專利名稱：一種恩替卡韋的環(huán)糊精包合物,其制備方法和含有該包合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有恩替卡韋的藥物的制劑技術(shù)，具體涉及一種恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，其制備方法和含有該包合物的藥物組合物，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
恩替卡韋最早由美國百時美施貴寶公司研制開發(fā)，2005年4月獲得FDA批準(zhǔn)率先在美國國內(nèi)上市，商品名為Epivir。恩替卡韋為口服抗病毒藥物，可以干擾乙肝病毒感染正常細(xì)胞的方式，阻斷乙肝病毒在體內(nèi)的復(fù)制。恩替卡韋的適應(yīng)癥為乙肝病毒活動性復(fù)制和有血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高或組織學(xué)檢查顯示有活動性肝病的成年慢性乙肝患者的治療。
恩替卡韋的結(jié)構(gòu)式為 其化學(xué)名為2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1，9-二氫-6-H-嘌呤-6-酮，一水合物。
作為治療乙肝病毒感染的抗病毒物質(zhì)恩替卡韋的制備和用途已經(jīng)在US5206244中公開。在WO98/09964和WO04/052310中也公開了恩替卡韋的改進(jìn)合成方法。
雖然上市的恩替卡韋的日服用劑量只有0.5毫克，但由于恩替卡韋微溶于水，制成的藥劑一般為其自身重量的幾百倍，制劑時一般采用混合的方法，但恩替卡韋和輔料很難混合均勻，造成產(chǎn)品不均勻，直接影響藥品的療效和安全性。在CN1310999中公開了一種制備含低劑量恩替卡韋藥物制劑的制備方法，是先將恩替卡韋和粘合性物質(zhì)混合并制成溶液，然后以噴霧或液流的方式把溶液沉積到載體基質(zhì)顆粒的表面，干燥除去溶劑后再與其他輔料混合，制成固體制劑。這種方法雖然保證了活性成分的均勻性，但工藝非常復(fù)雜，對設(shè)備要求很高，且載體基質(zhì)顆粒容易集聚，很難制成活性成分分布均勻良好的固體制劑。
恩替卡韋微溶于水，在水中溶解度為2.4毫克/毫升，不利于恩替卡韋從固體制劑中溶出，直接影響到藥物的生物利用度。為解決此問題，CN1699365A公開了將恩替卡韋制成鈉鹽的方法，提高了藥物的水溶性，但此法在恩替卡韋上增加了一個鹽基，改變了化學(xué)構(gòu)效，一定程度上影響了療效。
在CN1833643中公開了一種將恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮或檸檬酸混合制成固體分散組合物的方法，在該方法中，將恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮或檸檬酸溶于溶劑中，然后通過噴霧干燥，減壓干燥，粉碎，得恩替卡韋固體分散組合物。此制劑方法雖然也能使恩替卡韋的水溶性得到大幅度提高，但其制備工藝復(fù)雜，工序較多，操作性不強。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服上述缺陷，提供一種恩替卡韋的水溶性環(huán)糊精包合物，該包合物在水中時其活性成分恩替卡韋能很容易的溶出。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種本發(fā)明的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物的制備方法，該制備方法非常簡單，易操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明還有一個目的是提供含本發(fā)明的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物的藥物組合物。
本發(fā)明提供了一種恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，其中恩替卡韋被包含在水溶性環(huán)糊精中，恩替卡韋和水溶性環(huán)糊精的摩爾比為1∶1～1∶100，優(yōu)選的摩爾比為1∶1～1∶10，最優(yōu)選的摩爾比為1∶2～1∶5。
優(yōu)選的水溶性環(huán)糊精為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、上述三者的衍生物中的一種或幾種的混合物。所述的衍生物為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精上的一個或多個羥基被C16的烷基、環(huán)烷基、烷基羰基、羧基烷氧基烷基、烷基羧氧基烷基、烷氧羧基烷基或羧基烷基取代得到的衍生物。
本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物的方法，具體如下將恩替卡韋和水溶性環(huán)糊精置于反應(yīng)溶劑中，攪拌使之混合充分并控制所得溶液的溫度在40℃～60℃下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后去除溶劑得到恩替卡韋的環(huán)糊精包合物或?qū)⒍魈婵f和水溶性環(huán)糊精并置于反應(yīng)溶劑中，充分研磨使之混合充分進(jìn)行反應(yīng)。所述的反應(yīng)溶劑為水或乙醇或兩者的混合溶液。
本發(fā)明的含有恩替卡韋的環(huán)糊精包合物的藥物組合物，還包含藥學(xué)上所接受的載體。所述的藥學(xué)上接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體。本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，優(yōu)選劑型為片劑、分散片、口腔崩解片、口腔含片、膠囊、顆粒劑、混懸劑和口服液。
具體實施例方式
以下結(jié)合實施例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物制備方法及還有該包合物的各種藥物組合物。
實施例1恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物的制備將50毫升的純水加熱至80℃左右，水浴保溫，向其中加入9克β-環(huán)糊精并且不斷攪拌，待完全溶解后將混合溶液降溫到40℃～60℃，水浴保溫，加入1克恩替卡韋，并不斷攪拌到完全溶解，然后水浴保溫攪拌約1小時，再邊攪拌邊自然冷卻到室溫，置于10℃冷藏12小時后抽濾，50℃真空干燥約4小時，最后加工粉碎過100目篩，得到9.26克白色粉末狀的恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物。
實施例2恩替卡韋的α-環(huán)糊精包合物的制備制備方法將9克α-環(huán)糊精和1克恩替卡韋加入到30％乙醇溶液中，攪拌使之混合充分，常溫攪拌12小時后通過噴霧干燥或冷凍干燥的方法除去溶劑，得到9.15克白色粉末狀的恩替卡韋的α-環(huán)糊精包合物。
實施例3恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物的制備將8克β-環(huán)糊精和2克恩替卡韋混合，向其中加入少量純水，再用高能研磨機充分研磨所得混合物約1小時，直至成糊狀物，然后冷凍干燥，并用適量乙醇淋洗，再冷凍干燥，得9.21克白色粉末狀的恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物。
實施例4
片劑恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物 5mg微晶纖維素 124mg磷酸氫鈣 63mg羧甲基淀粉鈉 6mg硬脂酸鎂 2mg制備方法取實施例1所得的恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物，加入羧甲基淀粉鈉混合均勻，再按等量遞加的方式加入微晶纖維素和磷酸氫鈣并混合均勻，再加入硬脂酸鎂混合均勻，最后將所得混合物壓片，每片重200毫克，其中活性成分恩替卡韋的含量為0.5毫克。
實施例5口腔崩解片恩替卡韋的α-環(huán)糊精包合物5mg甘露醇(SD100)150mg微晶纖維素 30mg聚乙烯吡咯烷酮 10mg香精 3mg微粉硅膠 1mg硬脂酸鎂 1mg制備方法取實施例2所得的恩替卡韋的α-環(huán)糊精包合物，加入聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，再按等量遞加的方式加入甘露醇、微晶纖維素、香精和微粉硅膠并混合均勻，再加入硬脂酸鎂混合均勻，最后將所得混合物壓片，每片重200毫克，其中活性成分恩替卡韋的含量為0.5毫克。
實施例6分散片恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物5mg微晶纖維素 60mg聚乙烯吡咯烷酮 30mg香精 3mg微粉硅膠 1mg硬脂酸鎂 1mg制備方法取實施例1所得的恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物，加入聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，再按等量遞加的方式加入微晶纖維素、香精和微粉硅膠并混合均勻，再加入硬脂酸鎂混合均勻，最后將所得混合物壓片，每片重100毫克，其中活性成分恩替卡韋的含量為0.5毫克。
實施例7膠囊恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物5mg微晶纖維素 130mg羧甲基淀粉鈉 10mg微粉硅膠 1.5mg硬脂酸鎂 1.5mg制備方法取實施例1所得的恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物，加入羧甲基淀粉鈉混合均勻，再按等量遞加的方式加入微晶纖維素和磷酸氫鈣并混合均勻，再加入硬脂酸鎂混合均勻，最后將所得混合物灌裝膠囊，每粒膠囊內(nèi)容物重148毫克，其中活性成分恩替卡韋的含量為0.5毫克。
權(quán)利要求
1.一種恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，其特征在于恩替卡韋被包含在水溶性環(huán)糊精中，所述的恩替卡韋和水溶性環(huán)糊精的摩爾比為1∶1～1∶100。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，其特征在于所述的恩替卡韋和水溶性環(huán)糊精的摩爾比為1∶1～1∶10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，其特征在于所述的水溶性環(huán)糊精為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、上述三者的衍生物中的一種或幾種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，其特征在于所述的衍生物為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精上的一個或多個羥基被C16的烷基、環(huán)烷基、烷基羰基、羧基烷氧基烷基、烷基羧氧基烷基、烷氧羧基烷基或羧基烷基取代得到的衍生物。
5.一種制備權(quán)利要求1所述的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物的方法，其特征在于將恩替卡韋和水溶性環(huán)糊精置于反應(yīng)溶劑中，混合充分進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后去除溶劑得到恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，所述的反應(yīng)溶劑為水或乙醇或兩者的混合溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種制備恩替卡韋的環(huán)糊精包合物的方法，其特征在于將恩替卡韋和水溶性環(huán)糊精置于反應(yīng)溶劑中，攪拌使之混合充分并控制所得溶液的溫度在40℃～60℃下進(jìn)行反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種制備恩替卡韋的環(huán)糊精包合物的方法，其特征在于將恩替卡韋和水溶性環(huán)糊精并置于反應(yīng)溶劑中，充分研磨使之混合充分進(jìn)行反應(yīng)。
8.含有恩替卡韋的環(huán)糊精包合物的藥物組合物，其特征在于包含權(quán)利要求1所述的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物和藥學(xué)上所接受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的含有恩替卡韋的環(huán)糊精包合物的藥物組合物，其特征在于可制成片劑、分散片、口腔崩解片、口腔含片、膠囊、顆粒劑、混懸劑和口服液。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，其中恩替卡韋被包含在水溶性環(huán)糊精中，且兩者的摩爾比為1∶1～1∶100。還提供了該包合物的制備方法和含有該包合物的藥物組合物。采用這種包合物可使得活性成分恩替卡韋能很容易的從藥劑中溶出，并且簡化了制備工藝，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P1/00GK101062418SQ200710022800
公開日2007年10月31日 申請日期2007年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月30日
發(fā)明者馬成孝, 陳建東, 趙建宗, 徐家軍 申請人:蘇州東瑞制藥有限公司