專利名稱：：防治缺血和出血性腦血管疾病的藥物及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種至少由磨香、梔子、郁金和冰片四種藥物提取物制得的奧用制劑，輔以牛黃、川芎、皂角、葛根、膽南星、石菖蒲、水蛭、銀杏、珍珠中的一種或幾種，該經鼻給藥制劑可應用于預防和治療缺血性和出血性腦血管疾病。技術背聚腦血管疾病是各種病因導致腦血管損害而引起的腦組織病變。急性發(fā)病并迅速出現(xiàn)腦功能障礙的腦血管疾病稱為急性腦血管病，也稱腦血管意外、腦中風或腦卒中，具有發(fā)病高，致殘率高和再發(fā)率髙的特點，是中老年人常見多發(fā)病。腦血管疾病、心血管疾病和惡性腫癯占據人類自然死亡原因的前三位。腦血管疾病的發(fā)病率因不同的地區(qū)、民族、生活習慣等而不同，在我國腦血管疾病發(fā)病率為110~200/10萬，患病率394~719/10萬，死亡率116^442/10萬，由于其病理變化極其復雜，防治手段此前尚無突破性進展。因而如何發(fā)揮中醫(yī)立足于整體調節(jié)，多環(huán)節(jié)綜合治療的優(yōu)勢和特色，確定研究快速、簡便、髙效的給藥途徑和理想藥物,成了業(yè)界長期以來相當關注并傾力探討的一項重要課題"氣中醫(yī)學認為，痰濁和瘀血為缺血性中風的主要病理產物和致病因素，均可單獨見于缺血性中風。但由于痰瘀同因、痰瘀互生，在病理上密切相關，故痰濁和瘀血往往相互膠結，相兼為病。絡脈是津與血互滲互化之處；津血凝滯，形成痰瘀，進而相互彩響，發(fā)生瘐疾互結的病理也主要發(fā)生于絡脈。缺血性中風中經絡者多見，中經絡實質上病位在于絡脈，故痰瘀互結，痹阻腦絡，壅塞腦竅，是急性缺血性中風的主要病機特點。治療上必須痰瘀同治，活血化痰，通絡開窮。安宮牛黃丸出自清代溫病大家吳鞠通在繼承古方基礎上創(chuàng)立的，記載于《溫病條辨》巻一，后從清宮傳入同仁堂沿用至今，拯救世人無數(shù)。"安宮"即"安心宮"，"心宮"即心包，為心之舍。全方由牛黃、犀角*、麝香、黃連、黃苳、生梔子、朱砂、珍珠、冰片、明雄黃、郁金等組成，是傳統(tǒng)的中藥急救藥品，可以清熱解毒、鎮(zhèn)驚開竅。對出現(xiàn)神志昏迷、牙關緊閉、雙拳緊握等癥狀的中風病人有奇效。自古以來即有"救急癥于即時，挽垂危于頃刻"的美稱。但安宮牛黃丸療效雖好，但是服用不方便，特別一些危重病人的搶救，在吃、服用當中非常不寧易，有對可能還嗆到氣管，出現(xiàn)其他的意外，因此保證其藥效基礎尚，將安宮牛黃丸改進其劑型，并簡化其處方現(xiàn)已成為該老藥現(xiàn)代化的趨勢。現(xiàn)代西醫(yī)理論認為鼻粘膜表面積大，鼻粘膜下有豐富的毛細血管、靜脈竇、動靜脈吻合支以及淋巴網絡。通過鼻粘膜藥物可吸收而發(fā)揮全身性治療作兩，較因低生物利用率而大劑量口服藥物和不適合家庭而高技術要求的注射給藥治療腦血管疾病手段比較，鼻粘膜給藥的方便性和高生物利用度得到了廣泛的認可。良80年代起鼻粘膜給藥領域研究增多，臨床上應用極為廣泛，經鼻給藥系統(tǒng)研究日趨成熟。若將口服不便的安宮牛黃丸制備為鼻腔內給藥，將是有明顯的社會意義及市場價值的。日前研制的主含麝香、梔子、郁金和冰片藥物的經鼻吸收的新藥，基于安宮牛黃丸中醫(yī)中藥理論，講求君臣佐使合理搽配，以現(xiàn)代藥物制劑技術，將原有鑭擁轉化鼻用新途徑鑭劑，并進行了臨床前動物試驗，試驗結果證明本品可克服口服制劑的缺點，具有生物利用度高、吸收速度快、起效時間短的特點。本品是一個新型有效治療和預防缺血和出血性腦血管性疾病的制劑，值得大面積推廣。方藥主要由麝番、山梔、冰片、郁金四味藥物組成，,并輔助以牛黃、川芎、皂角、葛根、膽南星、石菖蒲、水蛭、銀杏、珍珠的一種或幾種。麝香來源f麝科動物林麝，馬磨或原麝的成熟雄體香麝中的干燥分泌物。始載于《神農本草經》，列為上品。明李時珍謂"麝之香氣遠鷹，故謂之磨。"因其氣味濃烈香氣遠射，其原動物名"麝"，故稱為"麝香"。性溫味辛，歸心脾經。具有開竅醒神、活血通經、消腫止痛之功效?，F(xiàn)代臨床藥理試驗已表明麝香對中樞神經系統(tǒng)表現(xiàn)為興奮和抑制的雙重作用:小劑量興奮中樞，大劑量則抑制中樞。作用原理可能與激活肝藥酶，加速肝內藥物代謝失活有關；相反用高劑量，則可使戊巴比妥鈉引起小鼠睡眠時間延長。這種雙向調節(jié)作用與中醫(yī)既用庸香治療"中風不省"又治"驚癰"相符。麝番以麝番,為質量檢查指標，合格干品麝香酮含量不得低于5%,。冰片開竅回蘇的功效助麝香之力與麝香配伍應用。在臨床上主要用于溫熱病神昏厥，發(fā)揮興奮中樞神經系統(tǒng)功能，治療中風痰厥、氣厥、中惡、卒然昏倒等內閉癥候。動物實驗表明兩者合用時，麝香根快透ltA腦屏障進入腦組織，吸收快，發(fā)揮藥效迅速，臨床上多用于急癥治療，對抗缺血性腦損害，具有抗驚厥及腦水腫的作用；冰片堆加血腦屏障的通透性，提寓治療藥物在腦中的濃度。山梔苦寒，清灣三焦邪熱，起到涼血行氣之效。郁金具有降低血脂，改善血粘度作用，可化痰開竅，行氣活血解郁，使痰化氣順，血行得暢。對中樞神經系統(tǒng)具有興奮和鎮(zhèn)靜雙向調節(jié)作用，同時尚有抗炎、輛腫功能，適用于中風病而致神昏的治療。郁金性味辛苦而寒，能入心經，具有清心開郁功效，常合芳香開竅的菖蒲，用于濕溫病癥、濁邪蒙蔽淸窮的癥候；若配合消痰涎的明砜，可用治痰迷癱癇。郁金藥行以清涼，能入血分，又有涼血作用，可用于血熱榮行而有瘀滯現(xiàn)象者，可起祛瘀生新、止血而不留瘀的作用。牛黃清熱解毒，熄風止痙，豁痰開竅。川萼為血中之氣藥，"擅長于上行頭目"而行氣活血；皂角、珍珠辛溫，功擅祛風化痰.,川芎、皂角、銀杏活血行氣，祛風化痰，可使痰瘀得去，絡脈得通。水蛭最善入絡而接剔絡中瘀滯，力助川芎活血化瘀；膽南星專走經絡，為"開滌風痰之專藥"；水蛭，膽南星，葛根搜風滌痰，通絡化瘀。石富蒲可'鄰九窮，明耳目，出音聲'芳香開竅，理氣化痰。諸藥共奏活血化痰，通'絡開窮之效；經鼻腔給藥，救治缺血性中風患者而屢建奇功。本制劑起效迅速，效果顯著，且無明顯毒副作用15431。
發(fā)明內容本發(fā)明公開的預防和治療缺血性和出血性腦血管疾病的藥物是至少含有麝香、梔子、郁金和冰片藥物，輔以牛黃、川芎、皂角、葛根、膽南星、石菖蒲、水蛭、銀杏、珍珠的一種或幾種的蒸餾提取濃縮液與藥用輔料組成的各種經鼻給藥的制劑及其應用。本發(fā)明要解決的技術問厘是提供一種主含磨香、梔子、郁金和冰片的藥物的經鼻吸收制劑，能有效預防和治療缺血和出血性腦血管性疾病的制劑，具有給藥方便、起效迅速、生物利用度高、無明顯不良反應的特點。本發(fā)明所述的經鼻腔給藥制劑至少含有磨香、梔'子、郁金和冰片藥物，輔以牛黃、川芎、皂角、葛根、膽南星、石菖蒲、水蛭、銀杏、'珍珠的一種或幾種以蒸餾水蒸餾，收il篋鑲液，濃縮至相對密度0.31.5,將藥渣水煎、醇沉、過濾得濾液，將濾液濃縮至相對密度1.03.0,并與上述重餾液濃縮液合并，加入藥用輔料制備成臨床可接受的鼻用制劑。本發(fā)明所述的各種制荊為滴鼻劑、噴霧劑、凝膠劑、乳劑、軟膏劑、膜劑、粉末劑或微粒制劑，所述的各種制劑均可采用常規(guī)方法制備獲得。本發(fā)明主含麝香、梔子、郁金和冰片的藥物的經鼻吸收制劑中含有藥劑學上有效的輔料，如pH緩沖荊、增稠荊、防腐荊、穩(wěn)窣劑、潤濕劑、促進劑、芳香劑及滲透壓調節(jié)劑等。本發(fā)明所選用的增稠荊采用高分子化合物纖維素類衍-生物對制劑粘稠性進行調節(jié)，以延長藥物與鼻腔粘腹的接觸時間，提高生物利用度。本發(fā)明所選用的防腐劑其使用濃度范圍內對人體無害、無刺激性、無特殊臭味、不影響制劑的理化性質。本發(fā)明所選用的穩(wěn)定荊有抗氣化劑如硫代硫酸鈉等；金屬螯合劑如乙二胺四乙酸等；以包合兼有促進作用的穩(wěn)定劑為,糊精等。本發(fā)明所述的促透荊月桂,醵鈉、膽酸衍生物、牛磺酸、透明質酸、吐溫、司盤、聚氧乙烯月桂醚等表面活性劑及桿菌肽等環(huán)形肽類等同時有增溶、乳化作用。促透劑也可以是l-麻黃堿、d-麻黃堿、14麻黃堿、d-偽麻黃堿、薄荷醇寺。具體實爐方式下面的實施將對本發(fā)明作迸一歩闡述，但并不限制本
發(fā)明內容。實鱸例h噴霧劑取巖扭15g、梔子15g、郁金10g、冰片5g、牛黃8g、皂角8g、膽南星妙蒸壤水蒸餾，收集拿鑲液，維至相對密度1.2,將藥渣水煎、酵沉、過濾得到濾液，將濾壤濃鳙至相對密度L5，并與上述重餾,液合并。取上述合并液加入5g焦亞硫酸鈉、5gEm"A-2N^以注射用水補充至l抑nd,分裝后使用。實施例2:粉末劑取ll香5g、梔子1%、郁金6g、冰片4g、牛黃2g、川芎5g、皂角3g、葛敝g、膽南星5g、石菖蒲4g、水蛭8g、銀杏5g、珍珠l諷蒸鎦水蒸餾，收集重餾液，濃縮至相對密度1.6，將藥渣水煎、醇沉、過濾得濾液，將濾液濃縮至相對密度1.7,并與上述重餾濃縮液合并。取上述合并液混合乳糖SOg，過篩。取粒徑10,80pn的細粉幼g，分裝e他w后使用。實施例3:滴募劑取磨香7.58、梔子3爭、郁金30g、冰片lg、水艇5g、、葛根6g、銀杏8g加入蒸餾水蒸餾，,重餓液，濃縮至相對密度1.2,將藥渣水煎、醇沉、過濾得到濾液，將濾液濃縮至相對密度1.2,并與上述重餾濃縮液合并。L5g甲基纖維素與20ml的注射用水加熱溶解,取上述合并液及20ml丙二醇及使溶解。濾過，自濾器上加注射用水至70ml，分裝后使用。實施例4:微球取麝香9g、梔子15g、郁金3他、冰片O.紐、皂角2g、膽南星7g、石菖蒲15g加入蒸餾水蒸餾，收集重餾液，濃縮至相對密度1.6,將藥渣水煎、醇沉、過濾得到濾液，將濾液濃縮至相對密度2.1，并與上述重餾液濃縮液合并。取明膠溶于50i^50lC水中，加入上述混合液溶解。另取藥用蓖麻油加乳化劑Spn80于干燥燒杯中，將燒杯置于50X:水浴中，在攪拌下混合加入含藥的明膠中，攪拌逮度偽,ipm,攜拌15mk后加入飽和戊二醛的甲苯溶液，繼續(xù)攪拌2h,用正己烷異丙醉a:l鷓錄，經離心所得微球用乙醚洗滌、干燥。篩分后分裝使用。實施例S:凝膠劑取麝香20g、梔子3%、郁金lQg、冰片9g、膽南星9g加入蒸餾水蒸餾，收集重餾液，濃縮至相對密度1.3,將藥渣水煎、醇沉、過濾得到濾液，將濾液濃縮相對密度2.0,并與上述重l^t縮液合并。取上述舍并液,加入卡波普20g，5資苯乙酯、EOTA-加a0.8g和山梨醇5.0g，及3加m勝射用水混合，用(UM翁艉化鈉調節(jié)溶液pH為6.08.0，加入并用注射用水調節(jié)至50tel，分裝后使用。實施例6:脂質體取磨香18g、梔子2g、郁金3g、冰片9g、牛黃2g、川萼鄰g、皂角32g、膽南星5g、石菖蒲45g、水蛭lg、銀杏15g、珍翻giB入蒸餾水蒸餾，收集重餾液，濃縮至相對密度1.3，將藥渣水煎、醇沉、過濾得到濾液，將濾液濃縮至比例2.0,并與上述重餾,液合并。將大豆卵磷脂80g,泊洛沙姆40g,加入5000ml的圓底燒瓶中，用l抑ml氯仿將上述脂質成分溶解，加熱水浴中旋轉薄膜蒸發(fā)，使脂貭在圓底燒瓶底部成—層薄膜，備用，用禪為7.4的磷酸二氨鈉溶液400ml將上述濃縮合并液溶解，過濾，將濾液倒入上糊瓶中，水和，振蕩，以pH7.4磷酸緩沖液將混合液體加至500m!，經超聲處理，分裝后使用。本發(fā)明是至少含有麝香、糖子、郁金和冰片藥物，輔以牛黃、川尊、皂角、葛根、膽南星、石富蒲、水蛭、銀杳、珍珠的一種滅幾種藥物提取物用藥用輔料制備得到的經鼻給藥制劑，經動物藥效學研究表,效迅速、可明顯減少大鼠血栓栓塞的形成，延長大鼠的凝血時間；對大鼠的血流量血壓，心電、心率均無明顯的影響，且體外溶血^H表明無明顯毒性反應a本發(fā)明已完成的藥效學Wfe1受試藥物實施例1主含磨香、梔子、郁金和冰片的藥物提取制備的滴鼻劑(簡稱為SZYB)。阿司匹林，生理鹽水。2試劑注射用青霉素鈉，水合氯醛，戊G比妥，&醚等。3主要儀器大鼠腦立體定位，鉆頭，生理測定儀，體外血栓形璣儀(中科院傳感技術公司)，秒表，毛細血管，手術器械等。4試驗方法4.1SZYB對大鼠不同時間段的凝血時間tt較4丄1分組及給藥.*SD大鼠，雄性，體重350±20g,隨機分為3組，每組10只，分別為(^加噴鼻劑0.61111%組；②SZYB噴鼻劑0,3ml/kg組；③蒸餾水噴鼻對照組。根據4藥方式，每日給藥i次，第4天給藥5分鐘后進行凝血時間的測定，每隔5分鐘取血一次，共取5次，進行組間凝血時間的測定，結果如下。表l、SZYB噴鼻荊對大鼠不同時間段的凝血時聞測定結果(n-竭<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注:與對照組比乾進行f檢驗**jp<0.01，*p<0.054丄2結果表明SZYB噴鼻劑與注射組進行比較，凝血作用迅速，可以明顯延長大鼠的凝血時間(jK0觀或iK0.05)。4.2對中風模型的影響試驗4.2.1分組及給藥SD大鼠，雄性，體重350gfc20g，隨機分為4組，每組10只，分別為纖手術組；逸阿司匹林20n^組；③SZYB噴募劑0.3ml/kg組；SZYB噴鼻劑0.6ml/kg組，每日給藥l次，各組術后第1天開始給藥，第五天處死，最后l次給藥均在手術前l(fā)h進行。4.2.2大鼠大腦中動脈阻塞中風模型的制備:SD大鼠用氯氨爾75mg/kg腹腔注射麻醉，于一側眼外眺至耳緣切開皮膚,切除部分顳肌，于顴弓眼側上方鉆一直徑為0.5咖的小孔。暴露軟腦膜，可見大腦中動脈主干及兩個分核呈'甲狀,用電凝器灼斷大腦中動脈主干，如主干位置偏大腦腹側不易操作，則同時灼斷其兩分枝。假手術組&分離血管即可，縫合切口，肌注青霉素G105U/次，每日2次，共3天。術后1天檢査動物有無神經系統(tǒng)癥狀，凡Homer，s癥(提尾時大腦中動脈阻斷對倒前肢屈曲、抓力明磁下降)陽性者用于實驗141。4.2.3指標的測定4.2.3.1SZYB噴鼻劑對大鼠PT和KPTT的影響第西次給藥后1小時，,取大鼠眼球靜脈叢2ml血液注入含有枸櫞酸鈉((UO咖1/L)(Uml的硅化玻璃管中，均勻-3000,離心10分鐘，分離血漿于2"C81C保存，按測試盒說明書操作，6小時內側定PT、KPTT。表2、SZYB噴鼻摑對大鼠PT和KPTT的影響(薩IO)組.別濃度PT(S)KPTT(S)假手術一45±4阿司匹林200mg^44±8"25,**SZYB噴鼻湘0.3ml/kg17±3**0:6*顧"50±2**注:與假宇術組比較，進行f檢驗**p<aoi結果表明SZYB噴鼻劑組與假手術對照組比較，可顯著延長大鼠的PT、KFTT(p《0,(H〉。4.2.3,2體內血栓形成時間.的測定末次給藥后lh,用戊巴比妥鈉腹腔注lt將大鼠麻醉，分離一測頸動脈，用實驗性體內血栓形成儀剌擻頸動脈(電流L5mA，刺激時間7分鐘觀察頸動脈血流阻塞(即血栓形成時間OT)，對不同組別的結果進行比較，得出結論-表3、SZYB噴鼻類對大鼠體內血栓形成時間的影響(ii-iO)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>4.2.4結果表明SZYB噴鼻劑組的鼻腔粘膜給藥與假手術組比較，可顯著延長大鼠體內血栓形成時間(fK(W)5或p^.01)。4.3對腦血管的影響4.3.1分組及給藥-SD大鼠，雄性，體重350gA20g,隨機分為3組，每組10只，分別為①SZYB噴鼻劑(K3ml/ki組；②SZYB噴鼻劑0.6ml/kg組；③蒸餾水噴彝對照組。根據不同給藥方式，每日給藥1次，第四天給藥30分鐘后測定腦血骨指標。4.3,2對腦血管的影響乙醚麻醉SD大鼠，并應用生理記錄儀動物記錄大鼠在體血流量、臃血管阻力、血壓、心電圖、心率等多項措標，觀察受試藥物對腦血管及血流量的影響。對不同組別的結果進行比較，與蒸餾水對照組比較，本品各組對大鼠的血流量血壓，心電、心率均無明顯的變化。4.4溶栓試驗4.4.1分組及給藥見2.1。4.4.2溶栓試驗大鼠腹腔注射10%水合瓶醛裕液(350ing^g)麻醉，按文獻方銜闊造成大鼠頸總動脈血栓模型，電流設定1.5mA,刺激時間7斑in，至血栓形成拫警為血栓形成，縫合皮膚，注射靑霧素防止感染，大鼠即刻給藥?；鼗\飼養(yǎng)，連續(xù)鈐藥5天，末次給藥1小時后，大鼠麻醉，頸部正中切口，取出包含血栓的頸總動H用游標卡尺獮量每只動物的血栓長度，稱剝離管壁后的血栓崩量。對不問組別的結果進行比較，得出結論。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>f檢驗**p<0.014.4.3結果表明SZYB噴鼻劑組與假手術組比較，可以明顯減少由大鼠頸總動脈血栓的形成(p<0.01)。4.5溶血性試驗家兔頸動脈插管取血約20ml，置燒杯中用玻璃棒攪拌去除纖維蛋白，然后取10ml等量移入2支Wml刻度離心管中(5ml/管)，各加入生理鹽水釣5ml,混勻后離心5分鐘(25加!pm),去除上清液，再加入生理鹽水約5ml混勻離心，反復洗滌，至上清液無色透明。將所得紅細胞用生理鹽水稀釋成2%韻混懸液,備用。將SZYB噴鼻劑用生理鹽水稀釋10倍，備用。取試管7支，按表5加樣，第6管不加受試品，作為空白對照，第7管不加受試品，用蒸餾水代替生理鹽水，作為溶血的陽性對照。將各管輕輕搖勻，在37t水浴中保溫4小時，規(guī)察各管的溶血和凝集現(xiàn)象。分別于保溫0.5、1、2、3和4小時肉眼觀察各管溶血情況，必要時用顯微鏡觀察紅細胞是否破裂。結果判斷標準參見表6。表5、SZYB噴鼻劑溶血試驗加樣表管號12345672%紅細胞懸液252.52-52.52.5SZYB噴鼻秀'(rol)0.10.20.30.40.5—生理餘水(ml〉2.42.32.22.12.02.5蒸餾水(ml)......2.5表6、紅細胞洧血、凝集判斷標準全溶血溶液澄明紅色，管底無細胞殘留；部分溶血溶液澄明紅fe^棕色，管底有少量紅細胞殘留；無溶血紅細胞全部下沉，上層液體無色澄明；凝集紅細胞凝聚成塊，振搖后不能分散；4.5.1試驗結果顯示，蒸餾水陽性對照管在0.5小時全部溶血，生理鹽水和SZYB噴奧劑各管加藥后4小時均無瘠血。4小時，1W管魟細胞全部下沉，上層液體無色澄明，振搖后紅細胞均勻歉開，無紅細胞凝集，顯微鏡檢紅細胞外形未見?！穮⒖嘉墨Im徐杰民，朱簡,馬孝義.醒腦靜注射液治療塞識降礙72例臨床療效觀察.中戰(zhàn)中西醫(yī)結合急救雜志,1卿,5(3):128~130.2〗楊繼維，楊娥.醒腦靜注射液在急診昏迷患者中的應用.中國中內'醫(yī)結合急救雜志300,7(1):40.[3〗姜文，李勇.醒腦靜注射液治療中風病而致神昏的臨床分析,中國中西醫(yī)結合急救雜志2卿，S(7).■4〗都吉福,程愴,康香的藥理學研究櫬艮時珍國醫(yī)國藥^2004,15(4).[5方永奇，魏剛，柯雪紅GC-MS分析石霣蒲揮發(fā)油透大鼠血腦屏陣的成分研究[J],中藥新藥與臨床藥理,2002,5(13):3.〖司寇詠梅.蜂毒注射液的藥理作用及臨床應用叨.天津藥學>2002,14(6):18.〖7]忻志鳴,周曉明.川芍制荊的藥理作用及臨床應用叨.河北醫(yī)藥，1999921(1):1,陳春富,郭述蘇,王紅梅,等.黃芪對腦缺血再灌流損傷保護作用的實驗研究OT.河北中醫(yī)藥學報，戰(zhàn)14(3):1.閨盧蔽.黃玉芳.中藥對血腦屏陣作用的實驗研究進展P].CHINESEJOURNALOFINTEGRATIVEMED!C腿ONCARDKWCBREBROVASCCJIRDISEASEJan卿2005.3(1).闊張文t,樊建平.中風星蔞通膽膠囊對急性腦缺血大鼠凝血與纖溶系統(tǒng)的影響,中醫(yī)研究，2005,7.18(7).11灘玉峰.黃金活,銀杳提取物抗腫癯作用的實驗研究,中醫(yī)研究2W5,7,i8(7),〖12李瑾翡，王寧生，陸惠文,等.磨香翻藥代動力學研究叨.中藥新藥與臨床藥理，2,，n(4):2Qg210.〖13劉啟德，粱裊蓉，陳芝審，等.冰片促進慶大籌素透過血腦屏陣的實驗研究叨.廣州中醫(yī)學院學報,!994,1!(1):37~40.〖14鄒節(jié)私潘佐靜，王溆霖.腦脈泰膠囊藥效學及毒理研究叨.中國醫(yī)藥學報J2003,1S(7).權利要求1.一種預防和治療缺血性或出血性腦血管疾病的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的鼻腔給藥制劑中至少含有麝香、梔子、郁金和冰片四種，輔以牛黃、川芎、皂角、葛根、膽南星、石菖蒲、水蛭、銀杏、珍珠中的一種或幾種藥材以及藥劑學上的可接受的輔料。2.根據權利要求1所述的至少包含麝香、梔子、郁金和冰片四種，輔以牛黃、川芎、皂角、葛根、膽南星、石菖蒲、水蛭、銀杏、珍珠中的一種或幾種，分別按重量比例如下1:0.175:0.175:0.019:030:030:024:025:030:O30:027:(K29:030。3.根據權利要求1所述的含磨香、梔子、郁金和冰片為主的藥材提取的有效成分的藥物制擁，其特征在于將麝香、梔子、郁金和冰片四種藥物，輔以牛黃、川芎、皂角、葛根、膽南星、石菖蒲、水蛭、銀杏、珍珠中的一種或幾種加入用蒸餾水蒸餾，收集重餾液，減壓濃縮相對密度0.31.5，將藥渣水煎、醇沉、過濾得濾液，將濾液減壓濃縮相對密度1.03.0,并與上述濃縮重餾液合并。4.根據權利要求13所述的以含磨香、梔子、郁金和冰片為主的藥物，輔以牛黃、川芎、皂角、葛根、膽南星、石菖蒲、水蛭、銀杏、珍珠中的一種或幾種藥物的蒸餓提取液得到的經鼻給藥制劑，其特征在于所述的鼻腔給藥制劑是滴鼻劑、噴霧劑、,劑、乳劑、粉末劑或徼粒制劑。5.按權利要求4所述的用于防治缺血性或出血性腦血管疾病的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的藥荊學上有效的輔料是pH緩沖劑、增稠劑、防腐荊、穩(wěn)定劑、潤濕劑、腿劑、芳香劑及滲透壓調節(jié)劑。6.按權利要求5所述的制劑，其特征在于所述的pH緩沖劑是醋酸鹽、檸檬酸鹽、娥酸鹽和礴酸鹽中的一種或多種，濃度為0.1mol/L0.5/L。7.按權利要求S所述的制荊，辦征在于所述的增稠荊是甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、卡波姆、聚乙燁醇、海藻酸鹽、黃攝膠、阿拉伯膠、西黃蔑膠、脫乙酰殼多糖中的一種或多種。8.按權利要求5所逮的制獼，其特征在于所述的防腐荊是對羥基苯甲酸酸、苯甲酸及其鹽、山梨酸、三敏叔丁醇、苯甲醇、苯乙酵、醋酸洗必泰、硫柳汞及季銨化合物類陽離子表面活性劑中的一種或多種'9.按衩利要求S所述的制擁，其特征在于所述的穩(wěn)定劑是焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸靝鈉、琉,黢鈉、抗壞血酸、硫脲、胱氨酸、生育酰、8一環(huán)糊精及衍生物、乙二胺四乙酸及其鈉鹽、酒石酸和卵磷脂中的一種或幾種，濃度為0.0仍％10%(W/V)a10.按按權利要求S所述的制摘，其特征在于所述的潤濕劑是山梨醇、甘油、丙二醇、礦物油、植物油的一種或幾種-11按權利要求5所述的制荊，其特征在于所述的俊透劑是月桂醇硫酸鈉、膽酸衍生物、?；撬帷⑼该髻|截、吐溫、司盤、聚氣&烯月桂酵醚等表面活性劑及桿菌肽等環(huán)形肽類中的一種或多種，或l凍黃堿、d-麻黃堿、l-偽麻黃堿、d-偽麻黃堿、薄荷酵，濃度為0.005-20%12.按權利要求S所述的制荊，其特征在于所述的滲透壓調節(jié)劑是氣化鈉、葡萄糖、乳糖、甘雜酵、甘露糖中的一種或幾種，濃度為0.1%2.0%。13.按極利要豫4所述的黼劑，其特征在于所述的微粒爛荊材料是明膠、淀粉、白蛋白、聚乳黢、Z交酶酶-丙交酯共聚物。14.根據極利要求卜3所述的磨番、冰片和牛黃霈滿足以下條件(0磨香可選天然磨香也可選人工麝香。(2)冰片可選天然冰片也可選合成冰片。(3)牛黃可選牛膽汁或豬膽汁為原料或經化學合成而得到的牛黃代用品。15.根據權利要求13所述含磨香、梔子、郁金和冰片為主的藥物有效成分的藥物組合物其特征在于本品經鼻給藥制劑在預防和治療缺血性及出血性腦血管疾病中的應用。全文摘要本發(fā)明涉及主要含有麝香、梔子、郁金和冰片等多種藥物提取的有效成分的藥物制劑及該藥經鼻給藥在預防與治療缺血性或出血性腦血管疾病中的應用。本發(fā)明公開的是主要含有麝香、梔子、郁金和冰片等藥材的提取物及藥劑學上必要的輔料制成的經鼻腔的制劑。該制劑經鼻腔給藥后，能有效地預防和治療缺血或出血性腦血管疾病，具有快速起效、給藥方便、生物利用度高、無明顯的不良反應的特點。文檔編號A61K36/9066GK101244234SQ20071002689公開日2008年8月20日申請日期2007年2月13日優(yōu)先權日2007年2月13日發(fā)明者傅衛(wèi)國,偉王,王佩賢,黃偉靜申請人:廣州安健實業(yè)發(fā)展有限公司