專利名稱：：一種穩(wěn)定的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的藥物組合物，具體地涉及含有瑞舒伐他汀鈣雙嘧啶_5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽(如式I所示)的穩(wěn)定藥物組合物。式I
背景技術(shù)：
：瑞舒伐他汀鈣是一種有效的3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMGCoA還原酶)抑制劑，可用于治療高膽甾醇血、高脂蛋白血和動脈粥樣硬化，它在降低低密度脂蛋白(LDL-C)、升高高密度脂蛋白(HDL-C)方面的作用優(yōu)于已上市的其它他汀類藥物，耐受性與安全性好，被譽(yù)為"超級他汀"。瑞舒伐他汀鈣的一個(gè)缺點(diǎn)是在某些情況下，如較高溫度或較高濕度環(huán)境中，它很容易降解，形成的主要產(chǎn)物為(3R，5S)內(nèi)酯降解產(chǎn)物和氧化產(chǎn)物，從而造成配制產(chǎn)品操作困難，而且制備得到的藥物組合物達(dá)不到儲存期的要求。這種不穩(wěn)定性是由其結(jié)構(gòu)本身所決定的，瑞舒伐他汀鈣分子中庚烯酸鏈上的P，5-羥基非常不穩(wěn)定，其中，碳-碳雙鍵相鄰的羥基很容易被氧化成酮官能團(tuán)，也能夠發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合，生成內(nèi)酯。因此，要得到一種可供上市銷售的長期穩(wěn)定的瑞舒伐他汀鈣藥物組合物，就必須解決其容易降解的問題。中國專利ZL93100650中公開了一種含有他汀類化合物的穩(wěn)定藥物組合物，該組合物是通過加入一種能夠使該組合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的堿性介質(zhì)(例如碳酸鹽或碳酸氫鹽)來達(dá)到穩(wěn)定作用。然而，發(fā)明人在多次實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)控制組合物的pH值，還不足以解決瑞舒伐他汀鈣組合物的穩(wěn)定性問題。中國專利ZL00122484中公開了一種含有瑞舒伐他汀或其可藥用鹽的穩(wěn)定藥物組合物，該組合物是通過加入作為穩(wěn)定劑的陽離子為多價(jià)的三堿價(jià)磷酸鹽(例如三堿價(jià)磷酸鈣)來達(dá)到穩(wěn)定目的的。然而，發(fā)明人在多次實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)，按照專利ZL00122484中公開的含有三堿價(jià)磷酸鈣的處方，采用國內(nèi)常用的濕法制粒技術(shù)制粒，在40'C熱風(fēng)循環(huán)烘箱干燥過程中，組合物顆粒由純白色逐漸變?yōu)榈S色甚至黃褐色。尤其在工業(yè)化大生產(chǎn)過程中，濕顆粒產(chǎn)量大，烘干時(shí)間較長，這種變色將無法避免。這種顯著的變化會直接導(dǎo)致生產(chǎn)的失敗。按照專利ZL00122484中公開的方法制備得到的組合物，放置在30°C，相對濕度75%條件下，七天后組合物明顯變黃，說明生成了其它有色雜質(zhì)。專利ZL00122484中采用干粉直接壓片法或者流化床干燥法來降低所述組合物在潮濕條件下的暴露時(shí)間，這兩種方法雖然規(guī)避了瑞舒伐他汀鈣組合物在制備過程中變黃的現(xiàn)象，卻絲毫沒有改變該組合物在高濕條件下存儲會變黃的事實(shí)。同時(shí)，這兩種方法也有很多缺點(diǎn)，如干粉直接壓片法中干粉的流動性差將導(dǎo)致片劑重量差異大；不同種粉末由于密度不同可能分層從而導(dǎo)致片劑中活性成分分布不均勻；粉末中含有空氣多，可壓性差，會導(dǎo)致片劑脆碎度不達(dá)標(biāo)甚至裂片；壓片過程中粉塵飛揚(yáng)，高活性的藥物隨呼吸道進(jìn)入人體，對操作人員有潛在的傷害；壓片設(shè)備漏粉嚴(yán)重，生產(chǎn)損失量大等等。目前，國內(nèi)壓片機(jī)還不適合干粉直接壓片，因此，這種方法不適合在國內(nèi)大規(guī)模普及使用。流化床干燥法雖然能夠加快干燥速度，減少組合物顆粒在濕熱條件下的暴露時(shí)間，但是，流化床設(shè)備非常昂貴，同時(shí)還需要配備較大規(guī)模的壓縮空氣系統(tǒng)，而且干燥過程中顆粒損失較大。高生產(chǎn)成本限制了該方法在國內(nèi)的大規(guī)模普及使用。發(fā)明人通過長期大量的實(shí)驗(yàn)摸索，出人意料地發(fā)現(xiàn)一種新的瑞舒伐他汀轉(zhuǎn)組合物，該組合物在制備、存儲、高濕實(shí)驗(yàn)過程中都不會變黃，而且能夠保證長期儲存的穩(wěn)定性，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明組合物例如在室溫條件下，在兩年或更長的時(shí)間后，采用高效液相方法測定，組合物的雜質(zhì)總量仍在0.5%以下，基本沒有降解；本發(fā)明組合物還具有十分優(yōu)良的溶出特性，如1分鐘之內(nèi)完全崩解，5分鐘內(nèi)可以溶出90%以上，迅速完全的溶出能夠保證活性成分迅速徹底的吸收，從而使該組合物具有起效快、生物利用度高的優(yōu)良特性；同時(shí)，該組合物具有處方、工藝簡單，無需特殊生產(chǎn)設(shè)備、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，很適合國內(nèi)大規(guī)模生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的、適合于工業(yè)化大生產(chǎn)的口服藥物組合物，該組合物包括以組合物重量計(jì)，1-40%的瑞舒伐他汀鈣作為活性成分；以組合物重量計(jì)，0.2-25%的微粉硅膠，和藥學(xué)上合適的輔料。其中，瑞舒伐他汀鈣的含量優(yōu)選為，以組合物重量計(jì)2-25%;二氧化硅的含量優(yōu)選為，以組合物重量計(jì)0.5-15%。藥學(xué)上合適的輔料可以選自藥學(xué)上可接受的填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑中的一種或幾種成分的混合物。合適的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉、糊精、甘露醇、纖維素、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種；優(yōu)選乳糖和微晶纖維素的混合物。合適的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種；優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。合適的粘合劑選自聚維酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種；優(yōu)選的粘合劑為羥丙基甲基纖維素和聚維酮；尤其優(yōu)選聚維酮。合適的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸、精制氫化植物油、棕櫚酸、滑石粉、聚乙二醇、十二垸基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂中的一種或幾種；優(yōu)選硬脂酸鎂。應(yīng)該理解一種具體的賦形劑可以同時(shí)充當(dāng)粘合劑和填充劑，或充當(dāng)粘合劑、填充劑和崩解劑。一般地，填充劑、粘合劑和崩解劑和潤滑劑等輔料的總量與瑞舒伐他汀鈣和微粉硅膠的量一起占組合物重量的100%。從防潮、避光、美觀和服用方便的目的考慮，本發(fā)明組合物也可采用常規(guī)的包衣材料進(jìn)行包衣，如可以用胃溶型薄膜包衣粉包衣，其中包衣材料使本發(fā)明組合物增重1%-3%。本發(fā)明提供的組合物優(yōu)選為含有瑞舒伐他汀鈣、微粉硅膠、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮、聚維酮和硬脂酸鎂的組合物；含有瑞舒伐他汀鈣、微粉硅膠、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和硬脂酸鎂的組合物；含有瑞舒伐他汀鈣、微粉硅膠、微晶纖維素、交聯(lián)羥丙甲基纖維素、硬脂酸的組合物；含有瑞舒伐他汀鈣、微粉硅膠、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、乙基纖維素和硬脂酸鎂的組合物。本發(fā)明提供的組合物最優(yōu)選為，含有瑞舒伐他汀鈣、微粉硅膠、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮、聚維酮和硬脂酸鎂的組合物。本發(fā)明提供的組合物可以采用本領(lǐng)域中常用的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和制備方法制備，比如可以采用國內(nèi)常用的濕法制粒技術(shù)制備。將瑞舒伐他汀鈣及微粉硅膠分別過篩后混合均勻；再加入處方量的過篩的合適輔料，如填充劑、粘合劑和崩解劑(內(nèi)加)等，充分混合均勻；根據(jù)需要，可以選擇性的加入少量的水制得軟材，過篩制粒；濕顆粒在烘箱中烘干后，將干顆粒過篩整粒；加入處方量的崩解劑(外加)，適當(dāng)混合后再加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻；檢測中間體含量及水分后，壓片。上述制備過程中，崩解劑的加入方式可以選擇一次加入(內(nèi)加)或者分兩次加入(部分內(nèi)加，部分外加)。根據(jù)需要，還可以采用本領(lǐng)域中常用的包衣方法進(jìn)行包衣。將按照上述方法制得的片芯除去細(xì)粉進(jìn)行薄膜包衣，即得。本發(fā)明組合物可以治療和/或預(yù)防高脂血癥、高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化。本發(fā)明組合物可采用國內(nèi)常用的濕法制粒技術(shù)制備，制備過程中，組合物顆粒一直呈白色，不會生成其它有色雜質(zhì)，保證了生產(chǎn)的順利進(jìn)行；本發(fā)明組合物的處方、工藝簡單，可控性強(qiáng)，成本低廉，-..很適合國內(nèi)生產(chǎn)；本發(fā)明組合物具有長期儲存穩(wěn)定性，如在常溫條件下儲存兩年后仍然穩(wěn)定，外觀呈白色；此外，本發(fā)明組合物還具有很好的崩解和溶出特性，能夠保證活性成分迅速徹底的吸收，從而使該組合物具有起效快、生物利用度高的優(yōu)良特性。附圖1樣品1、樣品2和樣品3的溶出曲線具體實(shí)施例方式以下非限制性實(shí)施例是為更好地說明本發(fā)明的一種穩(wěn)定的瑞舒伐他汀銬組合物，并不意味著對本發(fā)明的任何限制。下列實(shí)施例中，評價(jià)組合物的溶出速率時(shí)，操作方法采用中國藥典'2005年版二部附錄XC第二法，儀器設(shè)備使用ZRS-8G智能溶出儀(天津大學(xué)無線電廠)、UV2450紫外-可見分光光度計(jì)(日本島津公司)；評價(jià)組合物的長期穩(wěn)定性，檢測方法采用高效液相法，所使用的儀器設(shè)備為島津高效液相色譜儀LC-IOA系列。實(shí)施例l原輔料名稱1000片用量(g)瑞舒伐他汀鈣10.4(相當(dāng)于瑞舒伐他汀10g)微粉硅膠6微晶纖維素80乳糖95交聯(lián)聚維酮(內(nèi)加)8交聯(lián)聚維酮(外加)8聚維酮K35水適量硬脂酸鎂2胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑適量將瑞舒伐他汀鈣及微粉硅膠過100目篩后混合均勻，加入處方量的過80目篩的微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮(內(nèi)加)、聚維酮，充分混合均勻。向粉末中加入適量水制軟材，過20目篩制粒，45'C鼓風(fēng)烘干，干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的交聯(lián)聚維酮(外加)，適當(dāng)混合后加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。檢測中間體含量及水分后壓片。將片芯除去細(xì)粉后進(jìn)行薄膜包衣。實(shí)施例2原輔料名稱1000片用量(g)瑞舒伐他汀鈣5.2(相當(dāng)于瑞舒伐他汀5g)微粉硅膠5預(yù)膠化淀粉60甘露醇75低取代羥丙基纖維素53%羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量硬脂酸鎂1胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑適量將瑞舒伐他汀鈣及微粉硅膠過100目篩后混合均勻，加入處方量過80目篩的預(yù)膠化淀粉、甘露醇、低取代羥丙基纖維素充分混合均勻。向粉末中加入適量3%羥丙甲基纖維素水溶液制軟材，過20目篩制粒，45X:鼓風(fēng)烘干，干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。檢測中間體含量及水分后壓片。將片芯除去細(xì)粉進(jìn)行薄膜包衣。實(shí)施例3原輔料名稱瑞舒伐他汀鈣微粉硅膠微晶纖維素交聯(lián)羥丙基甲基纖維素水硬脂酸胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑1000片用量(g)20.8(相當(dāng)于瑞舒伐他汀20g)106090.8將瑞舒伐他汀鈣及微粉硅膠過100目篩后混合均勻，加入處方量過80目篩的微晶纖維素、交聯(lián)羥丙基甲基纖維素，充分混合均勻。向粉末中加入適量水制軟材，過24目篩制粒，45'C鼓風(fēng)烘干，干顆粒過24目篩整粒，加入處方量過80目篩的硬脂酸，混合均勻。檢測中間體含量及水分后壓片。將片芯除去細(xì)粉進(jìn)行薄膜包衣,實(shí)施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>原輔料名稱瑞舒伐他汀鈣微粉硅膠乳糖微晶纖維素交聯(lián)聚維酮1.5%乙基纖維素乙醇溶液硬脂酸鎂胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑將瑞舒伐他汀鈣及微粉硅膠過100目篩后混合均勻，加入處方量過80目篩的微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮充分混合均勻。向粉末中加入適量1.5%乙基纖維素乙醇溶液制軟材，過20目篩制粒，35-C鼓風(fēng)烘干，干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。檢測中間體含量及干燥失重后壓片。將片芯除去細(xì)粉進(jìn)行薄膜包衣。實(shí)施例5對照處方(專利ZL00122484中的實(shí)施例3)原輔料名稱1000片用量(g)瑞舒伐他汀鈣聚乙烯聚吡咯垸酮三堿價(jià)磷酸轉(zhuǎn)微晶纖維素乳糖一水合物硬脂酸鎂2.63.755.6615.546.50.94將瑞舒伐他汀鈣和聚乙烯聚吡咯垸酮混合在一起5分鐘，然后把混合物通過400-700ym篩。再把一小部分微晶纖維素過篩。過篩后的物質(zhì)同除潤滑劑以外的其它成分混合IO分鐘。把硬脂酸鎂經(jīng)40目(425um)篩過篩后，加入到上述混合物中，再繼續(xù)混合3分鐘。將得到的均勻混合物壓成片劑.實(shí)施例6高濕條件下的保存實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料-樣品1:按照本發(fā)明實(shí)施例1的方法制備得到的瑞舒伐他汀鈣片芯(未包衣的片劑)樣品2:按照本發(fā)明實(shí)施例2的方法制備得到的瑞舒伐他汀鈣片芯(未包衣的片劑)樣品3:按照本發(fā)明實(shí)施例3的方法制備得到的瑞舒伐他汀鈣片芯(未包衣的片劑)樣品4:按照本發(fā)明實(shí)施例4的方法制備得到的瑞舒伐他汀轉(zhuǎn)片芯(未包衣的片劑)樣品5:按照本發(fā)明實(shí)施例5的對照處方制備得到的瑞舒伐他汀鈣片芯(未包衣的片劑)實(shí)驗(yàn)方法五個(gè)樣品均在3(TC，相對濕度為75%的環(huán)境中儲存六天，每天肉眼觀察樣品外觀特征，并記錄。實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結(jié)論:本發(fā)明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物在高濕條件下放置后，比較穩(wěn)定，外觀不變色，一直呈白色；而處方中加入三堿價(jià)磷酸鈣的片芯，在高濕條件下會逐漸變成黃色，生成其它有色雜質(zhì)。實(shí)施例7長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將按照本發(fā)明實(shí)施例1制備的樣品采用鋁箔和PVC硬片包裝，在25。C條件下放置24個(gè)月，分別在放置前、放置3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月的時(shí)間點(diǎn)檢測主藥(瑞舒伐他汀鈣)含量、片劑外觀、30分鐘的平均溶出度和有關(guān)物質(zhì)含量等項(xiàng)目。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，本品穩(wěn)定性良好可控。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)施例8溶出實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料樣品1:按照本發(fā)明實(shí)施例1的方法制備得到的瑞舒伐他汀鈣片劑樣品2:按照本發(fā)明實(shí)施例5的對照處方制備得到的瑞舒伐他汀鈣片劑樣品3:部分按照本發(fā)明實(shí)施例1制備的瑞舒伐他汀鈣片劑，即處方中不加入微粉硅膠，其它成分及用量與實(shí)施例l完全相同，工藝也相同。實(shí)驗(yàn)方法-按照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，分別測定樣品l、樣品2、樣品3的累計(jì)溶出量，繪制溶出曲線。實(shí)驗(yàn)結(jié)果樣品l、樣品2、樣品3溶出曲線如附圖l所示。由溶出曲線可以看出，樣品1較樣品2溶出略快；樣品1比樣品3溶出迅速并且徹底。權(quán)利要求1、一種穩(wěn)定的口服藥物組合物，包括如下組分組成含量(以組合物重量計(jì))作為活性成分的瑞舒伐他汀鈣1-40％；微粉硅膠0.2-25％；和藥學(xué)上合適的輔料。2、權(quán)利要求1所述的組合物，其中以組合物重量計(jì)，所述活性成分瑞舒伐他汀鈣的含量為2-25%。3、權(quán)利要求1所述的組合物，其中以組合物重量計(jì)，所述微粉硅膠的含量為0.5-15%。4、根據(jù)權(quán)利要求1，其中所述藥學(xué)上合適的輔料選自藥學(xué)上可接受的填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑中的一種或幾種。5、一種制備權(quán)利要求1所述的組合物的方法，包括將瑞舒伐他汀鈣和微粉硅膠混合，再加入合適的輔料充分混合，經(jīng)制粒、干燥、整粒后加入合適的輔料混合均勻，制成有一定形狀的適合口服的組合物。6、權(quán)利要求1所述的組合物，含有瑞舒伐他汀鈣、微粉硅膠、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮、聚維酮和硬脂酸鎂。7、權(quán)利要求1所述的組合物在制備治療和/或預(yù)防高脂血癥、高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的口服藥物組合物，具體地涉及含有瑞舒伐他汀鈣、微粉硅膠和藥學(xué)上合適的輔料的藥物組合物，以及其制備方法和用途。文檔編號A61P9/00GK101336920SQ200710024860公開日2009年1月7日申請日期2007年7月5日優(yōu)先權(quán)日2007年7月5日發(fā)明者張喜全,平董,華謝,陳智林申請人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司