專利名稱：：紫杉醇注射液及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，特別是涉及一種紫杉醇注射液及其制備方法。
背景技術：
：紫杉醇是從紅豆杉科紅豆杉屬植物紅豆杉中提取分離得到的一種抗腫瘤藥。它具有獨特的作用機制，通過誘導和促進微管蛋白聚合、裝配及穩(wěn)定微管作用，阻止腫瘤細胞的生長，對卵巢癌、乳腺癌、頭頸部癌、非小細胞性肺癌及前列腺癌療效顯著，為廣譜抗癌藥。1993年在美國上巿，1995年在我國批準上巿。紫杉醇被認為是迄今人類發(fā)現(xiàn)的最有效的抗癌藥物之一，也是目前全世界最為暢銷的抗腫瘤藥物。紫杉醇在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在水中幾乎不溶，在水中的溶解度只有0.006mg/ml，在人體內有效生物利用率低。目前臨床使用的紫杉醇注射液系用聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇以l:l的比例混合溶媒來溶解紫杉醇，制成5ml含30mg紫杉醇的藥液，臨床使用前，需用生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注。因治療所需紫杉醇的量相對較大，需多瓶紫杉醇注射液。此外，聚氧乙烯蓖麻油會引起人體內組胺釋放，發(fā)生過敏反應，部分病人在滴注后數(shù)分鐘就會出現(xiàn)藥物性如皮瘆、呼吸急促、支氣管痙攣、低血壓等過敏反應。國外報道，過敏反應的發(fā)生率為39%，國內報道為11~12%,其中嚴重過敏反應發(fā)生率為2%，主要為I型速發(fā)過敏反應，嚴重過敏反應常發(fā)生在滴注后2~3min,可導致患者死亡。為了預防過敏反應的發(fā)生，目前，多釆取在滴注數(shù)小時前，服用苯海拉明、地塞米松等抗組胺劑，使用非常不便。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的就是提供一種不含聚氧乙烯蓖麻油的混合溶液為溶媒，安全、穩(wěn)定的紫杉醇注射液及其制備方法。本發(fā)明可由如下方式來實現(xiàn)本發(fā)明1000ml紫杉醇注射液由下列用量配比的原料制備而成紫杉醇0.6~3g，無水乙醇200~400ml，聚乙二醇400150~400ml,吐溫-8020~40g、針用活性炭0.2~0.5g和生理鹽水200~400ml。其制備方法是(1)取無水乙醇200400ml、生理鹽水200~400ml攪拌后，加入聚乙二醇400150~400ml,拌勻；(2)在(1)中加入吐溫8020~40g，拌勻，加入0.2~0.5g針用活性炭，加熱3540。C吸附，粗濾除炭，PH值為3-5,過濾，灌封，在100125。C下滅菌2035min;(3)將坡璃輸液瓶清洗后，于23026(TC干燥2535min，丁基膠塞滅菌；(4)取紫杉醇0.63g加入(2)中溶解，除菌過濾，在無菌凈化條件下，灌入玻璃輸液瓶，封口，配制成紫杉醇注射液。所述的紫杉醇注射液采用大容量注射劑劑型。所述的大容量注射劑劑型是每50ml紫杉醇注射液含紫杉醇30mg、100mg或150mg。本發(fā)明具有如下特點①本發(fā)明以不含聚氧乙烯蓖麻油的混合溶液為溶媒，配制安全穩(wěn)定的紫杉醇注射液。聚氧乙烯蓖麻油對紫杉醇有良好的增溶作用，但會引起人體內組胺釋放而發(fā)生過敏反應，且與常用的聚氯乙烯塑料輸液器相互作用，浸提出其中的增塑劑鄰苯二甲酸二辛酯，引起毒性。不用聚氧乙烯蓖麻油做紫杉醇注射液的溶媒，就能避免由此產生的過敏反應。本發(fā)明以不含聚氧乙烯蓖麻油的溶劑系統(tǒng)為溶媒，溶解紫杉醇，配制紫杉醇注射液。這個溶劑系統(tǒng)包括溶劑和助溶劑。溶劑有乙醇、聚乙二醇400和生理鹽水，助溶劑有吐溫80。溶劑系統(tǒng)各組份按一定的比例配伍，既可保證完全溶解紫杉醇，又能保證配制出來的紫杉醇注射液用生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋后，維持澄明一定時間而不致析出紫杉醇結晶。安全性試驗表明，該注射劑靜脈滴注不會引起過敏反應和血管刺激反應，也未見凝集和溶血現(xiàn)象，顯示該注射劑臨床靜脈給藥安全。本發(fā)明進行穩(wěn)定性試驗，試驗溫度25。C土2。C，依據(jù)標準國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準WSr(X-026)-2001Z，結果表明本發(fā)明經加速試驗，質量符合規(guī)定，其質量是穩(wěn)定的，見表l、表2。表1紫杉醇注射液穩(wěn)定性加速試驗結果批號考察月份性狀檢査含量%PH值有關物質細菌內毒素無菌可見異物o月無色澄明粘稠液體4.30.6790符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定104.16<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>②采用先配溶媒，后配紫杉醇溶液的方法，保證了注射劑的質量。紫杉醇是熱敏物質，在高溫條件下會被破壞，如釆用常規(guī)的加熱吸附，高溫滅菌的方法，紫杉醇將會遭到破壞。本發(fā)明將溶劑、助溶劑混合溶解，滅菌，配成溶媒后，再溶解紫杉醇，除菌，過濾，這樣既不影響紫杉醇的含量，又不增加有關物質，無菌、細菌內毒素檢查合格，能保證注射劑的、③采用大容量注射劑劑型。現(xiàn)有使用的紫杉醇注射液屬小針劑，5ml含紫杉醇30mg，使用時，取紫杉醇注射液加入生理鹽水或5%葡萄糖注射液中稀釋。按150mg劑量計算，要取5支注射液，操作比較麻煩，增加污染的可能。本發(fā)明的紫杉醇注射液則為大容量注射劑，規(guī)格分別為每50ml含紫杉醇30mg、100fflg或150mg紫杉醇注射液，使用方便，減少污染的機會。使用時，將本發(fā)明與生理鹽水或5%葡萄糖注射液混合稀釋，稀釋液能保持一定時間的澄明。本發(fā)明使用時，控制滴速，完全可以維持3-5h滴注。具體實施例方式下面結合實施例，對本發(fā)明作進一步的描述，但其不代表為本發(fā)明的唯一實施方式。實施例一取無水乙醇400ml、生理鹽水300ml攪拌后，加入聚乙二醇400300ml，攪拌均勻；然后，加入吐溫8040g，攪拌均勻，加入0.25g針用活性炭，加熱35X:吸附,粗濾除炭，pH值為3,用0.22pm微孔濾膜過濾，灌封，在115'C下滅菌30min,為溶媒；將玻璃輸液瓶用重鉻酸鉀硫酸溶液清洗后，于26(TC干燥25min，丁基膠塞作滅菌；取紫杉醇3g加入溶媒中溶解，除菌過濾，在無菌凈化條件下，灌入玻璃輸液瓶封口，制得規(guī)格為每50ml含紫杉醇15Qmg紫杉醇注射液。實施例二取無水乙醇400ml、生理鹽水300ml攪拌后，加入聚乙二醇400300ml,攪拌均勻；然后，加入吐溫8030g,攪拌均勻，加入O.3g針用活性炭，加熱4(TC吸附,粗濾除炭，pH值為5，用0.3)im微孔濾膜過濾，灌封，在125。C下滅菌20min,為溶媒；將玻璃輸液瓶用重鉻酸鉀硫酸溶液清洗后，于23(TC干燥35min,丁基膠塞作滅菌；取紫杉醇2g加入溶媒中溶解，除菌過濾，在無菌凈化條件下，灌入玻璃輸液瓶封口，制得規(guī)格為每50ml含紫杉醇100mg紫杉醇注射液。實施例三取無水乙醇300ml、生理鹽水400ml攪拌后，加入聚乙二醇400300ml，攪拌均勻；然后，加入吐溫8020g，攪拌均勾，加入0.5g針用活性炭，加熱4(TC吸附，粗濾除炭，pH值為5，用0.4)am微孔濾膜過濾，灌封，在100'C下滅菌35min，為溶媒；將玻璃輸液瓶用重鉻酸鉀硫酸溶液清洗后，于"(TC干燥30min，丁基膠塞作滅菌；取紫杉醇0.6g加入溶媒中溶解，除菌過濾，在無菌凈化條件下，灌入玻璃輸液瓶封口，制得規(guī)格為每50ml含紫杉醇30mg紫杉醇注射液。權利要求1、一種紫杉醇注射液，其特征在于1000ml紫杉醇注射液由下列用量配比的原料制備而成紫杉醇0.6～3g，無水乙醇200～400ml，聚乙二醇400150～400ml，吐溫-8020～40g、針用活性炭0.2～0.5g和生理鹽水200～400ml。2、根據(jù)權利要求l所述的紫杉醇注射液，其特征在于所述的紫杉醇注射液采用大容量注射劑劑型。3、根據(jù)權利要求2所述的紫杉醇注射液，其特征在于所述的大容量注射劑劑型是每50ml紫杉醇注射液含紫杉醇30mg、100mg或150mg。4、根據(jù)權利要求l所述的紫杉醇注射液的制備方法，其特征在于(1)取無水乙醇200~400ml、生理鹽水200~400ml攪拌后，加入聚乙二醇400150~400ml,拌勻；(2)在(1)中加入吐溫8020~40g，拌勻，加入0.2-0.5g針用活性炭，加熱35-4(TC吸附，粗濾除炭，pH值為35,過濾，灌封，在100~125。C下滅菌20~35min;(3)將玻璃輸液瓶清洗后，于230-26(TC干燥25~35min,丁基膠塞滅菌；(4)取紫杉醇0.63g加入(2)中溶解，除菌過濾，在無菌凈化條件下，灌入玻璃輸液瓶，封口，配制成紫杉醇注射液。全文摘要本發(fā)明涉及一種紫杉醇注射液及其制備方法，(1)取無水乙醇200～400ml、生理鹽水200～400ml攪拌后，加入聚乙二醇400150～400ml，拌勻；(2)在(1)中加入吐溫8020～40g，拌勻，加入0.2～0.5g針用活性炭，加熱35～40℃，粗濾，pH值3～5，過濾，灌封，在100～125℃下滅菌20～35min；(3)將輸液瓶清洗后，于230～260℃干燥25～35min，丁基膠塞滅菌；(4)取紫杉醇0.6～3g加入(2)中溶解，除菌過濾，在無菌凈化條件下，灌入輸液瓶，封口即得。本發(fā)明配制安全穩(wěn)定的紫杉醇注射液；采用先配溶媒，后配紫杉醇溶液的方法，保證了注射劑的質量。文檔編號A61K31/337GK101190214SQ20071002674公開日2008年6月4日申請日期2007年1月31日優(yōu)先權日2007年1月31日發(fā)明者張京維,熊國運申請人:廣東慶發(fā)藥業(yè)有限公司