專利名稱：：沒食子酸螯合物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及有機(jī)金屬螯合物，具體地說，涉及沒食子酸螯合物組合物及其應(yīng)用。技術(shù)背景生命起源于元素，元素構(gòu)成了生命體。生命元素一般被認(rèn)為有29種，包括11種常量元素和18種微量元素，這些元素對(duì)活的有機(jī)體維持其正常的生命功能不可缺少。這29種元素在人體中以各種價(jià)態(tài)存在并達(dá)到一定的動(dòng)態(tài)平衡，一旦某種或數(shù)種元素偏離了這種平衡，機(jī)體就會(huì)產(chǎn)生這種或那種疾病。鈣和鎂屬于常量元素；鐵、鋅、銅和錳屬于微量元素，它們?cè)谌梭w中起著重要的作用。而這些元素往往由于飲食或其他疾病的原因引起在機(jī)體中的含量減少，打破機(jī)體中元素的平衡，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的病變或使機(jī)體無(wú)法恢復(fù)健康。因此，人們想方設(shè)法通過人工合成的含各種元素的化合物，將其加入到食物或藥物中，以補(bǔ)充缺少的元素。如補(bǔ)鐵可用硫酸亞鐵，乳酸亞鐵，葡萄糖酸亞鐵等；補(bǔ)鈣可用碳酸鈣，檸檬酸鈣，葡萄糖酸鈣等；補(bǔ)鋅可用硫酸鋅，乳酸鋅，葡萄糖酸鋅等；補(bǔ)鎂可用葡萄糖酸鎂等；補(bǔ)銅可用碳酸銅和硫酸銅等；補(bǔ)錳可用氧化錳和硫酸錳等。這些化合物在一定程度上滿足了人們的需求，但是這些化合物均存在毒性較大、吸收率不理想和價(jià)格高等缺點(diǎn)。人們還在不斷尋找更加高效、低毒和廉價(jià)的制品。沒食子酸(gallicacid，GA)，化學(xué)名3，4，5—三羥基苯甲酸，是可水解鞣質(zhì)的組成部分，廣泛存在于葡萄，藥用植物如石榴，五倍子和茶葉等多種可再生植物中，來源廣，價(jià)格便宜。文獻(xiàn)報(bào)道GA具有抗病毒、抗腫瘤、抗突變、和抗氧化等多種生理和藥理活性，毒性低。如果能夠?qū)]食子酸與相應(yīng)的微量元素結(jié)合起來，用于補(bǔ)充人體所缺的微量元素，意義非常重大。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種生物體吸收率高、低毒且廉價(jià)的沒食子酸螯合物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述沒食子酸螯合物組合物在制備用于防治缺鈣或黃褐斑的藥品或保健食品中的應(yīng)用。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種沒食子酸螯合物組合物，由如下組分和重量百分?jǐn)?shù)組成沒食子酸螯合鈣70%95%，沒食子酸螯合鋅0%8%，沒食子酸螯合鎂0%2%，沒食子酸螯合鍶0%2%，菊粉5%18%。在上述沒食子酸螯合物組合物中，所述沒食子酸螯合鈣、沒食子酸螯合鋅、沒食子酸螯合鎂和沒食子酸螯合鍶的結(jié)構(gòu)式分別為M21Ca2+、Zn2+、Mg2+、Sr2+。沒食子酸螯合鈣、沒食子酸螯合鋅、沒食子酸螯合鎂和沒食子酸螯合鍶的制備反應(yīng)方程式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>在上述沒食子酸螯合物組合物中，所述沒食子酸螯合鈣、沒食子酸螯合鋅、沒食子酸螯合鎂或沒食子酸螯合鍶的制備方法包括如下步驟在2080%乙醇水溶液中，加入沒食子酸，攪拌，加熱到3580°C，使樣品完全溶解；在攪拌不停止的情況下分批加入鈣、鋅、鎂或鍶的氧化物或碳酸鹽，恒溫繼續(xù)攪拌至沒有氣泡生成；待冷卻到室溫后，再在冰浴中冷卻到?jīng)]食子酸與鈣、鋅、鎂或鍶的螯合物沉淀完全；將產(chǎn)物抽濾，固體物用乙醇洗滌，在1560。C的溫度下常壓涼干或風(fēng)干，或真空干燥，得沒食子酸與鈣、鋅或鎂的螯合物；所述沒食子酸與鈣、鋅或鎂的氧化物或碳酸鹽的摩爾比為0.8:12.5。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果本發(fā)明將沒食子酸與二價(jià)金屬離子鈣、鋅、鎂或鍶進(jìn)行螯合反應(yīng)，制備出沒食子酸螯合鈣、沒食子酸螯合鋅、沒食子酸螯合鎂和沒食子酸螯合鍶。將這四種螯合物按一定比例與菊粉混合制備的沒食子酸螯合物組合物能用于防治缺鈣或黃褐斑。該沒食子酸螯合物組合物具有吸收率高、低毒且廉價(jià)的優(yōu)點(diǎn)；同時(shí)，還具有抗病毒、抗腫瘤、抗突變、和抗氧化等多種生理和藥理活性的特點(diǎn)。具體實(shí)施方式實(shí)施例1沒食子酸螯合鈣的制備50ml65免乙醇水溶液，加入8.5g沒食子酸，攪拌，加熱到60。C，使樣品完全溶解。在攪拌不停止的情況下分批加入10g碳酸鈣，恒溫繼續(xù)攪拌至沒有氣泡生成。待冷到室溫后，在冰浴冷卻到?jīng)]食子酸螯合鈣沉淀完全。反應(yīng)物抽濾，固體物用乙醇洗滌，室溫真空干燥，得沒食子酸螯合鈣12.3g(產(chǎn)率97.5%)。實(shí)施例2沒食子酸螯合鎂的制備50ml65免乙醇水溶液，加入6.8g沒食子酸，攪拌，加熱到50。C，使樣品完全溶解。一邊攪拌一邊分批加入碳酸鎂6.8g，恒溫繼續(xù)攪拌到?jīng)]有氣泡生成。反應(yīng)物冷卻到室溫，在冰浴冷卻到沉淀完全，抽濾。所得固體用乙醇洗滌，室溫真空干燥，得沒食子酸螯合鎂8.0g(產(chǎn)率92%)。實(shí)施例3沒食子酸螯合鋅的制備50ml75免乙醇水溶液，加入6.8g沒食子酸，攪拌，加熱到50。C，使樣品完全溶解。一邊攪拌一邊分批加入碳酸鋅10g，恒溫繼續(xù)攪拌到?jīng)]有氣泡生成。反應(yīng)物冷卻到室溫，在冰浴冷卻到沉淀完全，抽濾。所得固體用乙醇洗滌，室溫真空干燥，得沒食子酸螯合鋅10.2g(產(chǎn)率91.2%)。實(shí)施例4沒食子酸螯合鍶的制備50ml75免乙醇水溶液，加入6.8g沒食子酸，攪拌，加熱到50。C，使樣品完全溶解。一邊攪拌一邊分批加入碳酸鍶12g，恒溫繼續(xù)攪拌到?jīng)]有氣泡生成。反應(yīng)物冷卻到室纟顯，在冰浴冷卻到沉淀完全，抽濾。所得固體用乙醇洗漆，室溫真空干燥，得沒食子酸螯合鋅12.2g(產(chǎn)率90.0%)實(shí)施例5沒食子酸螯合物組合物的制備將沒食子酸螯合鈣75重量％，沒食子酸螯合鋅5重量％，沒食子酸螯合鎂2重量％，沒食子酸螯合鎂2重量％，菊粉16重量％混合，制得沒食子酸螯合物組合物。實(shí)施例6沒食子酸螯合物組合物的制備將沒食子酸螯合鈣90重量％，沒食子酸螯合鋅2.5重量％,沒食子酸螯合鎂0.5重量％，菊粉7重量％混合，制得沒食子酸螯合物組合物。實(shí)施例7沒食子酸螯合物組合物的制備將沒食子酸螯合鈣80重量％，沒食子酸螯合鋅8重量％，沒食子酸螯合鎂1重量％，菊粉11重量％混合，制得沒食子酸螯合物組合物。實(shí)施例8沒食子酸螯合物組合物的補(bǔ)鈣實(shí)驗(yàn)SD系剛斷奶的雄性大白素鼠(購(gòu)自廣東省醫(yī)學(xué)研究動(dòng)物中心)24只，隨機(jī)分成3組，每組8只。第1組喂詞普通基礎(chǔ)飼料為空白對(duì)照組；第2組喂飼含葡萄糖酸鈣的基礎(chǔ)飼料(含鈣4g/kg)為陽(yáng)性對(duì)照組;第3組喂詞含沒食子酸螯合物組合物的基礎(chǔ)飼料(含鈣4g/kg)為實(shí)驗(yàn)組；隨意飲用去離子水。喂詞50天后處死大白鼠，取出肝臟和腎臟，去離子水洗凈并剔除附著組織，濾紙吸干，稱鮮重，消化定容。用原子吸收分光光計(jì)測(cè)定肝臟和腎臟中鈣離子的含量，結(jié)果見表lo表l大白鼠肝臟和腎臟中鈣離子含量(mg/kg)組別肝腎128.50±1.630.30±0.10245.36±1.50'0.31±0.12347.52±2.30*0.35±0,14注與第l組空白對(duì)照組比較，*P<0.05，n=8。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組和陽(yáng)性對(duì)照組大白鼠的肝臟中鈣離子含量顯著高于空白對(duì)照組(尸<0.05)，而實(shí)驗(yàn)組和陽(yáng)性對(duì)照組動(dòng)物肝臟中鈣離子含量差異不明顯，提示沒食子酸螯合物組合物具有補(bǔ)鈣作用，且效果與葡萄糖酸鈣相似。本發(fā)明的沒食子酸螯合物組合物可以作為一種較好的補(bǔ)鈣劑。實(shí)施例9沒食子酸螯合物組合物的黃褐斑實(shí)驗(yàn)1材料和方法1.1材料黃體酮(浙江仙琚制藥公司)，維生素C(宜昌人福藥業(yè)公司)，沒食子酸螯合物組合物，丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、測(cè)定試劑盒(購(gòu)自南京建成生物工程研究所)。1.2動(dòng)物模型的制備SD大鼠，雌性，180~250g，60隨機(jī)分成造模組48只，正常對(duì)照組12只。造模組48只，肌注黃體酮7.5mg/kg，注射于大鼠大腿根部，1曰l次，兩側(cè)交替，共30天。正常對(duì)照組12只，肌注滅菌生理鹽水0.6ml/只。1.3對(duì)黃體酮致大鼠"黃褐斑"的影響造模1個(gè)月后將造模組的大鼠隨機(jī)分為4組(高劑量組、低劑量組、維生素C組和模型組)，每組12只，灌胃給藥。高劑量組給予沒食子酸螯合物組合物5g/kg，低劑量組給予沒食子酸螯合物組合物2.5g/kg，VitC組給予VitC35mg/kg，模型組給予蒸餾水0.8ml/只。正常對(duì)照組不做任何處理。給藥7天后，取大鼠皮膚、肝臟各一塊，用預(yù)冷生理鹽水(4°C)沖洗，除凈雜質(zhì)，濾紙拭干。切取皮膚、肝臟各0.5g，分別加入10ml預(yù)冷生理鹽水勻漿。勻漿液3500r/min離心15min，取上清液測(cè)定MDA、SOD、酪氨酸含量。按測(cè)定試劑盒的操作要求進(jìn)行測(cè)定，酪氨酸測(cè)定采用同步熒光分析法。2結(jié)果2.1大鼠皮膚中的丙二醛、超氧化物歧化酶活力、酪氨酸含量測(cè)定表2結(jié)果顯示，模型組大鼠皮膚中的MDA、酪氨酸含量顯著高于正常對(duì)照組(PO.Ol)，說明"黃褐斑"大鼠造模成功。高、低劑量組和VitC組大鼠皮膚中的MDA、超氧化物歧化酶活力、酪氨酸含量與正常對(duì)照組比較均無(wú)顯著性差異。表2.各組對(duì)大鼠皮膚丙二醛、超氧化物歧化酶活力、酪氨酸含量的影響±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>與正常對(duì)照組比較，><0.01。2.2大鼠肝臟中的丙二醛、超氧化物歧化酶活力、酪氨酸含量測(cè)定表3結(jié)果顯示，模型組大鼠肝臟中的MDA、酪氨酸含量顯著高于正常對(duì)照組(尸O.Ol)，而高、低劑量組和VitC組大鼠肝臟中的MDA、超氧化物歧化酶活力、酪氨酸含量與正常對(duì)照組比較均無(wú)顯著性差升。表3.各組對(duì)大鼠肝臟中丙二醛、超氧化物歧化酶活力、酪氨酸含量的影響(f±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>與正常對(duì)照組比較，*尸<0.01?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，彌漫性過度色素沉著，常伴內(nèi)分泌失調(diào)，在垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素時(shí)，也分泌過量的黑色素細(xì)胞剌激素，因而皮膚黑色加深。色素過多的原因之一是由于皮膚黑色素產(chǎn)生過多，而酪氨酸酶在黑色素生物合成過程中起著極為重要的作用。酪氨酸酶是黑色素代謝中的關(guān)鍵酶，對(duì)酪氨酸酶活性調(diào)節(jié)可直接影響黑色素的合成。研究表明，沒食子酸螯合物組合物對(duì)酪氨酸酶活性有顯著抑制作用，能降低"黃褐斑"大鼠皮膚、肝臟中酪氨酸含量，減少黑色素的生成。沒食子酸螯合物組合物能降低"黃褐斑"大鼠皮膚、肝臟中氧化產(chǎn)物MDA，并升高抗氧化酶SOD的活力，具有較強(qiáng)的抗氧化能力，從而改善皮膚微環(huán)境，減少色素過度沉著，防止黃褐斑形成。權(quán)利要求1.一種沒食子酸螯合物組合物，其特征在于由如下組分和重量百分?jǐn)?shù)組成沒食子酸螯合鈣70％～95％，沒食子酸螯合鋅0％～8％，沒食子酸螯合鎂0％～2％，和沒食子酸螯合鍶0％～2％，菊粉5％～18％。2.如權(quán)利要求1所述的沒食子酸螯合物組合物，其特征在于所述沒食子酸螯合鈣、沒食子酸螯合鋅、沒食子酸螯合鎂和沒食子酸螯合鍶的結(jié)構(gòu)式分別為3.如權(quán)利要求2所述的沒食子酸螯合物組合物，其特征在于所述沒食子酸螯合鈣、沒食子酸螯合鋅或沒食子酸螯合鎂的制備方法包括如下步驟在2080%乙醇水溶液中，加入沒食子酸，攪拌，加熱到3580°C，使樣品完全溶解；在攪拌不停止的情況下分批加入鈣、鋅、鎂或鍶的氧化物或碳酸鹽，恒溫繼續(xù)攪拌至沒有氣泡生成；待冷卻到室溫后，再在冰浴中冷卻到?jīng)]食子酸與鈣、鋅、鎂或鍶的螯合物沉淀完全；將產(chǎn)物抽濾，固體物用乙醇洗滌，在156(TC的溫度下常壓<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>涼干或風(fēng)干，或真空干燥，得沒食子酸與鈣、鋅、鎂或鍶的螯合物；所述沒食子酸與鈣、鋅或鎂的氧化物或碳酸鹽的摩爾比為0.8:12.5。4.權(quán)利要求1所述沒食子酸螯合物組合物在制備用于防治缺鈣或黃褐斑的藥品或保健食品中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了沒食子酸螯合物組合物及其應(yīng)用，其包括沒食子酸螯合鈣70％～95％，沒食子酸螯合鋅0％～8％，沒食子酸螯合鎂0％～2％，沒食子酸螯合鍶0％～2％，菊粉5％～18％。本發(fā)明將沒食子酸與二價(jià)金屬離子鈣、鋅、鎂或鍶進(jìn)行螯合反應(yīng)，制備出沒食子酸螯合鈣、沒食子酸螯合鋅、沒食子酸螯合鎂和沒食子酸螯合鍶。將這四種螯合物按一定比例與菊粉混合制備的沒食子酸螯合物組合物能用于防治缺鈣或黃褐斑。該沒食子酸螯合物組合物具有吸收率高、低毒且廉價(jià)的優(yōu)點(diǎn)；同時(shí)，還具有抗病毒、抗腫瘤、抗突變、和抗氧化等多種生理和藥理活性的特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61P3/00GK101327203SQ200710028670公開日2008年12月24日申請(qǐng)日期2007年6月19日優(yōu)先權(quán)日2007年6月19日發(fā)明者張博鈞申請(qǐng)人:惠州市昆泰精細(xì)化工有限公司