專利名稱：：環(huán)糊精和血竭的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及環(huán)糊精包合難溶性中藥血竭的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：龍血竭(ResinaDraconis;DragonBlood)又簡稱血竭，是百合科才直物劍葉龍血樹Dranaenacochinchinensis(Lour.)S.C.Chen的含脂木材經(jīng)提取得到的樹脂。20世紀(jì)70年代我國植物學(xué)家發(fā)現(xiàn)廣西有豐富的劍葉龍血樹植物資源，1990年以"廣西血竭"獲衛(wèi)生部批準(zhǔn)試生產(chǎn)，1995年正式生產(chǎn)，1999年實(shí)施的藥品標(biāo)準(zhǔn)定名為"血竭，，(標(biāo)準(zhǔn)編號WS3—082(Z-016卜99(Z))為著名南藥之一，味甘、咸、平；歸心、肝、腎經(jīng)；具行瘀止痛、止血、生肌斂瘡之功效。主要用于外傷出血、潰瘍不斂、跌打損傷、淤滯作痛等，被稱為"活血之圣藥"。在我國作為名貴中藥使用已有1500年的歷史。我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為血竭具有活血化淤和止血收斂的雙向調(diào)節(jié)功能。血竭常溫下為不規(guī)則塊片，紅棕色至黑棕色，有光澤，有的附有少量紅棕色的粉末。質(zhì)脆，有空隙，氣特異，微有清香，味淡微澀。嚼之有炭粒感并微粘齒。不溶于水、乙醚和稀酸溶液，溶解于曱醇、乙醇或稀堿液。其主要含有黃酮類、皂苷類、芪類、酚類、有機(jī)酸、酯類、多糖和揮發(fā)油等多種成分?，F(xiàn)代研究證明血竭既能降低全血粘度及血漿粘度；又能顯著降低紅細(xì)胞壓積、增快紅細(xì)胞及血小板的電泳速度、抑制血小板聚集、降低血小板黏附；增加血漿中cAMP水平，降低cGMP水平，降低毛細(xì)血管通透性、擴(kuò)張血管、增加血流量；縮短優(yōu)球蛋白溶解時間，增高纖維蛋白溶解酶活性單位，促進(jìn)纖溶活性，顯著降低血栓彈力圖最大幅度和彈力度以及血栓長度、濕重和干重。具有消炎、止痛，活血化瘀作用，止血作用，降血糖作用。臨床上用于治療缺血性心臟病、急性心肌梗死、肛腸科疾病、糖尿病、子宮肌瘤、上消化道出血、褥疳等疾病。目前臨床使用的血竭中成藥是血竭膠嚢，該產(chǎn)品系直接將血竭研磨成粉后灌制的膠嚢劑。由于血竭水溶性極差，使得口服給藥劑量較大(36g/天),嚴(yán)重影響了其療效的發(fā)揮和生物利用度。關(guān)于血竭制劑性能的改進(jìn)已有血竭分散片的報道(江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報2006年第46巻第1期165166),CN1546099及CN1583140以易于崩解的輔料而制成分散片劑，具有崩解迅速，有效成分滲出快等特點(diǎn)。但這種技術(shù)制備的血竭分散片遇水快速崩解形成均勻的混懸液后很快即析出血竭固體，該技術(shù)沒有從根本上解決血竭水溶性差的缺點(diǎn)，也沒有研究報道說明分散技術(shù)對血竭活性產(chǎn)生任何有益的作用或影響。環(huán)糊精包合藥物是近年發(fā)展的新型藥物制劑技術(shù)，通過環(huán)糊精包合作用，可以提高藥物水溶性，增加穩(wěn)定性、提高生物利用度及降低藥物毒副作用，目前有6種環(huán)糊精及衍生物在臨床使用a-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精、鞋丙基-(3-環(huán)糊精、曱基-P-環(huán)糊精、羥丙基個環(huán)糊精和磺丁基-P-環(huán)糊精(ExpertOpinDrugDeliv,2005Mar;2(2):335—51),其中應(yīng)用廣泛的主要是卩-環(huán)糊精、羥丙基_(3_環(huán)糊精和磺丁基_(3_環(huán)糊精。加入乙醇制^^難溶藥物的環(huán)糊精包合物是目前最常用的基本方法，目前已有多個專利公開了環(huán)糊精改進(jìn)血竭的技術(shù)，這些技術(shù)都使用乙醇作為制備血竭包合物的增溶劑或助溶劑CN1265321A(中藥血竭制劑及其制備方法)運(yùn)用固體分散技術(shù)，將環(huán)糊精等其他固體分散劑與血竭、乙醇一起研磨，制得中藥血竭制劑。CN1552406A(水溶性血竭藥物的制備方法)，利用乙醇浸泡血竭，溶解后制得血竭清膏，然后與羥丙基_(3_環(huán)糊精研磨制得血竭的羥丙基_(3_環(huán)糊精包合物。CN1483432A(血竭包合物)利用血竭的乙醇溶液與(3-環(huán)糊精的水溶液混合從而制得包合物。加入有機(jī)溶劑的水溶液條件下，由于環(huán)糊精也能夠包合具有一定疏水性的有機(jī)溶劑，因此，有機(jī)溶劑會與藥物一起被包合而生成藥物-有機(jī)溶劑-環(huán)糊精的三元包合物，生成藥物-環(huán)糊精二元包合物可能性小。實(shí)驗(yàn)表明，乙醇水溶液中，乙醇濃度通常大大高于藥物濃度，使乙醇容易被包合。因此，目前已公開的血竭包合技術(shù)專利得到的是包合有乙醇的血竭包合物。乙醇雖然起到了增加血竭水溶解度的作用，但在形成包合物的時候會與血竭竟?fàn)幁h(huán)糊精，不利于包合物的形成。殘留于包合物中的乙醇對血竭藥效、毒副作用及藥物分布等性質(zhì)均可能產(chǎn)生不可預(yù)見的影響，這對血竭的長期用藥是不利的，因此，制備不含有機(jī)雜質(zhì)的血竭包合物才是改進(jìn)血竭產(chǎn)品性能的根本有效方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種不使用乙醇作為增溶劑或助溶劑的環(huán)糊精和血竭的藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明采用環(huán)糊精與血竭作用生成包合物，提高血竭溶解度和溶出速率，改善其藥劑學(xué)性能，增強(qiáng)活性，同時消除傳統(tǒng)方法殘留于包合物中乙醇的技術(shù)缺陷，最大限度地免除引入雜質(zhì)對血竭藥效、毒副作用及藥物分布等性質(zhì)的影響，從而更好的利用有限的中藥資源，降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明的技術(shù)方案是采用環(huán)糊精包合血竭，制備溶解度高、藥劑學(xué)性能良好的固體包合物，采用常用藥劑學(xué)方法以包合物添加常用藥用輔料制備血竭各種口服制劑產(chǎn)品。其中血竭包合物制備是技術(shù)關(guān)鍵。具體技術(shù)方案環(huán)糊精和血竭的藥物組合物，其組成為，血竭質(zhì)量比1份環(huán)糊精質(zhì)量比110(H分。以上方案中所述的血竭是指百合科植物劍葉龍血樹Dranaenacochinchinensis(Lour.)S.C.Chen的含脂木材經(jīng)提取得到的樹脂。所述的環(huán)糊精可以是(3-環(huán)糊精、羥丙基-(3-環(huán)糊精、磺丁基-j3-環(huán)糊精三者中的一種或其中任意兩者或三者的混合物。由于環(huán)糊精具有多種用途，由包合物構(gòu)成的藥物組合物中多數(shù)情況下會使用過量環(huán)糊精，加入的過量環(huán)糊精是作為賦形劑、穩(wěn)定劑、除味劑、填充劑或增溶劑，以達(dá)到進(jìn)一步改善血竭的藥劑學(xué)性能和適用于各種劑型技術(shù)要求的目的；本發(fā)明還提供了一種本發(fā)明藥物組合物的制備方法，該方法包括血竭環(huán)糊精包合物的制備，所述血竭環(huán)糊精包合物的制備包括以下步驟a)取1質(zhì)量份的血竭和1.0-100質(zhì)量份的環(huán)糊精；b)將按環(huán)糊精質(zhì)量計(jì)1~5倍的純水與環(huán)糊精混合，制成混懸液或溶液rc)加入血竭原料藥；d)通過以下過程中的一項(xiàng)或多項(xiàng)使體系完全均勻或溶解i)室溫充分混合研磨，ii)加熱攪拌，iii)酸堿調(diào)pH再加熱攪拌e)攪拌數(shù)小時，靜置10小時以上；f)過濾后濾餅減壓干燥、或直接減壓干燥、或直接冷凍干燥，得包合物。所得的包合物可用于制備供口服用的藥物組合物或制劑產(chǎn)品。所述的加酸或堿調(diào)節(jié)pH值可以是加酸調(diào)節(jié)至微酸性或加堿至微堿性，體系均勻或溶解后再加酸或堿調(diào)節(jié)pH值至中性。所得的包合物可用于制備供口服用的藥物組合物或制劑產(chǎn)品。以上所述"加酸，，和"加i咸"，可以選用HC1、NaOH等。更具體地說，本發(fā)明是含有環(huán)糊精/血竭包合物的藥物組合物，血竭與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:1.01:100，包合物與其他藥用輔料按照常用制劑比例配制，制備適合于臨床使用的組合物。包合態(tài)的藥物組合物具有足夠的穩(wěn)定性，不同環(huán)糊精^表觀包合穩(wěn)定常數(shù)Ka-407M"770M"(pH7.0,284nm)，以上所述的環(huán)糊精與血竭的藥物組合物的優(yōu)化方案是血竭與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:3~10。上述組合物的進(jìn)一步限定，所述的環(huán)糊精與血竭的藥物組合物是按以下方法制備得到的組合物將環(huán)糊精與1.0-0.01質(zhì)量比的血竭加l-5倍質(zhì)量的水充分?jǐn)嚢?，加酸調(diào)節(jié)至微酸性或加堿至微堿性，體系均勻或溶解后再加酸或堿調(diào)節(jié)pH值至中性。過濾后將濾餅在60。C溫度減壓干燥、或體系直接減壓干燥、或直接冷凍干燥得包合物。固體包合物配伍常用藥用輔料制備成可口服的劑型如片劑、膠嚢、顆粒劑、緩釋片或分散片等制劑。上述固體包合物制成固體制劑，需要添加的輔料可以從以下物質(zhì)中選用p-環(huán)糊精、微晶纖維素、淀粉、檸檬酸、滑石粉、羧曱淀粉鈉、硬脂酸、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、交聯(lián)聚維酮、滑石粉、PEG4000(聚乙二醇4000)、低取代鞋丙纖維素、微粉硅膠、羧曱淀粉鈉、PEG6000(聚乙二醇6000)。輔料的用量按現(xiàn)有的技術(shù)規(guī)范。本發(fā)明中固體包合物的制備是技術(shù)關(guān)鍵。以下說明本發(fā)明技術(shù)特點(diǎn)。(1)包合可行性水溶液中，血竭在270nm290nm區(qū)間有較弱的紫外吸收，加入自身無紫外吸收的環(huán)糊精后，血竭紫外吸收隨環(huán)糊4青濃度的增大呈現(xiàn)規(guī)律性增強(qiáng)(見附圖1)。血竭中有多種成分，根據(jù)文獻(xiàn)(中國中藥雜志，2004,29(8):12-15)的方法，通過環(huán)糊精濃度與血竭的紫外吸收強(qiáng)度變化的定量關(guān)系可以測定血竭多組分混合的表觀包合常數(shù)，實(shí)驗(yàn)測定(3-環(huán)糊精、羥丙基-(3-環(huán)糊精、磺丁基-(3-環(huán)糊精與血竭的表觀包合常數(shù)(284nm)結(jié)果見表1。_表l不同環(huán)糊精與血竭的包合常數(shù)(Ka)Ka(M")pH7.0pH9.010%乙醇(3-環(huán)糊精406.891279.8172.77羥兩基-卩-環(huán)糊精403.761393.38182.60磺丁基-p-環(huán)糊精1049.30191.39824.80較大的表觀包合常數(shù)表明，P-環(huán)糊精、羥丙基-(3-環(huán)糊精、磺丁基-(3-環(huán)糊精與血竭存在強(qiáng)的包合作用，能夠形成穩(wěn)定的包合物。(3-環(huán)糊精、羥丙基-血竭包合物的表觀包合常數(shù)隨pH的增加而增大，磺丁基_(3_環(huán)糊精由于是負(fù)離子環(huán)糊精，而隨pH的增加表觀包合常數(shù)顯著減小，表明堿性條件有利于(3-環(huán)糊精及羥丙基-血竭包合物而不利于磺丁基-p-環(huán)糊精包合，調(diào)節(jié)溶液pH可以很容易制備出需要的血竭環(huán)糊精包合物。加入乙醇的水溶液中，各種環(huán)糊精的表觀包合常數(shù)都顯著降低，提示乙醇不利于環(huán)糊精的包合，尤其是不利于P-環(huán)糊精對血竭的包合。(2)差示熱分析試驗(yàn)驗(yàn)證包合物稱取血竭、環(huán)糊精、血竭與環(huán)糊精的物理混合物、包合物共四種樣品各5.0mg,進(jìn)行差示掃描熱分析A1203參比，量程±50pV，升溫范圍30°C~400°C，升溫速率10°C/min，得DTA圖i普。以(3-環(huán)糊精為例，各樣品差熱分析圖如圖2所示，(3-環(huán)糊精圖中75。C80。C為(3-環(huán)糊精典型的脫水吸熱峰(脫包合水)，220。C230。C有一特征相變(吸熱)，固體P-環(huán)糊精280。C開始相變吸熱，315。C后快速放熱分解；血竭在80。C90。C是脫水吸熱峰及脫除少量低分子組分峰，330。C是熔融分解峰；物理混合物保持了P-環(huán)糊精和血竭的吸熱峰，基本上是各化合物的疊力口；而在包合物圖中45。C100。C吸熱峰變寬而強(qiáng)度明顯減弱，表明樣品含微量包合水及脫除少量低分子組分，22(TO230。C的p-環(huán)糊精特征相變峰消失，包合物在30(TC快速熔融分解而無各自原料物相的吸熱再分解的特征峰型，說明新的物相已經(jīng)形成。(3)溶解度的測定(單一環(huán)糊精與混合環(huán)糊精)精密稱取血竭20mg于100ml容量瓶中，無水乙醇溶解定容，得0.2mg/ml的血竭試液，以水稀釋成0.003922mg/ml0.033333mg/ml系列溶液，284nm下測定紫外吸收A，以A對濃度C(mg/ml)作圖繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得C=0.0409A<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>羧甲淀粉鈉3.8硬脂酸鎂_^_血竭包合片6片，市售血竭膠嚢6粒，依照"溶出度測定法(中國藥典2005年版二部)以純7jC做為溶出介質(zhì)，測定45分鐘溶出度。結(jié)果包合片45分鐘法定時間內(nèi)的平均溶出度為78.69%,而市售血竭膠嚢的平均溶出度為7.17%。(5)包合物殘留乙醇的'HNMR試驗(yàn)按照本發(fā)明方法制備不加入有機(jī)溶劑乙醇的血竭/(3-環(huán)糊精質(zhì)量比1:5包合物，以D20為溶劑得iHNMRi普圖見附圖3;對照樣品是參照已有技術(shù)方法，以乙醇溶解血竭的溶液加入到5倍質(zhì)量比P-環(huán)糊精的水溶液中制備的包合物，樣品以D20為溶劑得iHNMR譜見附圖4。附圖3中，不加入有機(jī)溶劑乙醇的(3-環(huán)糊精血竭包合物，除顯示P-環(huán)糊精的各質(zhì)子特征峰外，在3=1.2、5=2.6及5=2.8尚有包合態(tài)血竭組分的微弱吸收峰，表明溶解的包合物中有血竭的特定組分；附圖4中，加入有機(jī)溶劑乙醇條件下制備的P-環(huán)糊精血竭包合物，在S=1.08處顯示強(qiáng)的乙醇的曱基吸收峰，其峰面積10.473與S=4.9的(3-環(huán)糊精H-d質(zhì)子峰面積7.000(1摩爾環(huán)糊精)比較，該包合物含有10.473/3=3.491-3.5摩爾乙醇，即每摩爾(3-環(huán)糊精(1135克)可包合約160克乙醇。(6)包合物活性試驗(yàn)試驗(yàn)1:包合前后血竭對ADP引起小鼠突然死亡的保護(hù)作用樣品血竭、及血竭(3-環(huán)糊精包合物(包合質(zhì)量比1:4)。各組動物分別灌胃一次/日，共3日，于末次給藥后l小時，將700mg/kgADP于小鼠尾尖靜脈注射，注射畢30min內(nèi)，計(jì)數(shù)各組小鼠的存活數(shù)，以X2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4表4血竭與血竭包合物對ADP引起小鼠突然死亡的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>包合物250(血竭50mg)5/1631.25abcN=16，x±s,aP<0.05，bP<0.01，與對照組比較cP<0.05，與血竭組比較結(jié)論:血竭對ADP注入小鼠尾靜脈引起的突然死亡具有明顯保護(hù)作用。等劑量條件下，(3-環(huán)糊精血竭包合物作用顯著優(yōu)于未包合的血竭。試驗(yàn)2:.血竭與血竭包合物對電刺激大鼠頸動脈血栓形成的影響樣品同上試驗(yàn)l實(shí)驗(yàn)方法雄性SD大鼠隨機(jī)分成5組，每組8只。A組生理鹽水，對照組(N.S);B組10mg/kg阿司匹林；C組200mg/kg(3-環(huán)糊精；D組50mg/kg血竭；E組250mg/kg血竭包合物。各組動物分別灌胃上述藥品。一次/日，共3日，于末次給藥后1小時，大鼠用30mg/kg戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，改良Peter等報道的方法，分離大鼠左頸總動脈，置兩根銀制電極，超聲探針置遠(yuǎn)心端，用電刺激器以1.5mA的直流電連續(xù)刺激大鼠頸動脈7min,用超聲血流量儀記錄血栓形成時間(即從刺激開始至頸動脈血流量為"O"的時間，occlusiontime，OT)觀察刺激開始后60min內(nèi)的血流量變化，如血管仍未栓塞，則以60min作為最大OT。以t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5:表5血竭與血竭包合物對電刺激大鼠頸動脈血栓形成的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>較結(jié)論血竭與血竭包合物均能明顯延長0T。但是，等劑量條件下，p-環(huán)糊精血竭包合物作用明顯優(yōu)于未包合的血竭。試驗(yàn)3:血竭'與血竭包合物體外對兔血小板聚集的影響樣品同上試^M實(shí)驗(yàn)方法Born氏比濁法進(jìn)行兔血小板聚集性測定，血小板聚集率抑制率按下式計(jì)算抑制率(％)4(l-給藥管聚集率/對照管聚集率)]xl00實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6-8:表6血竭與血竭包合物體外對AA誘導(dǎo)的兔血小板聚集的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>250.078.9土3.3ab88.1土2.6abc500.086.6士2.5ab99.5士3.8abcN=6，x±s，aP<0.05，bPO.Ol，與對照組比較cP<0.05，與血竭組比較表7血竭與血竭包合物體外對ADP誘導(dǎo)的兔血小板聚集的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表8血竭與血竭包合物體外對PAF誘導(dǎo)的兔血小板聚集的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>eP<0.05，與血竭組比較結(jié)論血竭與血竭包合物對AA、ADP、PAF誘導(dǎo)的兔血小板聚集均呈明顯的濃度依賴性抑制作用。當(dāng)血竭凈含量相等時，血竭包合物抗血小板聚集的作用顯著強(qiáng)于未包合的血竭。本發(fā)明采用調(diào)節(jié)水溶液pH值的方法制備不含有機(jī)溶劑雜質(zhì)的血竭-環(huán)糊精二元包合物，環(huán)糊精包合不僅能夠顯著改善血竭藥劑學(xué)性能，同時還顯著提高了血竭活性，這對開發(fā)制備高效低毒血竭新制劑具有重要意義和重大經(jīng)濟(jì)應(yīng)用1"介值。具體優(yōu)點(diǎn)有(1)血竭與環(huán)糊精形成包合物后，其溶解度顯著提高，溶出度明顯增大，溶出性能與現(xiàn)有產(chǎn)品比較具有明顯提高；血竭包合物活性顯著強(qiáng)于未包合血竭。(2)采用純水條件制備包合物，不加入任何有機(jī)溶劑，避免有機(jī)溶劑的殘留，保證用藥安全。(3)本發(fā)明的環(huán)糊精包合物性質(zhì)穩(wěn)定、固體包合物與其他藥用輔料相容性好，易于配伍制劑加工，便于制劑的制備，實(shí)用性強(qiáng)。(4)制備方法簡單、操作簡便、成本低且無環(huán)境污染。包合物易儲存易運(yùn)輸、無毒害。圖1為水溶液中增大環(huán)糊精濃度血竭紫外吸收的變化；圖2為差示熱分析(DTA)圖對比。圖3包合物1HNMRi|"。樣品制備方法血竭與(3-環(huán)糊精質(zhì)量比為1:5,加p-環(huán)糊精2倍質(zhì)量的水，攪拌均勻后加稀堿至微堿性，體系均勻后再攪拌2小時，加4酸調(diào)節(jié)pH值至中性，減壓干燥得包合物，制備過程中不加入任何有機(jī)溶劑。圖4加入乙醇助溶制備的包合物111>^^譜圖。樣品制備方法血竭加入約6倍乙醇，稍加熱溶解后備用；血竭與P-環(huán)糊精質(zhì)量比為1:5，加(3-環(huán)糊精3倍質(zhì)量的水，攪拌均勻后加入血竭乙醇溶液，體系均勻后再攪拌2小時，減壓干燥得包合物。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l，環(huán)糊精與血竭的藥物組合物將1100克P-環(huán)糊精與6600亳升純水混合使成混懸液，攪拌下加入200克血竭，混合充分后滴加NaOH至血竭全溶，攪拌1小時后用HC1滴回中性，繼續(xù)攪拌l小時，于60。C下干燥即得1258克深紅色固體包合物。所得固體包合物過100目篩備用，混合微晶纖維素305克、淀粉86克、羧曱淀粉鈉65.5克、硬脂酸鎂8.5克充分混勻后取2/3量藥用輔料與固體包合物混合，充分混勻后用70%乙醇潤濕制軟材，過14目篩制粒，50。C干燥、整粒后加入另外1/3量藥用輔料，充分混勻后測定血竭含量，按照劑量要求壓片制得血4包合片產(chǎn)品。實(shí)施例2:將1180克p-環(huán)糊精與2500毫升純水混合使成混懸液，攪拌下加入120克血竭，混合充分后滴加NaOH至血竭全溶，攪拌1小時后用HC1滴回中性，繼續(xù)攪拌1小時，于6(TC下干燥即得1260克深紅色固體包合物。所得固體包合物過100目篩備用，混合微晶纖維素305.5克、淀粉86克、羧曱淀粉鈉65.6克、硬脂S吏4美8.6克充分混勻后取2/3量藥用輔料與固體包合物混合，充分混勻后用70%乙醇潤濕制軟材，過14目篩制粒，50°C干燥、整粒后加入另外1/3量藥用輔料，充分混勻后測定血竭含量，按照劑量要求壓片制得血竭包合片產(chǎn)品。實(shí)施例3:將960克P-環(huán)糊精與3500毫升純水混合使成混懸液，攪拌下加入340克血竭，混合充分后滴加NaOH至血竭全溶，攪拌1小時后用HC1滴回中性，繼續(xù)攪拌1小時，于60。C下干燥即得1243克深紅色固體包合物。所得固體包合物過100目篩備用，混合微晶纖維素301克、淀粉85克、羧曱淀粉鈉64.7克、硬脂酸鎂8.5克充分混勻后取2/3量藥用輔料與固體包合物混合，充分混勻后用70%乙醇潤濕制軟材，過14目篩制粒，50。C干燥、整粒后加入,外1/3量藥用輔料，充分混勻后測定血竭含量，按照劑量要求壓片制得血竭包合片產(chǎn)品。實(shí)施例4:將1115克P-環(huán)糊精與2300毫升純水混合使成混懸液，攪拌下加入185克血竭，混合充分后滴加NaOH至血竭全溶，攪拌1小時后用HC1滴回中性，繼續(xù)攪拌1小時，于60。C下干燥即得1251克深紅色固體包合物。所得固體包合物過100目篩備用，混合微晶纖維素303克、淀粉85.7克、羧曱淀粉鈉65克、硬脂酸鎂8.6克充分混勻后取2/3量藥用輔料與固體包合物混合，充分混勻后用70%乙醇潤濕制軟材，過14目篩制粒，50。C干燥、整粒后加入另外1/3量藥用輔料，充分混勻后測定血竭含量，按照劑量要求壓片制得血竭包合片產(chǎn)品。實(shí)施例5:與實(shí)施例1基本相同，但是用羥丙基-P-環(huán)糊精與2200毫升純水混合；加入160克血竭。制粒、壓片后包衣制得血竭包衣片。實(shí)施例6:與實(shí)施例4基本相同，但是用羥丙基-P-環(huán)糊精與P-環(huán)糊精1:1混合環(huán)糊精與2200毫升純水混合。制粒、壓片后包衣制得環(huán)糊精包合血竭包合片。'實(shí)施例7:與實(shí)施例4基本相同，但是用羥丙基-(3-環(huán)糊精與P-環(huán)糊精2:1混合環(huán)糊精與2500毫升純水混合。制粒、壓片后包衣制得環(huán)糊精包合血竭包衣片。實(shí)施例8:與實(shí)施例2基本相同，但是用羥丙基-(3-環(huán)糊精與1100毫升純水混合。制粒、壓片后包衣制得血竭環(huán)糊精包合包衣片。實(shí)施例9:與實(shí)施例1基本相同，但是用磺丁基-(3-環(huán)糊精與1000毫升純水混合。制粒、壓片后包衣制得血竭環(huán)糊精包合包衣片。實(shí)施例10:與實(shí)施例4基本相同，但是用磺丁基-P-環(huán)糊精與(3-環(huán)糊精混合環(huán)糊精與1500毫升純水混合。制粒、壓片后包衣制得血竭環(huán)糊精包合包衣片。實(shí)施例11:與實(shí)施例l基本相同，但是有如下改變p-環(huán)糊精是與1100毫升純水混合。加入血竭的量為IIOO克。實(shí)施例1,2:與實(shí)施例l基本相同，但是有如下改變(3-環(huán)糊精是與1100毫升純水混合。加入血竭的量為110克。實(shí)施例13:與實(shí)施例1基本相同，但是有如下改變環(huán)糊精是采用卩-環(huán)糊精、羥丙基-p-環(huán)糊精與磺丁基-(3-環(huán)糊精1:1:l的混合物。權(quán)利要求1、一種環(huán)糊精和血竭包合物的藥物組合物，該藥物組合物包括環(huán)糊精和血竭，其特征在于，其構(gòu)成是環(huán)糊精與血竭形成包合物，所述的組合物中血竭與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1∶1～1∶100。2、按照權(quán)利要求l所述的環(huán)糊精和血竭的藥物包合物組合物，其特征在于,所述的血竭為百合牙牛才直物劍葉龍血扭tDmnaenacochinchinensis(Lour.)S.C.Chen的含脂木材經(jīng)提取得到的樹脂。所述的環(huán)糊精為(3-環(huán)糊精、羥丙基-(3-環(huán)糊精、磺丁基-P-環(huán)糊精三者中的一種或其中任意兩者或三者的混合物。3、按照權(quán)利要求1或2所述的環(huán)糊精和血竭的藥物組合物，其特征在于，所述的環(huán)糊精和血竭的藥物組合物是按以下方法制備得到的組合物將環(huán)糊精與1/1-1/10質(zhì)量比的血竭加16倍質(zhì)量的水充分?jǐn)嚢瑁?0。C溫度左右干燥得深紅色固體包合物。4、一種權(quán)利要求1所述的環(huán)糊精和血竭的藥物組合物的制備方法，步驟如下在環(huán)糊精中加入1~6倍質(zhì)量的水充分?jǐn)嚢?，使成混懸液或溶液，加?/1-1/10質(zhì)量比的血竭充分混合，攪拌數(shù)小時，在60。C左右干燥得深紅色固體包合物。全文摘要含有環(huán)糊精和血竭包合物的藥物組合物，該藥物組合物包括環(huán)糊精和血竭，其特征在于，其構(gòu)成是環(huán)糊精與血竭形成包合物，其中血竭與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1∶1～1∶100。所述的血竭為百合科植物劍葉龍血樹Dranaenacochinchinensis(Lour.)S.C.Chen的含脂木材經(jīng)提取得到的樹脂。所述的環(huán)糊精為β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基-β-環(huán)糊精三者中的一種或任意兩者或三者的混合物。本發(fā)明的方法制備出不含有機(jī)溶劑雜質(zhì)的血竭-環(huán)糊精二元包合物，環(huán)糊精包合不僅能夠顯著改善血竭藥劑學(xué)性能，同時還顯著提高了血竭活性，對開發(fā)制備高效低毒血竭新制劑具有重要意義和經(jīng)濟(jì)應(yīng)用價值。文檔編號A61P35/00GK101108252SQ20071002145公開日2008年1月23日申請日期2007年4月13日優(yōu)先權(quán)日2007年4月13日發(fā)明者勇任,寧勸奎,徐云峰,汪伯良,韓彬彬申請人:南京師范大學(xué);昆明滇虹藥業(yè)有限公司