專利名稱：肉桂酸透皮貼劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬治療病毒性心肌炎的藥品及其制備工藝。尤其涉及抗柯薩奇病毒的肉桂酸緩釋 制劑的制備工藝。
2背景技術(shù)：
目前，世界上已上市的透皮制劑藥的品種有東莨菪堿、可樂定、硝酸甘油、芬太尼等。 近年上市的新品種有復(fù)方水楊酸/三氯生貼片、周效雌二醇透皮貼片等，其中相當(dāng)一部分已 在國(guó)內(nèi)上市。但與之形成鮮明對(duì)比的是，我國(guó)目前透皮制劑藥物年銷售粗略測(cè)算只有10億元 人民幣左右，與其他劑型相比，其所占市場(chǎng)分額相對(duì)比較小。對(duì)此，有觀點(diǎn)認(rèn)為，目前國(guó)內(nèi) 透皮制劑市場(chǎng)規(guī)模之所以比較小，主要是由于國(guó)內(nèi)制劑技術(shù)水平的限制。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前 已經(jīng)公開的透皮制劑的專利數(shù)尚不到20個(gè)，發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)也不多。
肉桂酸又名桂皮酸、桂酸，分為天然和人工兩大類，天然品存在于蘇合香脂、肉桂油、 J秘魯香脂、羅勒油中。肉桂酸為白色微小晶體，分子式CA02 (見右側(cè)化學(xué) Qf"^"^式)，熔點(diǎn)(r) : 132.5-134.5，是重要的有機(jī)合成工業(yè)中間體之一，廣泛 肉桂酸 用于醫(yī)藥、香料、塑料和感光樹脂等化工產(chǎn)品中。在醫(yī)藥工業(yè)中，用來(lái)制造 "心可安"、局部麻醉劑、殺菌劑、止血藥等；在農(nóng)藥工業(yè)中作為生長(zhǎng)促進(jìn) 劑和長(zhǎng)效殺菌劑而用于果蔬的防腐；肉桂酸至今仍是負(fù)片型感光樹脂最主要的合成原料。
肉桂酸具有抗腫瘤、抗炎止痛、抗血小板聚集、抗氧化、抗病毒等藥理活性，文獻(xiàn)表明
其生物活性髙、少見皮膚過敏反應(yīng)，常添加許多美白的化妝品中。Hoskins報(bào)道，給大鼠
長(zhǎng)期喂飼肉桂酸并不出現(xiàn)肝臟蓄積中毒.也無(wú)胚胎毒性。肉桂酸在體內(nèi)的代謝首先是經(jīng)e諷
化生成苯甲酸，然后與甘氨酸生成馬尿酸，經(jīng)尿液排出體外。桂皮酸iv和ig后血槳藥時(shí)曲 線均呈二室模型；分布、消除半衰期均較短，在體內(nèi)的半衰期只有5min;絕對(duì)生物利用度較 髙。說(shuō)明肉桂酸在體內(nèi)的吸收、分布均較快，血管外給藥能很快達(dá)到有效濃度，因此將其制 作成透皮貼劑有助于其在體內(nèi)保持較髙的血藥濃度，減少給藥次數(shù)，同時(shí)避免了首過效應(yīng)， 避免了口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，可以隨時(shí)中斷給藥，適用于嬰幼兒即老人或不宜 口服的患者使用。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示肉桂酸可降低感染柯薩奇病毒的心肌中病毒滴度，以及病毒性心 肌炎小鼠的死亡率，延長(zhǎng)其中位生存時(shí)間，減輕心肌組織的病理改變，降低血清一氧化氮的 含量，降低心肌中肌酸激酶，肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶的釋放。因此，肉桂酸具有顯著 治療小鼠病毒性心肌炎的作用，并為肉桂酸的臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
2003年朱衛(wèi)豐等研究了肉桂酸的透皮吸收特征，結(jié)果顯示肉桂酸可以透過離體小鼠皮 膚；其滲透系數(shù)隨其濃度增加而增加；20%乙醇、30%乙醇、3%氮兩對(duì)肉桂酸有顯著促滲透 作用，該結(jié)果為肉桂酸的透皮吸收劑的研制提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。然而，目前未見制作成透皮貼 劑應(yīng)用的報(bào)道。
本發(fā)明首次采用肉桂酸抗柯薩奇病毒、治療病毒性心肌炎及其心肌缺血誘發(fā)的心律失常。 病毒性心肌炎引起的心律失常可引起心肌缺血以及心肌梗死，肉桂酸具有抗柯薩奇病毒病毒， 擴(kuò)張冠脈血管的藥理活性。因此，我們開發(fā)了肉桂酸透皮貼劑。其分為背襯層、藥物儲(chǔ)庫(kù)層、 控釋膠粘層、保護(hù)膜四部分。它既能避免口服劑型對(duì)胃腸道的刺激，也克服了凝膠制劑存在 的給藥量不確定、易污染衣物等缺陷；同時(shí)能降低全身血藥濃度，提高局部患處藥物濃度； 通過給藥面積的調(diào)整可控制給藥劑量，藥物以零級(jí)控釋，24小時(shí)持續(xù)釋放藥物，從而使療效 持久平穩(wěn)；只需揭去貼劑即可中斷給藥，使用方便。適用于有吞咽困難的病毒性心肌炎患者 與嬰幼兒，以及突發(fā)性心律失常發(fā)作的急癥病人。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含肉桂酸透皮貼劑及其制備工藝，可以應(yīng)用于治療病毒性心 肌炎以及心律失常，髙血壓、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病，具有療效明確、質(zhì)量穩(wěn)定、安全性好、 使用方便的特點(diǎn)。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本透皮貼劑的基本組成是背襯層是聚酯膜，藥物儲(chǔ)庫(kù)含肉桂酸、維 生素E、聚丙烯酸鈉、緩沖液、卡波姆、甘油，控釋膜是微孔聚丙烯膜，保護(hù)膜為聚酯膜。
具體實(shí)施方法先將肉桂酸、維生素E加入乙醉溶解，另取緩沖液，加熱至40 80r 并保持恒溫，將所制備的混合溶液勻速注入不斷攪拌下的緩沖液中，待有機(jī)溶劑揮盡后超聲 處理10 60min;再把卡波姆、聚丙烯酸鈉、甘油潤(rùn)濕研勻加入并攪拌，使其溶脹，調(diào)pH 至7 10，攪拌，制得肉桂酸凝膠；然后將所制得的凝膠均勻地涂布于背襯層上，蓋以微孔 聚丙烯膜，貼保護(hù)層。制成透皮貼劑。本發(fā)明所述的透皮貼劑可使藥物恒速釋放，療效顯著。
有益效果是本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及一種含有肉桂酸的透皮貼劑及其制備方法。本發(fā) 明以肉桂酸為藥物活性成分，制備肉桂酸的透皮貼劑，該由背襯層、藥物儲(chǔ)庫(kù)、控釋膠粘層、 和保護(hù)層組成。本發(fā)明具有療效明確、質(zhì)量穩(wěn)定、安全性好、使用方便、副作用小的特點(diǎn)。用于抗柯薩奇病毒，治療病毒性心肌炎，改善心肌缺血、心律失常等癥狀，提高患者生活質(zhì)量, 降低猝死率等具有重要實(shí)際意義，適用于有吞咽困難的病毒性心肌炎患者與嬰幼兒，以及突 發(fā)性心律失常發(fā)作的急癥病人。還可還用于治療高血壓、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者。
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附圖是組成肉桂酸透皮貼劑的結(jié)構(gòu)示意圖，1為背襯膜，2為藥物儲(chǔ)庫(kù)，3為控釋膠粘層， 4為保護(hù)膜。
5、 具體實(shí)施方案
儲(chǔ)庫(kù)層藥物配方肉桂酸10g、維生素E30g、卡波姆一940 50g、枸櫞酸鈉緩沖液IOL、 20X乙醇30mL、聚丙烯酸鈉20g、甘油500g 制備肉桂酸透皮貼劑-
(1) 先將肉桂酸、維生素E加入乙醇溶解，制備肉桂酸溶液；
(2) 另取緩沖液，加熱至40 8(TC并保持恒溫，將所制備的混合溶液勻速注入不斷攪 拌下的緩沖液中，待有機(jī)溶劑揮盡后超聲處理10 60min;
(3) 把卡波姆、聚丙烯酸鈉、甘油、維生素E、潤(rùn)濕研勻加入并攪拌，使其溶脹，調(diào)pH 至7 10，攪拌，制得肉桂酸凝膠；
(4) 將所制得的凝膠均勻地涂布于背襯層上，蓋以微孔聚丙烯膜+聚酯膜；
(5) 剪裁成10cm 小塊，每塊含肉桂酸10mg。密封包裝。
權(quán)利要求
1、一種肉桂酸透皮貼劑，其特征是以肉桂酸為藥物活性成分，由背襯層、藥物儲(chǔ)庫(kù)、控釋膠粘層、和保護(hù)層組成。
2、 如權(quán)利要求l所述， 一種肉桂酸透皮貼劑的制備方法，其特征是涂膜復(fù)合制備方法。
3、 根據(jù)權(quán)利1所述一種治療病毒性心肌炎和心律失常疾病以及關(guān)節(jié)炎等疾病的透皮貼 劑，其特征在于所述儲(chǔ)藥層由下列組份制成肉桂酸10g、維生素E30g、卡波姆-940 50g、 枸櫞酸鈉緩沖液10L、 20X乙醇30mL、聚丙烯酸鈉20g,甘油500g。
4、 根據(jù)權(quán)利1所述制備肉桂酸透皮貼劑的制備方法是(1)先將肉桂酸、維生素E加入 乙醇溶解；(2)另取緩沖液，加熱至40'C 8(TC并保持恒溫，將所制備的混合溶液勻速注入 不斷攪拌下的緩沖液中，待有機(jī)溶劑揮盡后超聲處理10min 60miru (3)把卡波姆、聚丙烯 酸鈉、甘油潤(rùn)濕研勻加入并攪拌，使其溶脹，調(diào)pH至7 10，攪拌，制得肉桂酸脂質(zhì)體凝膠；(4)將所制得的凝膠均勻涂布于背襯層上，蓋以微孔丙烯膜+保護(hù)層；(5)剪裁成10cm2小 塊，每塊含肉桂酸10rag;密封包裝。
5、 如權(quán)利要求l、 2所述的肉桂酸透皮貼劑用于治療由柯薩奇病毒引起的相關(guān)疾病，如 病毒性心肌病、病毒性腦炎等。
6、 如權(quán)利要求l、 2所述的肉桂酸透皮貼劑用于治療心律失常。
7、 如權(quán)利要求l、 2所述的肉桂酸透皮貼劑用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及一種含有肉桂酸的透皮貼劑及其制備方法。本發(fā)明以肉桂酸為藥物活性成分，制備肉桂酸的透皮貼劑，由藥物儲(chǔ)庫(kù)、控釋膜、背襯層和保護(hù)層組成。本發(fā)明具有療效明確、質(zhì)量穩(wěn)定、安全性好、使用方便、副作用小的特點(diǎn)。用于抗柯薩奇病毒，治療病毒性心肌炎，改善心肌缺血、心律失常等癥狀，提高患者生活質(zhì)量，降低猝死率等具有重要實(shí)際意義，適用于吞咽困難的病毒性心肌炎患者與嬰幼兒，以及突發(fā)性心律失常發(fā)作的急癥病人。還可用于治療高血壓、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者。
文檔編號(hào)A61M37/00GK101406466SQ20071001810
公開日2009年4月15日 申請(qǐng)日期2007年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月22日
發(fā)明者丁媛媛, 王劍波, 王四旺, 謝艷華 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)