專利名稱：具有抗腫瘤活性的阿羅酸復(fù)合物、制備方法及其制劑和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的以阿羅酸為主要活性成分的化合物制備和以該化合物復(fù)合物為活性成分的藥物組合物的制備及其制劑，以及該藥物組合物在治療各種腫瘤中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
藤黃為藤黃科植物藤黃樹分泌的干燥樹脂，性寒，味酸、辛、澀、有毒。藤黃為美國藥典所收載，其活性成分主要為藤黃酸和新藤黃酸、阿羅酸等。對藤黃酸和新藤黃酸的研究工作較多。曲寶璽等通過實驗表明藤黃酸和新藤黃酸對S180、ARS腹水癌、Lewis肺癌、白血病P388、肺腺癌等實體癌均有較好的抑制作用，并有一定的選擇性抗轉(zhuǎn)移作用，毒性實驗還表明新藤黃酸具有比藤黃酸毒性低的特點。因此將藤黃酸和新藤黃酸作為抗腫瘤藥物和目前市場上常用的抗癌藥物相比是一種全新的，中藥提取得到的抗癌藥，而且有突出的優(yōu)點。
現(xiàn)有的專利技術(shù)中，公開號CN1309125A(申請?zhí)?1108049.3)，中國藥科大學(xué)的專利《具抗癌活性的藤黃酸類化合物的復(fù)合物及其制備方法》主要提出以藤黃酸類化合物和金屬離子、C1-C8含N有機堿、氨基酸形成復(fù)合物的制備方法。金彪等人提出了藤黃酸類化合物(含新藤黃酸)與含N有機堿如普魯卡因、月桂胺、葡甲胺、氨基葡萄糖等形成鹽類化合物及其制備方法(申請?zhí)?2124510.X，
公開日2003年1月15日；公開號CN 1470516A，申請?zhí)?2126647.6；公開號CN 1498889A，申請?zhí)?21148321.3)。王樹龍的專利提出新藤黃酸系列衍生物主要以脂化物、酰胺類化合物(申請?zhí)?00410033298.2，
公開日2005年1月12日)。雖然以上的專利解決了新藤黃酸的水溶性問題，但是其穩(wěn)定性和有效性稍有欠缺。本發(fā)明所涉及的阿羅酸復(fù)合物是一項突破(除化學(xué)結(jié)構(gòu)與藤黃酸、新藤黃酸不同外，特別有效地解決了水溶性問題和穩(wěn)定性問題)，還克服了刺激性問題等，而且將阿羅酸與具有堿性的抗腫瘤藥、抗病毒藥形成復(fù)合物后其抗腫瘤作用明顯增強。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足①提出了一類新穎的以阿羅酸與具有堿性的抗腫瘤藥、抗病毒藥形成藥用復(fù)合物的制備方法及其各種藥物組合物制劑，該類藥物制劑可用于各類腫瘤的治療；②將阿羅酸或阿羅酸復(fù)合物制備成β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精等的包合物。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的。
首先利用中藥藤黃作原料，采用溶劑提取(溶劑為丙酮、甲醇、乙醇等)及柱分離(大孔樹脂柱、硅膠柱等)等綜合提取、濃縮、純化技術(shù)得到的活性成分阿羅酸。
具有抗腫瘤活性的阿羅酸復(fù)合物，其特征是具有下述結(jié)構(gòu)式的阿羅酸的藥用復(fù)合物
式中B表示具有堿性的抗病毒藥、抗腫瘤化合物藥物單體或其它堿性化合物。
所述的阿羅酸復(fù)合物，其特征在于所述的具有堿性的抗病毒藥是指嗎啉胍、金剛烷胺、阿糖胞苷，抗腫瘤化合物藥物單體是指苦參堿或者喜樹堿系列、長春新堿系列，其它堿性化合物是指堿性氨基酸系列，或者胺類化合物等堿性化合物。
阿羅酸復(fù)合物的制備方法，其特征在于阿羅酸與具有堿性的抗病毒藥、抗腫瘤化合物藥物單體或其它堿性化合物以1∶0.5～2.0的摩爾比例，在水和/或醇等有機溶劑中反應(yīng)。
所述阿羅酸復(fù)合物的制備方法，其特征在于阿羅酸以1∶0.5～2.0的摩爾比例，與嗎啉胍或金剛烷胺或阿糖胞苷或苦參堿或喜樹堿系列或長春新堿系列反應(yīng)。
所述阿羅酸復(fù)合物包合物的制備方法，其特征在于采用β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精等包合劑制備成包合物。
所述的具有抗腫瘤活性的阿羅酸復(fù)合物的藥物組合物制劑，其特征在于，它是阿羅酸復(fù)合物與其它在藥學(xué)上可以接受的藥物載體混合形成的藥物組合物制劑，其劑型是藥劑學(xué)上所說的如下劑型包括片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊、噴霧劑、凝膠劑、凝膠吸入劑、口服液、混懸劑、沖劑、貼劑、軟膏、丸劑、散劑、巴布劑、注射劑、輸液劑、凍干注射劑、脂質(zhì)體注射劑、靶向給藥注射劑、栓劑、緩、控釋制劑。
所述的藥物組合物制劑，其特征在于，它是阿羅酸與具堿性抗病毒藥、抗腫瘤化合物藥物單體形成的復(fù)合物(或其包合物)與填充劑、崩解劑組配的片劑型或膠囊劑；或者是阿羅酸及阿羅酸與具堿性的抗病毒藥、抗腫瘤化合物藥物單體形成的藥用復(fù)合物與填充劑、羥丙甲纖維素K4M組配的緩釋片劑或膠囊劑；或者是阿羅酸復(fù)合物分散于油相中得到阿羅酸復(fù)合物軟膠囊；或者是阿羅酸復(fù)合物與增溶劑或助溶劑形成的注射劑；或者是阿羅酸復(fù)合物形成的凍干注射用粉針劑；或者是阿羅酸復(fù)合物分散于油相中得到的注射用乳劑，或者是混懸型注射液，所述的混懸型注射液是將阿羅酸復(fù)合物微粉和聚山梨酯80混研后，溶解到含磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、尼泊金酯和羧甲基纖維素鈉的水溶液，經(jīng)研磨制得。
所述的藥物組合物制劑，其特征在于，所述的填充劑是蔗糖、乳糖、微晶纖維素、糊精、淀粉或磷酸鈣；所述的崩解劑是羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述的油相是大豆油、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油或橄欖油；在所述的油相中可以加或不加增溶劑或助溶劑、以及抗氧化劑。
所述的藥物組合物制劑，其特征在于，所述的增溶劑是聚氧乙烯醚蓖麻油、吐溫、普流羅尼；所述的助溶劑是精氨酸、賴氨酸、復(fù)合氨基酸(精氨酸+賴氨酸)、鳥氨酸、組氨酸、色氨酸、去乙酰殼聚糖、Na2HPO4葡甲胺、二乙胺、三乙胺、尿素、氨基葡萄糖、煙酰胺、脯氨酸、枸櫞酸及其鈉鹽。
所述的具有抗腫瘤活性的阿羅酸復(fù)合物在治療肝癌、腸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病等腫瘤中的應(yīng)用。
所述的具有抗腫瘤活性的阿羅酸復(fù)合物的藥物組合物制劑在治療肝癌、腸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病等腫瘤中的應(yīng)用。
因阿羅酸水溶性差，因此對其研究主要在于解決水溶性。但就藥物而言，解決藥物的水溶性不是唯一的途徑。提高其水溶性、穩(wěn)定性、且用藥安全有效才是現(xiàn)代新藥開發(fā)的關(guān)鍵。本發(fā)明與以往藤黃酸類化合物的鹽或復(fù)合物不同，它采用阿羅酸與抗腫瘤藥物、抗病毒藥或?qū)钚杂欣膲A性物質(zhì)形成復(fù)合物，不僅其抗腫瘤活性不遜于藤黃酸類化合物及以往的藤黃酸類化合物的復(fù)合物(尤其以阿羅酸嗎啉胍復(fù)合物、阿羅酸金剛烷胺復(fù)合物、阿羅酸喜樹堿復(fù)合物為突出)，且在小白鼠體內(nèi)抑瘤試驗中表明，其具有更好的抑瘤率和存活率，同時小白鼠毒性試驗發(fā)現(xiàn)其刺激性小、毒性低，有良好的藥物開發(fā)研究價值。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案進一步實現(xiàn)。除了提供以上具有抗腫瘤活性的阿羅酸復(fù)合物及包合物，還提供了在藥學(xué)上可以接受的藥物載體混合形成的藥物組合物制劑。上述的藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域的藥物載體，例如稀釋劑、賦形劑和水等，填充劑如淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纖維素等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠、瓊脂和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑如吐溫、甘油；崩解劑如羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進劑如季胺化合物；表面活性劑如十六烷醇、十二烷基硫酸鈉；吸收載體如高嶺土和皂粘土；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鎂和鈣、微粉硅膠和聚乙二醇等；香味劑、甜味劑等。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進一步實現(xiàn)。以上所述藥物組合物制劑，其特點是，所述的藥物組合物可以用來治療肝癌、肺癌、腸癌及其他腫瘤。
本發(fā)明的藥用組合物優(yōu)選含有重量比為0.1～99.5％的阿羅酸復(fù)合物的活性成分，最優(yōu)選含有重量比為0.5～97％的阿羅酸復(fù)合物的活性成分。
本發(fā)明提供的復(fù)合物及藥用組合物可根據(jù)用藥途徑、患者年齡、體重、體表面積、性別、所治療疾病的類型和嚴(yán)重程度等變化，其日劑量可以是0.01～100mg/m2體表面積，優(yōu)選為0.1～100mg/m2體表面積?？梢砸淮位蚨啻问┯?。

具體實施例方式 下面的實施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1 阿羅酸嗎啉胍復(fù)合物的制備 取阿羅酸10克置適宜容器中，加水，加入嗎啉胍2.5克攪勻至溶解，減壓條件下抽去水得到淺黃色固體12克。
實施例2 阿羅酸金剛烷胺復(fù)合物的制備 取阿羅酸10克置適宜容器中，加水，加入金剛烷胺2.5克攪勻至溶解，減壓條件下抽去水得到淺黃色固體12克。
實施例3 阿羅酸喜樹堿復(fù)合物的制備 取阿羅酸10克置適宜容器中，加水，加入喜樹堿2.5克攪勻至溶解，減壓條件下抽去水得到淺黃色固體12克。
實施例4 阿羅酸長春新堿復(fù)合物的制備 取阿羅酸10克置適宜容器中，加水，加入長春新堿2.5克攪勻至溶解，減壓條件下抽去水得到淺黃色固體12克。
實施例5 阿羅酸嗎啉胍復(fù)合物粉針劑的制備 實施例1復(fù)合物(或其包合物)10克 甘露醇 30克 取實施例1復(fù)合物(或其包合物)置適宜容器中，加注射用水約1600ml，加入甘露醇攪拌均勻，加注射用水至2000ml，用0.22μm的微孔濾膜過濾，無菌條件下，灌裝于10ml西林瓶中，每瓶10ml，部分塞上丁橡膠塞，裝盤，送入凍干箱中，插入共晶點及溫度探頭，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導(dǎo)熱油對板層制冷，使品溫下降，當(dāng)品溫達到共晶點(約-25℃)時，繼續(xù)制冷，當(dāng)品溫達到-35℃以上時，停板冷，開啟冷凝器，當(dāng)冷凝器溫度達-45℃時，開啟真空系統(tǒng)，開啟升溫升華至干燥，最后干燥溫度為35℃，停機，密塞，放氣，出箱，扎蓋，即可。
實施例6 阿羅酸嗎啉胍復(fù)合物片劑的制備 實施例1復(fù)合物(或其包合物) 10克 微晶纖維素 40克 乳糖 50克 羧甲基淀粉鈉 6克 10％淀粉漿 適量 硬脂酸鎂 1克 取實施例1復(fù)合物(或其包合物)過160目篩，微晶纖維素，乳糖，羧甲基淀粉鈉分別過100目篩，將復(fù)合物與上述輔料混合均勻，以10％淀粉漿為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50℃烘箱可鼓風(fēng)干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓片。
實施例7阿羅酸嗎啉胍復(fù)合物膠囊劑的制備 實施例1復(fù)合物(或其包合物) 10克 微晶纖維素 40克 乳糖 50克 羧甲基淀粉鈉 6克 10％淀粉漿 適量 硬脂酸鎂 1克 微粉硅膠 1克 取實施例1復(fù)合物(或其包合物)過160目篩，微晶纖維素，乳糖，羧甲基淀粉鈉分別過100目篩，將復(fù)合物與上述輔料混合均勻，以10％淀粉漿為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50℃烘箱可鼓風(fēng)干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，灌裝于膠囊中。
實施例8阿羅酸金剛烷胺復(fù)合物粉針劑的制備 實施例2復(fù)合物(或其包合物)10克 甘露醇 30克 取實施例2復(fù)合物(或其包合物)置適宜容器中，加注射用水約1600ml，加入甘露醇攪拌均勻，加注射用水至2000ml，用0.22μm的微孔濾膜過濾，無菌條件下，灌裝于10ml西林瓶中，每瓶10ml，部分塞上丁橡膠塞，裝盤，送入凍干箱中，插入共晶點及溫度探頭，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導(dǎo)熱油對板層制冷，使品溫下降，當(dāng)品溫達到共晶點(約-23℃)時，繼續(xù)制冷，當(dāng)品溫達到-35℃以上時，停板冷，開啟冷凝器，當(dāng)冷凝器溫度達-45℃時，開啟真空系統(tǒng)，開啟升溫升華至干燥，最后干燥溫度為35℃，停機，密塞，放氣，出箱，扎蓋，即可。
實施例9阿羅酸嗎啉胍復(fù)合物對小鼠的移植性腫瘤S180、EC及Heps實體瘤的影響 實驗用體重18-22g的昆明種小鼠，按移植性腫瘤研究法分別接種S180、EC及Heps實體瘤，接種4h稱重，每個瘤種各接種50只，并隨機分為五組，每組10只，雌雄各半，實施例1復(fù)合物設(shè)三個劑量組(8，4，2mg/kg)，5-Fu(30mg/kg)組作為陽性對照組，生理鹽水組(0.4ml/20g)作為陰性對照組，于接種腫瘤細胞后的第24h靜脈注射給藥，每2天一次，共給藥4次，于停藥后第2天稱重，處死小鼠并分離瘤塊，稱重并進行統(tǒng)計學(xué)處理(t檢驗)。研究結(jié)果見表1、2、3。
表1實施例1復(fù)合物iv對小鼠的移植性腫瘤S180的抑制作用(

n＝10) **P＜0.01與生理鹽水對照組相比 表2 實施例1復(fù)合物iv對小鼠的移植性腫瘤EC的抑制作用(

n＝10) **P＜0.01與生理鹽水對照組相比 表3 實施例1復(fù)合物iv對小鼠的移植性腫瘤Heps的抑制作用(

n＝10) **P＜0.01 與生理鹽水對照組相比 結(jié)果表明與空白對照組相比iv注射實施例1復(fù)合物能顯著地抑制小鼠的移植性腫瘤S180、EC及Heps實體瘤的腫瘤生長作用，并對小鼠的體重增長無明顯影響。而5-Fu組有嚴(yán)重影響小鼠的體重生長作用。iv注射實施例1復(fù)合物對小鼠移植性腫瘤Heps的抑制作用最強。
實施例10阿羅酸嗎啉胍復(fù)合物對小鼠的移植性腫瘤的生命延長作用 (I)實施例1復(fù)合物ip對小鼠的移植性Heps腹水瘤的生命延長作用取已接種Heps小鼠，于接種后的第一天，稱體重，隨機分為5組，每組10只，雌雄各半，設(shè)實施例1復(fù)合物三個劑量組(1.5，0.75，0.5mg/kg)，5-Fu(30mg/kg)組作為陽性對照組和空白對照組。接種24h后給藥，腹腔注射，每2天一次，共給藥4次，在給藥期間及停藥后每天記錄死亡鼠數(shù)并計算存活天數(shù)(存活超過60天的小鼠按60天計)及存活率(存活60天以上，且無癥狀小鼠)。所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理。研究結(jié)果見表4。
實驗結(jié)果表明，與空白對照組相比，實施例1復(fù)合物三個劑量組及5-Fu組都有非常顯著延長Heps小鼠的存活天數(shù)作用(P＜0.01)。實施例1復(fù)合物高劑量(1.5mg/kg)延長Heps小鼠的存活天數(shù)優(yōu)于5-Fu(30mg/kg)。
表4實施例1復(fù)合物ip對小鼠的移植性Heps腹水瘤的生命延長作用(

n＝10) **P＜0.01與空白對照組相比；#P＜0.05與5-Fu組組相比 (II)實施例1復(fù)合物ip對腹水型小鼠移植性S180腹水瘤和艾氏EAC腹水瘤的生命延長作用 取已接種腫瘤細胞的小鼠，于接種后的第一天，稱體重，隨機分為5組，每組10只，雌雄各半，設(shè)實施例1復(fù)合物三個劑量組(1.5，0.75，0.5mg/kg)，5-Fu(30mg/kg)組作為陽性對照組和空白對照組。接種24h后給藥，腹腔注射，每2天一次，共給藥4次，在給藥期間及停藥后每天記錄死亡鼠數(shù)并計算存活天數(shù)(存活超過60天的小鼠按60天計)及存活率(存活60天以上，且無癥狀小鼠)。所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理。研究結(jié)果見表5、6。
表5實施例1復(fù)合物ip對S180腹水瘤小鼠生命延長作用(

n＝10) *P＜0.05，**P＜0.01與空白對照組相比 表6實施例1復(fù)合物ip對艾氏EAC腹水瘤小鼠生命延長作用(

n＝10) **P＜0.01與空白對照組相比 實施例11 阿羅酸嗎啉胍復(fù)合物對小鼠血中白細胞數(shù)的影響 實施例1復(fù)合物iv對小鼠的移植性腫瘤Heps的抑制作用及對外周血中白細胞數(shù)的影響 實驗用體重18-22g的昆明種小鼠50只，按移植性腫瘤研究法接種Heps實體瘤，接種24h稱重，并隨機分為五組，每組10只，雌雄各半，實施例1復(fù)合物設(shè)三個劑量組(8，4，2mg/kg)，5-Fu(30mg/kg)組作為陽性對照組，生理鹽水組作為陰性對照組，于接種腫瘤細胞后的第24h靜脈注射給藥，每2天一次，共給藥4次，于停藥后第3天處死解剖，以上小鼠在處死前稱重并從眼眶靜脈取血，鏡檢白細胞總數(shù)，同時解剖分離瘤塊，稱重并進行統(tǒng)計學(xué)處理(t檢驗)。研究結(jié)果見表7。
表7實施例1復(fù)合物iv對小鼠移植性腫瘤Heps的抑制作用及對外周血中白細胞數(shù)的影響(

n＝10) **P＜0.01與生理鹽水對照組相比 結(jié)果表明與生理鹽水對照組相比，實施例1復(fù)合物設(shè)三個劑量組(8，4，2mg/kg)及5-Fu組都有非常顯著地抑制小鼠Heps腫瘤生長作用(P＜0.01)，5-Fu具有明顯地抑制小鼠體重增長及明顯地降低小鼠外周血中白細胞作用(P＜0.01)，但在有效劑量范圍內(nèi)實施例1復(fù)合物對小鼠體重增長及小鼠外周血中白細胞數(shù)無明顯影響。
阿羅酸金剛烷胺復(fù)合物、阿羅酸喜樹堿復(fù)合物、阿羅酸長春新堿復(fù)合物的藥理實驗也有上述實驗的效果。
權(quán)利要求
1.具有抗腫瘤活性的阿羅酸復(fù)合物，其特征是具有下述結(jié)構(gòu)式的阿羅酸的藥用復(fù)合物
式中B表示具有堿性的抗病毒藥、抗腫瘤化合物藥物單體或其它堿性化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的阿羅酸復(fù)合物，其特征在于所述的阿羅酸是指利用中藥藤黃作原料，采用溶劑提取及柱分離等綜合提取、濃縮、純化技術(shù)得到的活性成分阿羅酸；所述的具有堿性的抗病毒藥是指嗎啉胍、金剛烷胺、阿糖胞苷，抗腫瘤化合物藥物單體是指苦參堿或者喜樹堿系列、長春新堿系列，其它堿性化合物是指堿性氨基酸系列，或者胺類化合物等堿性化合物。
3.阿羅酸復(fù)合物的制備方法，其特征在于阿羅酸與具有堿性的抗病毒藥、抗腫瘤化合物藥物單體或其它堿性化合物以1∶0.5～2.0的摩爾比例，在水和/或醇等有機溶劑中反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述阿羅酸復(fù)合物的制備方法，其特征在于阿羅酸以1∶0.5～2.0的摩爾比例，與嗎啉胍或金剛烷胺或阿糖胞苷或苦參堿或喜樹堿系列或長春新堿系列在水和/或醇等有機溶劑中反應(yīng)。
5.含有權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的阿羅酸復(fù)合物的藥物組合物制劑，其特征在于，它是阿羅酸復(fù)合物與其它在藥學(xué)上可以接受的藥物載體混合形成的藥物組合物制劑，其一是將阿羅酸單體或阿羅酸復(fù)合物制成包合物；其二劑型是藥劑學(xué)上所說的如下劑型包括片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊、噴霧劑、凝膠劑、凝膠吸入劑、口服液、混懸劑、沖劑、貼劑、軟膏、丸劑、散劑、巴布劑、注射劑、輸液劑、凍干注射劑、脂質(zhì)體注射劑、靶向給藥注射劑、栓劑、緩、控釋制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物制劑，其特征在于，它是阿羅酸與具堿性抗病毒藥、抗腫瘤化合物藥物單體形成的阿羅酸復(fù)合物與填充劑、崩解劑組配的片劑型或膠囊劑；或者是阿羅酸及阿羅酸與具堿性的抗病毒藥、抗腫瘤化合物藥物單體形成的阿羅酸復(fù)合物與填充劑、羥丙甲纖維素K4M組配的緩釋片劑或膠囊劑；或者是阿羅酸復(fù)合物分散于油相中得到阿羅酸復(fù)合物軟膠囊；或者是阿羅酸復(fù)合物與增溶劑或助溶劑形成的注射劑；或者是阿羅酸復(fù)合物形成的凍干注射用粉針劑；或者是阿羅酸復(fù)合物分散于油相中得到的注射用乳劑，或者是混懸型注射液，所述的混懸型注射液是將阿羅酸復(fù)合物微粉和聚山梨酯80混研后，溶解到含磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、尼泊金酯和羧甲基纖維素鈉的水溶液，經(jīng)研磨制得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物制劑，其特征在于，所述的填充劑選自蔗糖、乳糖、微晶纖維素、糊精、淀粉或磷酸鈣；所述的崩解劑選自羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述的油相選自大豆油、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油或橄欖油；在所述的油相中增加或不增加增溶劑或助溶劑、以及抗氧化劑。
8.根據(jù)權(quán)利6或7所述的藥物組合物制劑，其特征在于，所述的增溶劑選自聚氧乙烯醚蓖麻油、吐溫、普流羅尼；所述的助溶劑選自精氨酸、賴氨酸，復(fù)合氨基酸，即精氨酸+賴氨酸，鳥氨酸、組氨酸、色氨酸、去乙酰殼聚糖、Na2HPO4葡甲胺、二乙胺、三乙胺、尿素、氨基葡萄糖、煙酰胺、脯氨酸、枸櫞酸及其鈉鹽。
9.權(quán)利要求1或2所述的具有抗腫瘤活性的阿羅酸復(fù)合物在治療肝癌、腸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病等腫瘤中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求5至8之一所述的含具有抗腫瘤活性的阿羅酸復(fù)合物的藥物組合物制劑在治療肝癌、腸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病等腫瘤中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的阿羅酸復(fù)合物、制備方法及其制劑和用途，阿羅酸與具有堿性的抗病毒藥、抗腫瘤化合物藥物單體或其它堿性化合物在水和/或醇等有機溶劑中反應(yīng)形成復(fù)合物及其包合物，可以制成藥學(xué)上可能的各種劑型，該阿羅酸復(fù)合物比藤黃酸類化合物在水溶解性、穩(wěn)定性以及治療肝癌、腸癌、肺癌和其他腫瘤方面更為突出，且刺激性和毒性更小。本發(fā)明還提供了該類復(fù)合物的各種制劑及其生產(chǎn)工藝。
文檔編號A61P35/00GK101019856SQ20071002026
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月11日
發(fā)明者王效山 申請人:王效山