活性劑的卵磷脂是蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂或人工合成卵磷脂的一種。
4.如權(quán)利要求1的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑，其特征在于，所說(shuō)的作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物是聚乙二醇-腦磷脂衍生物、聚乙二醇-膽固醇衍生物、聚乙二醇-二-脂肪酸甘油酯衍生物、聚乙二醇-脂肪酸酯衍生物、聚乙二醇-脂肪胺衍生物、或聚乙二醇-脂肪醇衍生物的一種。
5.按照權(quán)利要求4的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑，其特征在于，所說(shuō)的作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物的聚乙二醇高分子的鏈長(zhǎng)是700～5000之間的長(zhǎng)度，或不同長(zhǎng)度的聚乙二醇衍生物的不同比例混合物。
6.如權(quán)利要求1的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑，其特征在于，所說(shuō)的乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑的油酸或油酸鹽是油酸、油酸鉀鹽或油酸鈉鹽。
7.如權(quán)利要求1的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑，其特征在于，所說(shuō)的作為控制金屬離子的絡(luò)合物是EDTA或其它陽(yáng)離子絡(luò)合劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑及其制備，制得該制劑有效組分的原料為(1)丙泊酚或丙泊酚的脂溶性衍生物，(2)作為藥物溶劑的植物油，(3)作為乳劑表面活性劑的卵磷脂，(4)作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物，(5)作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑的油酸或油酸鹽，(6)作為抗氧化劑的維生素E，(7)作為控制金屬離子的絡(luò)合物，本發(fā)明通過(guò)聚乙二醇磷脂衍生物的引入對(duì)脂肪乳表面的修飾解決了普通脂肪乳穩(wěn)定性差，易從體內(nèi)循環(huán)中被肝、脾巨噬細(xì)胞迅速清除的缺點(diǎn)，可以使脂肪乳在血液中保留較長(zhǎng)時(shí)間，增加了藥物的被動(dòng)靶向功能。提高了脂肪乳制劑的穩(wěn)定性，增強(qiáng)了丙泊酚的麻醉作用。
文檔編號(hào)A61K47/12GK101032468SQ20071001768
公開(kāi)日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2007年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月13日
發(fā)明者陳濤, 王汝濤, 惠民權(quán), 傅經(jīng)國(guó) 申請(qǐng)人:西安力邦制藥有限公司