專利名稱：：一種治療心律失常的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種中藥制劑，尤其是涉及一種治療心律失常的中藥制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：病態(tài)竇房結(jié)綜合征(簡(jiǎn)稱病竇)和竇性心動(dòng)過(guò)緩(簡(jiǎn)稱竇緩)是常見的心律失常疾病。中醫(yī)認(rèn)為病竇和竇緩是由心腎陽(yáng)虛，寒凝血脈引起的，應(yīng)予溫補(bǔ)心腎、活血化瘀。2000年11月16日中國(guó)專利公報(bào)公開了發(fā)明名稱為"治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征的中藥組合物"、公開號(hào)為1354004的專利申請(qǐng)，由人參、麥冬、制附片、淫羊藿、肉蓯蓉、桂枝、甘松、細(xì)辛、麻黃、丹參、川芎制成，但益氣補(bǔ)陽(yáng)不足，效果不夠理想。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種治療病竇及竇緩類型心律失常的中藥新藥及其制備方法，解除患者疾苦，創(chuàng)造良好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。本發(fā)明的藥物組合物原料按重量配比是紅參50150，淫羊藿125375,補(bǔ)骨脂(鹽炙)3751125，枸杞子125375，麻黃125375，細(xì)辛2575，丹參200550，水蛭125375。其中優(yōu)選紅參75125，淫羊藿150300，補(bǔ)骨脂(鹽炙)400950，枸杞子150300，麻黃150300，細(xì)辛40-60，丹參300450，水蛭150300。最優(yōu)選紅參100，淫羊藿250，補(bǔ)骨脂(鹽炎)750，枸杞子250，麻黃250，細(xì)辛50，丹參375，水蛭250。用上述原料按藥劑學(xué)上接受的方法制成硬膠囊劑、片劑、顆粒劑、軟膠囊劑、滴丸劑、丸劑、口服液體制劑等，其中優(yōu)選為口服液。以上藥物組合物的制備方法為細(xì)辛加水510倍，水蒸氣蒸餾提取48小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加入e—環(huán)糊精26倍，加水13倍，研磨30分鐘，低溫(4060°C)干燥，研成細(xì)粉，過(guò)篩備用；紅參用55%90%乙醇回流提取三次，每次12小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水812倍，煎煮三次，每次12小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮G060。C)至相對(duì)密度為1.101.20的清膏，加入上述e—環(huán)糊精包合物，混勻，再加入適宜輔料制成不同劑型。其中優(yōu)選制備方法為細(xì)辛加水6倍，水蒸氣蒸餾提取6小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加入e—環(huán)糊精3倍，加水2倍，研磨30分鐘，低溫(5(TC)干燥，研成細(xì)粉，過(guò)篩備用；紅參用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(40°C)至相對(duì)密度為i.2o的清膏，加入上述e—環(huán)糊精包合物，混勻，再加入適宜輔料制成不同劑型。本發(fā)明中的輔料可以是藥劑學(xué)上可接受的任意賦形劑或載體。本發(fā)明硬膠囊的制備方法細(xì)辛加水6倍，水蒸氣蒸餾提取6小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加入e—環(huán)糊精3倍，加水2倍，研磨30分鐘，低溫(5(TC)干燥，研成細(xì)粉，過(guò)篩備用；紅參用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(40°C)至相對(duì)密度為1.20的清膏，加入上述e—環(huán)糊精包合物，裝入膠囊，即得。本發(fā)明丸劑的制備方法細(xì)辛加水6倍，水蒸氣蒸餾提取6小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加入e—環(huán)糊精3倍，加水2倍，研磨30分鐘，低溫(50°C)干燥，研成細(xì)粉，過(guò)篩備用；紅參用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(40°C)至相對(duì)密度為1.20的清膏，加入上述P—環(huán)糊精包合物，粉碎成100目，與100目可壓性淀粉混合，取出15-20%混合粉備用；備用粉加入510%聚乙烯吡咯烷酮無(wú)水乙醇液混勻，20目制粒兩次后形成丸芯，上鍋滾動(dòng)，視濕粒情況撒藥粉成丸，出鍋干燥、篩分，即得。本發(fā)明顆粒劑的制備方法細(xì)辛加水6倍，水蒸氣蒸餾提取6小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加入e—環(huán)糊精3倍，加水2倍，研磨30分鐘，低溫(5(TC)干燥，研成細(xì)粉，過(guò)篩備用；紅參用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(40。c)至相對(duì)密度為1.20的清膏，加入上述e—環(huán)糊精包合物、可壓性淀粉、羧甲基纖維素鈉、甜菊甙，混勻過(guò)80目篩，加適量水制粒，6(TC減壓干燥，整粒，分裝，即得。本發(fā)明軟膠囊劑的制備方法細(xì)辛加水6倍，水蒸氣蒸餾提取6小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加入e—環(huán)糊精3倍，加水2倍，研磨30分鐘，低溫(50°C)干燥，研成細(xì)粉，過(guò)篩備用；紅參用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(40°C)至相對(duì)密度為1.20的清膏，加入上述P—環(huán)糊精包合物，粉碎過(guò)120180目篩混勻。將明膠、水及甘油融膠后保溫待用，藥粉加適量植物油攪勻，膠體磨研磨成均勻粘稠的糊狀物，減壓除氣，壓制，即得。本發(fā)明片劑的制備方法細(xì)辛加水6倍，水蒸氣蒸餾提取6小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加入e—環(huán)糊精3倍，加水2倍，研磨30分鐘，低溫(5(TC)干燥，研成細(xì)粉，過(guò)篩備用；紅參用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(40°C)至相對(duì)密度為i.2o的清膏，加入上述e—環(huán)糊精包合物，加淀粉、滑石粉及硬脂酸鎂適量，制粒，壓制成片，包衣，即得。本發(fā)明滴丸劑的制備方法細(xì)辛加水6倍，水蒸氣蒸餾提取6小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加入e—環(huán)糊精3倍，加水2倍，研磨30分鐘，低溫(5CTC)干燥，研成細(xì)粉，過(guò)篩備用；紅參用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(40°C)至相對(duì)密度為1.20的清膏，加入上述P—環(huán)糊精包合物，粉碎過(guò)120目篩，加入到35倍量2:14:1的熔融聚乙二醇4000-聚乙二醇6000中，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，滴制成丸，除去表面的二甲基硅油，包裝，即得。本發(fā)明口服液的制備方法將紅參、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、枸杞子、麻黃、丹參、水蛭等7味藥材，分別進(jìn)行凈選、炮制備用；細(xì)辛加水6倍，水蒸氣蒸餾提取6小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加聚山梨酯-80適量使其溶解備用；紅參用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，加水至約100ml，冷藏72小時(shí)，濾過(guò)，濾液備用。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(40°C)至相對(duì)密度為1.09，加乙醇使含醇量達(dá)70%，冷藏，濾過(guò)，濾液回收乙醇，加水至約700ml，冷藏48小時(shí)，濾過(guò)，濾液加入上述紅參藥液及細(xì)辛揮發(fā)油，加煉蜜適量，甜菊素適量，調(diào)節(jié)pH值為7，加水至1000ml，攪勻，濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。上述發(fā)明口服液質(zhì)量控制方法如下本品為棕紅色的液體，久置有微量沉淀；氣微，味微辛。[鑒別](1)取人參皂苷Rbi、Re、Rg!對(duì)照品，加甲醇制成每lml各含2mg的混合溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取[含量測(cè)定]頂下的供試品溶液與上述對(duì)照品溶液各2ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-正丁醇-甲醇-水(4:8:3:4)l(TC以下放置過(guò)夜的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105。C烘約數(shù)分鐘。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。(2)取本品10ml，加濃氨試液調(diào)節(jié)pH值至910，加氯仿30ml，振搖提取，分取氯仿液，蒸干，殘?jiān)蛹状糽ml使溶解，作為供試品溶液。另取鹽酸麻黃堿對(duì)照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-濃氨溶液(20:5:0.5)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以茚三酮試液，在105'C烘約5分鐘。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。(3)取本品10ml，加氯仿30ml，振搖提取，分取氯仿液，蒸干，殘?jiān)勇确耹ml使溶解，作為供試品溶液。另取補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素對(duì)照品，加氯仿制成每《lml各含lmg的混合溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以石油醚(6090°C)-醋酸乙酯-甲醇(20:15:1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。(4)取本品30ml，加醋酸乙酯提取2次，每次20ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘?jiān)右掖?ml使溶解，作為供試品溶液。另取淫羊藿苷對(duì)照品，加乙醇制成每lml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(5:3:1:1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1%三氯化鋁乙醇溶液，在10(TC加熱數(shù)分鐘，置紫外光燈(365nm)下檢視。在供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。(5)取本品5ml，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2，加乙醚振搖提取2次，每次10ml，合并乙醚液，揮干，殘?jiān)右掖?ml使溶解，作為供試品溶液。另取原兒茶醛對(duì)照品，加乙醇制成每lml含lmg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2u1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸(8:5:0.8)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2%三氯化鐵溶液-1%鐵氰化鉀溶液(1:1)的混合溶液。在供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。pH值應(yīng)為5.07.0(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VHG)。相對(duì)密度應(yīng)不低于1.08(中國(guó)藥典2000年版一部附錄WA)。其他應(yīng)符合合劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版一部附錄IJ)。[含量測(cè)定]精密量取本品5ml，置分液漏斗中，加乙醚振搖提取3次，每次20ml，合并乙醚液，并用水5ml洗滌，棄去乙醚液，洗滌液與上述水液合并，用水飽和的正丁醇提取5次，每次20ml，合并正丁醇提取液，蒸干，殘?jiān)铀?ml使溶解，通過(guò)D1G1型大孔吸附樹脂柱(內(nèi)徑約0.9cm，長(zhǎng)15cm，柱上端加中性氧化鋁0.5g，用水50ml預(yù)洗)，以水50ml洗脫，棄去水液；用10%乙醇60ml洗脫，棄去10%乙醇洗脫液，繼用70。/。乙醇50ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘?jiān)蛹状歼m量使溶解，轉(zhuǎn)移至2ml量瓶中，并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取人參皂苷Rg!對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取供試品溶液4ul、對(duì)照品溶液2iU與4ul，分別交叉點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水(13:7:2)l(TC以下放置過(guò)夜的下層溶液為展開劑，展距16cm展開，取出，晾干，噴以5%硫酸乙醇溶液，在100105'C烘約10分鐘，至斑點(diǎn)顯色清晰，取出，在薄層板上覆蓋同樣大小的玻璃板，周圍用膠布固定，照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VIB薄層掃描法)進(jìn)行掃描，波長(zhǎng)As=540nm，XR=700nm，測(cè)量供試品吸收度積分值與對(duì)照吸收度積分值，計(jì)算，即得。本品每支含紅參以人參皂苷Rgl(C42H72014;H+，不得少于2.0mg。[功能與主治]溫補(bǔ)心腎，活血化瘀。用于陽(yáng)虛脈遲癥，癥見脈遲、脈結(jié)、心悸、胸悶、胃寒肢冷、腰膝酸軟、氣短乏力或頭暈、舌質(zhì)暗淡或有齒痕、或舌有瘀斑、瘀點(diǎn)。相當(dāng)于輕、中度竇性心動(dòng)過(guò)緩(心率〉50次)和輕度病態(tài)竇房結(jié)綜合征不合并室上性快速心律失常的心腎陽(yáng)虛，寒凝血脈證。本品應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用?？诜?，每支10ml，一次20ml，一日2次，或遵醫(yī)囑。本發(fā)明在中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)大量臨床實(shí)踐篩選所得。其配方簡(jiǎn)單、起效迅速、療效顯著、療程短、不易復(fù)發(fā)。本發(fā)明所選用的藥物中，以紅參大補(bǔ)元?dú)?、益氣助脈，以淫羊藿溫陽(yáng)益腎，二藥共為君藥，以補(bǔ)骨脂、枸杞子補(bǔ)腎助陽(yáng)益精為臣藥，以麻黃、細(xì)辛散寒止痛為佐藥，以丹參、水蛭活血祛瘀為使藥，八藥合用，共奏溫補(bǔ)心腎、活血化瘀之效。臨床上用于陽(yáng)虛脈遲證，癥見脈遲、脈結(jié)、心悸、胸悶、畏寒肢冷、腰膝酸軟、氣短乏力或頭暈、舌質(zhì)暗淡或有齒痕、或舌有瘀斑、瘀點(diǎn)。相當(dāng)于輕、中度竇性心動(dòng)過(guò)緩(心律〉50)和輕度病態(tài)竇房結(jié)綜合癥不合并室上性快速心律失常的心腎陽(yáng)虛，寒凝血脈證。為了表明本發(fā)明藥物對(duì)病竇綜合癥及竇性心動(dòng)過(guò)緩等類型心律失常的治療的效果，本發(fā)明進(jìn)行了以下的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)l本發(fā)明對(duì)家兔甲醛病竇模型作用的實(shí)驗(yàn)觀察1、方法病竇模型制造兔用3%戊巴比妥鈉45mg/kg，耳緣靜脈注射麻醉。分離氣管，接人工呼吸機(jī)。于第四肋間開胸、打開心包膜，暴露右心房。用自制的金屬小環(huán)，固定竇房結(jié)區(qū)0.7X0.8cm的面積。然后用直徑0.8cm濾紙浸20%甲醛34滴，外敷竇房結(jié)區(qū)23分鐘。指標(biāo)為心率降至造膜前的40%50%及結(jié)性逸博。待模型穩(wěn)定后30分鐘，測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)。給藥模型穩(wěn)定30分鐘后，十二指腸分別給予不同濃度的本發(fā)明口服液及心寶。本發(fā)明口服液的小劑量為7.95g生藥/kg(相當(dāng)于臨床用量的5倍)、中15.90g生藥/kg(相當(dāng)于臨床用量的10倍)和大劑量23.85g生藥/kg(相當(dāng)于臨床用量的15倍)。心寶的劑量為0.54g成藥/kg(相當(dāng)于臨床用量的10倍)。于給藥后30、60和120min記錄心率(HR)、竇房傳導(dǎo)時(shí)間(SACT)、竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間(SNRT)。2試驗(yàn)結(jié)果2.1心率(HR):造膜前兔的心率為288299次/min。造膜后心率下降到156168次/min。十二指腸給予本發(fā)明口服液(分別為臨床用量的5倍、10倍、15倍量)，30分鐘、60分鐘、120分鐘后，心率均較造膜后(給藥前)升高，然而模型組家兔心率一直維持在造膜后的水平，無(wú)明顯變化，結(jié)果見表l。表l本發(fā)明口服液十二指腸給藥對(duì)家兔病竇模型心率的影響(f±SD，n=8)劑量(g/kg)造膜前HR(次/inin)造膜后HR(次/rain)30min給藥后HR(次/mii60minn)120min模型組—2恥±15161±7162±5164±8163±7本發(fā)明小劑量組7.95288±18168±11172±9170±9169±10本發(fā)明中劑量組15.9298±19156±11177±10,:鄉(xiāng)ig2+1o柳神，本發(fā)明大劑量組23.85299±15158±9182±8"**"心寶組0.54295±16160±8168±8s170±8"169±9注給藥后與造膜后(給藥前)相比，fflWP<0.001,*WP<0.01，ttP<0.05;給藥組與模型組相比，***P<0.001,林P<0.01;本發(fā)明口服液各組與心寶組相比，,P<0.001，,P<0.01，@P<0.05。如表l所示，與造膜后(給藥前)相比，給予本發(fā)明中劑量、大劑量組，給藥后30min、60min、120min心率均明顯提高(P<0.001)，而低劑量組心率升高不明顯，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。心寶組給藥后60min、120min心率亦明顯提高(P〈0.01)，給藥后30min也升高，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本發(fā)明口服液各組和心寶組分別與模型組相比本發(fā)明口服液各劑量組給藥后30min、60min、120min心率均較模型組明顯提高(P<0.001，P<0.05)。而心寶組升高心率不明顯，P〉0.Q5，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本發(fā)明口服液各劑量組與心寶相比其中本發(fā)明大劑量組較心寶升高心率明顯，P<0.001，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中劑量組與心寶組相比，也明顯升高心率，P<0.01，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而小劑量組與心寶相比，差異不明顯，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。2.2竇房結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間(SACT):正常家兔的SACT為2729tiis。造膜后SACT延長(zhǎng)到6570ms。本發(fā)明口服液大、中、小劑量組，在給藥30min、60min、120min后SACT均明顯縮短(P<0.001)。而模型組的SACT在造膜后的2小時(shí)內(nèi)無(wú)明顯變化(P〉0.05)。結(jié)果見表2。表2十二指腸給藥對(duì)家兔病竇模型SACT的作用(f±SD，n=8)劑量造膜前造膜后給藥后SACT(ms)(g/kg)SACT(ms)SACT(ms)30min60min120min68.4±5.445.0±4.5—43.9±8.6"化0±3.7"*""57.3±4.4',61.9±4.542.4±6.3"34.2±5.7s'35.4±4.2""""45.5±3.3*"模型組-27.2±2.065.4±5.464.5±6.3本發(fā)明小劑量組7.9528.5±3.066.4±6.345.2±5.3:本發(fā)明中劑量組15.9029.0±3.067.0±8.043.3±7.51本發(fā)明大劑量組23.8527.8±2.570.0±5.443.1±2.6'心寶組0.5428.0±2.768.2±6.155.3±6.注給藥后與造膜后(給藥前)相比，#W*P<0.001;給藥組與模型組相比，***P<0.001，**P<0.01;本發(fā)明口服液各組與心寶組相比，鵬@P<0.001。如表2所示，與造膜后(給藥前)相比，給予本發(fā)明口服液小劑量組、中劑量組、大劑量組及心寶組，給藥后30min、60min、120minSACT均明顯縮短(P<0.001)。本發(fā)明口服液組和心寶組分別與模型組相比本發(fā)明口服液各劑量組及心寶組給藥后30min、60min、120minSACT均明顯縮短(P<0.001，P<0.05)。本發(fā)明口服液各劑量組與心寶組相比除本發(fā)明小劑量組120min較心寶SACT縮短無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余各組均較心寶縮短SACT明顯，P<0.001，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.3校正竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間(CSNRT):造膜前家兔的CSNRT為6065ms，造膜后延長(zhǎng)到113125ms。(P<0.001)。用本發(fā)明口服液十二指腸給藥后，CSRNT縮短，持續(xù)2小時(shí)以上。模型組造膜后2小時(shí)內(nèi)CSNRT無(wú)明顯變化(P>0.05)。結(jié)果見表3。表3十二指腸對(duì)家兔病竇模型CSNRT的作用±SD，n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注給藥后與造膜后(給藥前)相比，*I^P<0.001;給藥后與模型組相比，林*<0.001，**P<0.01;本發(fā)明口服液各組與心寶組相比，@鵬P<0.001，,@P<0.01。如表3所示，與造膜后(給藥前)相比，給予本發(fā)明口服液小劑量組、中劑量組、大劑量組及心寶組，給藥后30min、60min、120rainCSNRT均明顯縮短(P<0.001)。本發(fā)明組和心寶組分別與模型組相比本發(fā)明各劑量組及心寶組給藥后30min、60min、120minCSNRT均較模型組明顯縮短(P<0.001，P<0.01)。本發(fā)明口服液各劑量組與心寶相比除本發(fā)明口服液小劑量組30min較心寶CSNRT縮短無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余各組均較心寶縮短CSNRT明顯，(P<0.001，P<0.01)，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3、結(jié)論本試驗(yàn)證明，本發(fā)明口服液的大、中、小劑量十二指腸給藥，能增加家兔病態(tài)竇房結(jié)模型的心率，并能改善竇房結(jié)的傳導(dǎo)。本發(fā)明口服液增加病竇模型家兔的心率達(dá)2030次/niin。顯示出了良好的治療病竇的作用。作用持續(xù)時(shí)間達(dá)2小時(shí)以上，且很多指標(biāo)的改善均比陽(yáng)性對(duì)照心寶組有顯著性提高。實(shí)驗(yàn)2本發(fā)明口服液對(duì)大鼠離體心臟工作模型作用的實(shí)驗(yàn)觀察1、方法大鼠用戊巴比妥鈉(65mg/kg，ip)麻醉，開胸取出心臟，放入冷krebs-Hensleit(K朋)緩沖液內(nèi)(KHB含有118mMNaCL，llmM葡萄糖25mNa線，4.7mMkcl'1.2mMMgS04,1.2mMKH2P04,2.5raMCaCL2，0.5mMNa-EDTA),制備離體心臟、主動(dòng)脈插管。血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)包括心率(HR，次/分鐘)、冠脈流量(CF，ml/min)、主動(dòng)脈收縮壓(SP，mrnHg/min/ml)及冠脈流動(dòng)脈舒張壓、(DP，mmHg)、冠脈血流阻力(CVR、mmHg/min/ml)及冠脈流出液中的氧飽和度(CO)。用控制器每隔5分鐘監(jiān)測(cè)1次。在心臟灌注后15分鐘，于1升KHB溶液中加入lml(2.25g生藥)本發(fā)明口服液。加藥后繼續(xù)監(jiān)測(cè)30min，觀察上述各項(xiàng)指標(biāo)的改變。并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)(T檢驗(yàn))處理。2、試驗(yàn)結(jié)果結(jié)果顯示，在用含本發(fā)明口服液的KHB液灌注離體心臟15分鐘，心臟模型的心率增加79±4次/分鐘(P<0.001)，冠脈流量增加7士0.4ml/分鐘(P<0.001)，冠狀血流阻力減少1.02±0.34mmHg/mls—'(P<0.001)。說(shuō)明本發(fā)明口服液除具有興奮心臟作用外，還有擴(kuò)張冠狀血管的作用。但對(duì)心輸出量和心肌耗氧量無(wú)影響(P〉0.05)。結(jié)果見表4。表4、本發(fā)明口服液對(duì)大鼠離體灌注心臟血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響±SD，n=8)給藥前給藥后P值HR(次/min)281±26360±27<0扁1CF(ml/min)21.1±3.628.1±3.4<0扁1CO(ml/min)64.9±5.766.7±4.3>0,05SP(mmHg)135±9122±5<0,001DP(mmHg)75±674±7〉0.05CVR(mmHg/mls")3,67±0.752.65±0.37<0.0013、結(jié)論本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明口服液對(duì)大鼠離體心臟工作模型具有明顯改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的作用，能提高心率，增加冠脈流量及降低冠脈阻力。給藥前后比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但氧飽和度無(wú)差異，說(shuō)明心肌耗氧量并未增加。實(shí)驗(yàn)3本發(fā)明口服液對(duì)大鼠體外血小板聚集作用的實(shí)驗(yàn)觀察1、方法體外血小板聚集實(shí)驗(yàn)法大鼠乙醚麻醉后心臟取血，3.8%枸櫞酸鈉1:9抗凝、離心制備富血小板血漿(PRP)和貧血小板血漿(PPP)。以ADP為誘導(dǎo)劑，BS631型血小板聚集儀分別記錄各鼠空白聚集峰和離心后的上清藥液對(duì)血小板聚集度的影響。為消除藥液顏色影響，于PPP比色管內(nèi)加入相應(yīng)藥液。以聚集抑制率表示藥物作用強(qiáng)度。2、試驗(yàn)結(jié)果大鼠PRP與本發(fā)明口服液在37'C溫浴5分鐘后，以最終濃度20umolADP誘導(dǎo)血小板聚集。結(jié)果表明該藥使血小板功能明顯抑制，與同一動(dòng)物PRP未用藥物的空白對(duì)照聚集峰比較，抑制率為30.7153.80%，差異非常明顯。實(shí)驗(yàn)以川芎嗪的抑制血小板作用證明方法的可靠性(表5)。表5本發(fā)明口服液的抑制血小板聚集作用±SD，n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>。3結(jié)論結(jié)果表明本發(fā)明口服液對(duì)ADP誘發(fā)的血小板聚集功能有明顯抑制作用，與同一動(dòng)物空白對(duì)照聚集峰比較，抑制率為30.71%53.80%，P<0.001，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高劑量組與陽(yáng)性對(duì)照藥川芎嗪相比，本發(fā)明口服液高劑量組P<0.01、有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)4本發(fā)明口服液對(duì)小鼠耳靜脈激光致栓模型作用的實(shí)驗(yàn)觀察1、方法小鼠每日灌胃給藥l次，(劑量分別為臨床日用量的20、10、5倍)第7日末給藥后30分鐘尾靜脈注射2%伊文思蘭牛血清白蛋白，0.2ml/10g體重。5分鐘后選擇部位、管徑、流速相同的鼠耳靜脈以HN-T3型激光器激光照射，光點(diǎn)準(zhǔn)確落射于血管中央，局部功率L2mw.01ympus顯微鏡下直接觀察照射過(guò)程中血流變化及血栓形成過(guò)程。記錄開始照射至血管上出現(xiàn)白色月牙狀初栓的形成時(shí)間和血流停止全部栓塞的全栓時(shí)間。2、試驗(yàn)結(jié)果每日灌胃給予小鼠本發(fā)明口服液l次，7天后可顯著延長(zhǎng)激光致栓時(shí)間，抗血栓作用隨劑量加大而增強(qiáng)，而且當(dāng)劑量為31.8g/kg以上時(shí)，可見激光照射過(guò)程中的脫栓現(xiàn)象。陽(yáng)性對(duì)照藥心寶亦有一定的抗血栓作用，但效果不如本發(fā)明口服液。(表6)表6本發(fā)明口服液抗激光致栓作用(f±SD，n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注本發(fā)明口服液和心寶分別與空白對(duì)照組比較，*P<0.05**P<0.01***P<0.001,兩藥均比空白對(duì)照組效好；本發(fā)明口服液與心寶比較本發(fā)明口服液較心寶效優(yōu)，#P<0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3、結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明口服液具有明顯抗血栓作用，可顯著延長(zhǎng)初栓、全栓形成時(shí)間。大劑量時(shí)在激光照射過(guò)程中可見白色血栓脫落，表明血小板不能牢固粘附于血管內(nèi)壁。通過(guò)上述的藥理實(shí)驗(yàn)研究表明，本發(fā)明口服液具有顯著的改善竇房結(jié)的傳導(dǎo)，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的作用，提高心率，增加冠脈流量及降低冠脈阻力，但不增加心肌耗氧量，抑制ADP誘發(fā)的血小板聚集功，抗血栓，可顯著延長(zhǎng)初栓、全栓形成時(shí)間等作用。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:紅參100g、淫羊藿250g、補(bǔ)骨脂750g、枸杞子250g、麻黃250g、丹參375g、水蛭250g、細(xì)辛50g;細(xì)辛加水6倍，水蒸氣蒸餾提取6小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加聚山梨酯-80適量使其溶解備用；紅參用75%乙醇回流提取三次，第一次1.5小時(shí)，其余每次l小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，加水至約100ml，冷藏72小時(shí)，濾過(guò)，濾液備用。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與蒸餾后的濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(40°C)至相對(duì)密度為1.09，加乙醇使含醇量達(dá)70%，冷藏，濾過(guò)，濾液回收乙醇，加水至約700ml，冷藏48小時(shí)，濾過(guò)，濾液加入上述紅參藥液及細(xì)辛揮發(fā)油，加煉蜜適量，甜菊素適量，調(diào)節(jié)pH值為7，加水至1000ml，攪勻，濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。實(shí)施例2:紅參50g、淫羊藿375g、補(bǔ)骨脂375g、枸杞子375g、麻黃125g、丹參200g、水蛭375g、細(xì)辛25g;細(xì)辛加水5倍，水蒸氣蒸餾提取8小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加入e—環(huán)糊精2倍，加水3倍，研磨30分鐘，低溫(40°C)干燥，研成細(xì)粉，過(guò)篩備用；紅參用55%乙醇回流提取三次，每次l小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水8倍，煎煮三次，每次1小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮30'C至相對(duì)密度為1.20的清膏，加入上述e—環(huán)糊精包合物，裝入膠囊，即得。實(shí)施例3:將紅參150g、淫羊藿125g、補(bǔ)骨脂1125g、枸杞子125g、麻黃375g、丹參550g、水蛭125g;細(xì)辛加水10倍，水蒸氣蒸餾提取4小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加入e—環(huán)糊精6倍，加水1倍，研磨30分鐘，6(TC低溫干燥，研成細(xì)粉，過(guò)篩備用；紅參用卯％乙醇回流提取三次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇；其余淫羊藿等6味加水12倍，煎煮三次，每次2小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至6CTC相對(duì)密度為1.10的清膏，加入上述e—環(huán)糊精包合物，粉碎成ioo目，與ioo目可壓性淀粉混合，取出15-20%混合粉備用；備用粉加入510%聚乙烯吡咯垸酮無(wú)水乙醇液混勻，20目制粒兩次后形成丸芯，上鍋滾動(dòng)，視濕粒情況撒藥粉成丸，出鍋干燥、篩分，即得。實(shí)施例4:紅參125g、淫羊藿300g、補(bǔ)骨脂950g、枸杞子150g、麻黃300g、丹參300g、水蛭300g、細(xì)辛60g;細(xì)辛加水8倍，水蒸氣蒸餾提取6小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加入e—環(huán)糊精4倍，加水3倍，研磨30分鐘，低溫(50°C)干燥，研成細(xì)粉，過(guò)篩備用；紅參用65%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次2小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(4(TC)至相對(duì)密度為i.i5的清膏，加入上述e—環(huán)糊精包合物、可壓性淀粉、羧甲基纖維素鈉、甜菊甙，混勻過(guò)80目篩，加適量水制粒，6(TC減壓干燥，整粒，分裝，即得。實(shí)施例5:紅參75g，淫羊藿150g，鹽水炙補(bǔ)骨脂400g，枸杞子300g，麻黃150g，細(xì)辛40g，丹參450g，水蛭150g;細(xì)辛加水7倍，水蒸氣蒸餾提取7小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加入e—環(huán)糊精2倍，加水1倍，研磨30分鐘，低溫(55'C)干燥，研成細(xì)粉，過(guò)篩備用；紅參用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水11倍，煎煮三次，每次1.5小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(40°C)至相對(duì)密度為1.18的清膏，加入上述e—環(huán)糊精包合物，粉碎過(guò)120180目篩混勻。將明膠、水及甘油融膠后保溫待用，藥粉加適量植物油攪勻，膠體磨研磨成均勻粘稠的糊狀物，減壓除氣，壓制，即得。實(shí)施例6:紅參100g，淫羊藿250g，鹽水炙補(bǔ)骨脂750g，枸杞子250g，麻黃250g，細(xì)辛50g，丹參375g，水蛭250g;細(xì)辛加水9倍，水蒸氣蒸餾提取4小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加入e—環(huán)糊精5倍，加水3倍，研磨30分鐘，低溫(60°C)干燥，研成細(xì)粉，過(guò)篩備用；紅參用60%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水9倍，煎煮三次，每次1小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(40°C)至相對(duì)密度為1.10的清膏，加入上述P—環(huán)糊精包合物，加淀粉、滑石粉及硬脂酸鎂適量，制粒，壓制成片，包衣，即得。實(shí)施例7:紅參50150，淫羊藿125375，鹽水炙補(bǔ)骨脂3751125，枸杞子125375'麻黃125375'細(xì)辛2575'丹參200550，水蛭125375。將紅參150g、淫羊藿325g、補(bǔ)骨脂900g、枸杞子325g、麻黃328g、丹參500g、水蛭370g、細(xì)辛70g;細(xì)辛加水10倍，水蒸氣蒸餾提取6小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加入e—環(huán)糊精3倍，加水2倍，研磨30分鐘，低溫(45°C)干燥，研成細(xì)粉，過(guò)篩備用；紅參用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水8倍，煎煮三次，每次2小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(40°C)至相對(duì)密度為1.20的清膏，加入上述e—環(huán)糊精包合物，粉碎過(guò)120目篩，加入到35倍量2:14:1的熔融聚乙二醇4000-聚乙二醇6000中，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，滴制成丸，除去表面的二甲基硅油，包裝，即得。權(quán)利要求1、一種治療心律失常的藥物組合物，其特征在于按照重量份計(jì)，制成該藥物組合物有效組分的原料為紅參50～150，淫羊藿125～375，鹽水炙補(bǔ)骨脂375～1125，枸杞子125～375，麻黃125～375，細(xì)辛25～75，丹參200～550，水蛭125～375。2、如權(quán)利要求1所述的治療心律失常的藥物組合物，其特征在于按照重量份計(jì)，制成該組合物有效成分的原料為紅參75125，淫羊藿150300，鹽水炙補(bǔ)骨脂400950，枸杞子150300，麻黃150300,細(xì)辛4060，丹參300450，水蛭150300。3、如權(quán)利要求1或2所述的治療心律失常的藥物組合物，其特征在于按照重量份計(jì)，制成該組合物有效成分的原料為紅參IOO，淫羊藿250，鹽水炙補(bǔ)骨脂750，枸杞子250，麻黃250，細(xì)辛50，丹參375，水蛭250。4、如權(quán)利要求l、2或3所述的治療心律失常的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為丸劑、顆粒劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、滴丸劑或口服液體制劑。5、如權(quán)利要求4所述的治療心律失常的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為口服液。6、如權(quán)利要求4所述的治療心律失常的藥物組合物的制備方法，其特征在于-細(xì)辛加水510倍，水蒸氣蒸餾提取48小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加入P—環(huán)糊精26倍，加水13倍，研磨30分鐘，4060'C低溫干燥，研成細(xì)粉，過(guò)篩備用；紅參用55%90%乙醇回流提取三次，每次12小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇；其余淫羊藿等6味加水812倍，煎煮三次，每次12小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至3060'C相對(duì)密度為1.101.20的清膏，加入上述e—環(huán)糊精包合物，混勻，再加入適宜輔料制成不同劑型。7、如權(quán)利要求6所述的治療心律失常的藥物組合物的制備方法，其特征在于細(xì)辛加水6倍，水蒸氣蒸餾提取6小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加入P—環(huán)糊精3倍，加水2倍，研磨30分鐘，5(TC低溫干燥，研成細(xì)粉，過(guò)篩備用；紅參用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇；其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小時(shí)，煎煮液與上述兩種濾液合并，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至40'C相對(duì)密度為1.20的清膏，加入上述e—環(huán)糊精包合物，混勻，再加入適宜輔料制成不同劑型。8、如權(quán)利要求5所述的治療心律失常的藥物組合物的制備方法，其特征在于:細(xì)辛加水6倍，水蒸氣蒸餾提取6小時(shí)，濾過(guò)，收集揮發(fā)油，濾液另器收集；揮發(fā)油加聚山梨酯-80適量使其溶解備用；紅參用75%乙醇回流提取三次，第一次1.5小時(shí)，其余每次1小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，加水至約100ml，冷藏72小時(shí)，濾過(guò)，濾液備用；其余淫羊藿等6味加水IO倍，煎煮三次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與蒸餾后的濾液合并，濃縮至4(TC相對(duì)密度為1.09，加乙醇使含醇量達(dá)70%，冷藏，濾過(guò)，濾液回收乙醇，加水至約700ml，冷藏48小時(shí)，濾過(guò)，濾液加入上述紅參藥液及細(xì)辛揮發(fā)油，加煉蜜適量，甜菊素適量，調(diào)節(jié)pH值為7，加水至1000ml，攪勻，濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。9、權(quán)利要求l、2或3所述的中藥組合物在制備治療心律失常藥物中的應(yīng)用。10、如權(quán)利要求8所述的中藥組合物在制備治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征和竇性心動(dòng)過(guò)緩藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療心律失常的藥物組合物及其制法，由紅參、淫羊藿、補(bǔ)骨脂(鹽炙)、枸杞子、麻黃、細(xì)辛、丹參、水蛭制成，劑型包括顆粒劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、滴丸、丸劑、口服液體制劑，本發(fā)明在于提供一種既有確切療效，又能較好地改善臨床癥狀，縮短療程，防止復(fù)發(fā)的治療心律失常藥物。文檔編號(hào)A61K36/185GK101181418SQ20071001916公開日2008年5月21日申請(qǐng)日期2007年11月22日優(yōu)先權(quán)日2007年11月22日發(fā)明者濤趙申請(qǐng)人:咸陽(yáng)步長(zhǎng)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司