專利名稱：：一種含氮雜環(huán)取代的抗生素及其制備方法與用途的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明是涉及一種含氮雜環(huán)取代的抗生素，特別涉及3-[(乙酰氧基)甲基H-[a-(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨萄-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸鈉、鉀鹽及其合成方法和應用。
背景技術(shù)：
：頭孢嗪脒的化學名為(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[d-(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸，是一種新的頭孢菌素化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)如下式II化合物是中國發(fā)明專利申請?zhí)?00410050908.X首創(chuàng)的頭孢硫脒類似物，對部分革蘭陽性菌具有較好的活性。本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，式II化合物的水溶性較低，穩(wěn)定性比較差，水溶液pH值為3.2，對肌肉及血管有明顯的刺激性，不能直接藥用。由于脒硫基具有堿性，與頭孢母核上2位的羧基易形成內(nèi)鹽，因此含有脒硫基的頭孢菌素為其內(nèi)鹽。按現(xiàn)有知識和文獻報道，在專利200410050908.X中提及所述的式II化合物化學結(jié)構(gòu)是游離酸形式，也可以是它的氫溴酸鹽或胺鹽形式。類似結(jié)構(gòu)的頭孢硫脒也是2位甲酸內(nèi)銨鹽(參見中華人民共和國藥典2005年版二部156頁)形式；王文梅在藥學學報第16巻第7期494頁(1981年)擬文，報道7—溴乙酰胺基頭孢菌素衍生物與各種取代硫脲衍生物反應，所得的其他新頭孢菌素衍生物可以是內(nèi)鹽或游離酸，也可以是它們的氫溴酸鹽；中國發(fā)明專利03113688.5還制備了頭孢硫脒的胺鹽，并應用于頭孢硫脒的純化；但是沒有任何的文獻提及到氫溴酸鹽的制備。綜上所述，現(xiàn)行技術(shù)所研究與制備含有脒硫基的頭孢菌素，只是涉及它的內(nèi)鹽、游離酸、氫溴酸鹽或胺鹽這些化學結(jié)構(gòu)。根據(jù)專利200410050908.X報道的合成方法，發(fā)明者對式II化合物進行深入研究發(fā)現(xiàn)，由于反應中加入過量的有機堿，如例舉的三乙胺，制備的脒硫基的頭孢菌素會含有其三乙胺鹽，式II化合物的三乙胺鹽引濕性強，去除難，所制備的式n化合物實際為含有式n化合物三乙胺鹽的混合物，因而雜質(zhì)高，色澤深，毒性大。而對于專利200410050908.X中提及"所述的頭孢嗪脒化學結(jié)構(gòu)是游離酸形式，也可以是它的氫溴酸鹽或胺鹽形式"，專利中沒提及到它的胺鹽及氫溴酸鹽的制備。專利200410050908.X中介紹了頭孢嗪脒的具體合成方法是溴乙酰7ACT與二異丙基硫脲在鹵代烷類、酮類、醇類或它們的混合溶劑中進行縮合反應，而說明書第67頁也再作說明，而且表明該方法得出的產(chǎn)物純度達90%。但如果要進一步提高產(chǎn)物純度，一般頭孢類常用的精制方法是用酸、堿調(diào)等電點的方法而用酸、堿精制法易破壞B-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，如開環(huán)，造成產(chǎn)物降解，產(chǎn)品的含量反而會降低，對產(chǎn)品穩(wěn)定性造成影響。此外還有采用溶析法，但是有些雜質(zhì)還是不能去除。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種含氮雜環(huán)取代的抗生素。本發(fā)明的另一目的是提供頭孢嗪脒堿金屬鹽的制備方法；該方法工藝簡單，產(chǎn)物純度高。本發(fā)明的再一目的是提供頭孢嗪脒堿金屬鹽作活性成份的藥物組合物。本發(fā)明技術(shù)方案一種含氮雜環(huán)取代的抗生素，包含3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(1-(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸鈉、鉀鹽，其結(jié)構(gòu)通式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其化學名為:3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(1-(N,N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸一鈉鹽，該化合物易溶于水和甲醇，難溶于無水乙醇和丙酮。對含有脒硫基的頭孢菌素結(jié)構(gòu)，如式II這類化合物，現(xiàn)有公開的技術(shù)只是認定它的內(nèi)鹽、游離酸、氫溴酸鹽或胺鹽這些化學結(jié)構(gòu)。發(fā)明者根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點分析，認為頭孢嗪脒除了2位具有羧基有酸性外，3位上側(cè)鏈三嗪環(huán)可以發(fā)生烯醇式互變結(jié)構(gòu)而顯示其酸性，見下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>因此，即使頭孢嗪脒形成內(nèi)鹽后，仍可能繼續(xù)形成堿金屬鹽，甚至是二摩爾堿金屬鹽。發(fā)明者進行了大量實驗研究，研究成鹽合成工藝，成功得到了式II化合物的堿金屬鹽，證實了原來的設想。同時進行了一系列相關藥學研究，并意外地發(fā)現(xiàn)式II化合物堿金屬鹽具有優(yōu)良的應用價值，比較頭孢嗪脒不僅增強了水溶性，而且無刺激性，在Beagle犬體內(nèi)的藥動學初步研究表明，式II化合物堿金屬鹽血消除半衰期為2.59小時，較頭孢硫脒0.65小時延長約4倍，可使給藥次數(shù)減少，增加病人用藥的順應性，此外，與頭孢嗪脒相比，式n化合物堿金屬鹽類化合物抗菌活性好，血漿半衰期長，毒性低、穩(wěn)定性好，可減少每天用藥次數(shù)，減少治療費用可用于治療敏感的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌所引起的呼吸道感染、創(chuàng)傷及外科感染、尿路感染、耳鼻喉感染、腦膜炎、胸膜炎、心內(nèi)膜炎和敗血癥，以及肺部、胃腸道感染，并可直接使用，具有極好的臨床應用意義，是一個很有開發(fā)前景的新型頭孢類抗生素。通式I結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)取代的抗生素3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(1-(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸鈉、鉀鹽的制備方法是1、將3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[Gt-(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸溶解或懸浮在一定溶劑體系中與轉(zhuǎn)鈉劑或轉(zhuǎn)鉀劑反應；所述成鹽的溶劑體系選自水、垸基酮、烷基醇、烷基腈、羧酸酰胺或上述溶劑的混合溶劑。烷基是指低級烷如C112烷，優(yōu)選C14。所述轉(zhuǎn)鈉劑或轉(zhuǎn)鉀劑，轉(zhuǎn)鈉劑選自含15個碳原子的醇鈉、脂肪酸鈉或芳香酸鈉、無機鈉鹽；如甲醇鈉、乙酸鈉、異辛酸鈉、酒石酸鈉，氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉；轉(zhuǎn)鉀劑選自；氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀。所述成鹽反應中，當加入轉(zhuǎn)鈉劑或轉(zhuǎn)鉀劑與7-溴乙酰-3-[[(1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-l，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲萄-頭孢垸酸的摩爾比為h1時，成單金屬鹽(如單鈉鹽、單鉀鹽)；當加入轉(zhuǎn)鈉劑或轉(zhuǎn)鉀劑與7-溴乙酰-3-[[(1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-l，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-頭孢垸酸的摩爾比為2:l時，成二金屬鹽(如二鈉鹽、二鉀鹽)。2、將步驟1所得的產(chǎn)物加入沉淀劑，分離。所述沉淀劑選自含14個碳原子的醇、含36個碳原子的酮或其中一種或二種以上的溶劑混合物。成鹽反應時，化合物(II)溶在水中，由于酸性較強，會快速地降解，使產(chǎn)物含量降低。所以進行轉(zhuǎn)鈉鉀反應時，應先將溶劑如乙醇、乙腈等在r=200500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速下快速分散化合物(n)，控制溫度在4(TC以下，采用在線顆粒測試分析儀器監(jiān)控，否則滴加丙酮或乙醇等析出劑到反應溶液中時，產(chǎn)物不能析出，只出大量油狀物，無法得到固體。對化合物Ia、Ib、Ic用瓊脂對倍稀釋法分別對進行了體外抑菌試驗，意外地發(fā)現(xiàn)，這種新的化合物I是一種不僅對革蘭陽性菌而且對一些革蘭陰性菌具有較好活性的抗菌化合物(見表一)；表一化合物Ia、Ib、Ic的體外抑菌試驗結(jié)果MIC9o(mg.U1)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本發(fā)明者對化合物Ia用Beagle犬進行了初步的藥動學研究。Beagle犬試驗前16h起至給藥后4h內(nèi)禁食，僅自由飲水。分別于靜脈注射50mg/kg七w樣品后0、0.083、0.17、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12h靜脈采血3mL。間隔1周后交叉給藥，按同樣時間點靜脈采血。血樣置于含肝素的塑料離心管中，混勻后4000rpm離心10min，分離血漿，加入提取液(甲醇:乙酸乙酯=3:2，V/V)，振蕩混勻后，10000rpm離心10min，取上清液20jxL，進行HPLC測定。結(jié)果健康beagle犬單次靜脈注射樣品(la)(50mg/kg'bw)后，Cmax為116.35±12.06(ig/mL，12小時后的血藥濃度仍可達0.39±0.09pg/mL;tl/2a為0.63±0.12h，表明其分布迅速，tl/2p為2.59±0.04h，明顯長于頭孢硫脒(0.65士0.03h)，AUC為108.29±18.17mg/L.h，VI為0.25±0.07L/kg，VB為1.61±0.30L/kg，表明分布廣泛；C1B為0.47±0.09L/kg/h。而小鼠急性毒性試驗表明Ia靜脈和肌注的LDs。和95%可信限為0.9g/kg，與頭孢硫脒相似。進行了化合物Ia動物體內(nèi)抗菌活性研究，對小鼠感染糞腸球菌、肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌都有很好的保護作用。本發(fā)明人對化合物Ia和II進行了肌肉刺激試驗。兔肌肉刺激性試驗試驗用8只新西蘭兔，分為3組化合物Ia和II組各3只/組，陰性對照組2只，于兔左側(cè)股四頭肌內(nèi)注射高濃度受試物，于右側(cè)股四頭肌內(nèi)注射低濃度受試物。陰性對照組均于兩側(cè)股四頭肌內(nèi)注射等量氯化鈉注射液。每側(cè)股四頭肌內(nèi)注射給藥l.OmL，每日一次，連續(xù)3天，各組取1~2只兔于末次給藥后48小時剖檢，余下兔在末次給藥2周恢復期結(jié)束后剖檢。末次給藥后48小時和14天，除化合物Ia組于末次給藥2周恢復期1只兔肉眼觀察略有輕微剌激外，化合物II給藥組動物注射部位肌肉肉眼觀察結(jié)果均見不同程度的變性等顯著刺激性變化。由上可知化合物I的抗菌活性好，血漿半衰期長，毒性低，可減少每天用藥次數(shù)，減少治療費用，是一個很有開發(fā)前景的新型頭孢類抗生素，可用于治療敏感的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌所引起的呼吸道感染、創(chuàng)傷及外科感染、尿路感染、耳鼻喉感染、腦膜炎、胸膜炎、心內(nèi)膜炎和敗血癥，以及肺部、胃腸道感染。與II相比，I在水溶液中具有更好的穩(wěn)定性(見表二)，在固態(tài)Ia具有明顯的穩(wěn)定性優(yōu)勢(見表三)，因此，這種化合物可以無需冷凍或特殊處理就可在有效期內(nèi)保存。從商業(yè)觀點看，這種高穩(wěn)定性的式Ia化合物是很優(yōu)越的。表二在37。C時，化合物II、化合物Ia和Ib在注射水中的含量變化<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表三化合物II和化合物Ia在不同溫度下保存72小時后的含量變化<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明公開和提出的所涉及"一種含氮雜環(huán)取代的抗生素的堿金屬鹽"制備方法，本領域技術(shù)人員可通過借鑒本文內(nèi)容，適當改變原料、工藝參數(shù)、結(jié)構(gòu)設計等環(huán)節(jié)實現(xiàn)。本發(fā)明的產(chǎn)品和方法已通過較佳實施例子進行了描述，相關技術(shù)人員明顯能在不脫離本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和產(chǎn)品進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動對本領域技術(shù)人員來說是顯而易見的，他們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的有益效果是抗菌活性好，可治療敏感的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌所引起的疾病、敗血癥、肺部、胃腸道、尿道感染，血漿半衰期長，毒性低，可減少每天用藥次數(shù)，減少治療費用，本發(fā)明的化合物穩(wěn)定性好，常溫保存，本發(fā)明的制造方法簡單，產(chǎn)物純度高。具體實施例方式實施例1:下面實施例中，7-溴乙酰ACT是指:7-溴乙酰-3-[[(1，2，5，6-四氫隱2-甲基-5，6-二氧代-l，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-頭孢烷酸。一、3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[a-(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸(II)的制備(參照中國發(fā)明專利200410050908.X"C3亞甲基含氮雜環(huán)取代的脒硫乙酰胺基頭孢菌素、制備方法及應用"方法制備)三口瓶加入二氯甲烷100ml、7-溴乙酰ACT4.9克(O.Olmol)、滴加入三乙胺2.8mlC0.02mo1)使之溶解，加入N，N-二異丙基硫脲2.4克C0.015mo1)，3(TC反應至完全；攪拌1小時后，降溫l小時；抽濾，真空干燥得化合物(II)4.克.。含量(HPLC)為94.3%。其飽和水溶液的pH-3.2。tHNMR(DMSO-d6，400Hz):1.16(m，12H，J=6)、3.34(d，1H，J=17.5)、3-63(d，1H,J=17.5)、3.57(s，3H)、3.94(m，4H)、4.13(d，1H，J=13)、4.33(d，1H,J=13)、5.04(d，1H，J=5)、5.57(q，1H)、9.42(d，1H,J=7.5)IR(KBr，cm"):1783、1657、1606、1411、1339m/e:572<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(II)二、3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[a—(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸一鈉鹽(la)的制備0°C，在三口瓶內(nèi)加入去離子水5ml、異辛酸鈉0.3克、化合物(II)l克、丙酮5ml，在每分鐘350轉(zhuǎn)的快速攪拌45分鐘，加入活性碳脫色，過濾，將濾液滴到60ml丙酮中，采用在線顆粒測試分析儀器監(jiān)控，析出沉淀，過濾，用丙酮洗2次，40°C(五氧化二磷)真空干燥得化合物(la)0.75克。含量(HPLC)為98.76%。iHNMR(DMSO-d6，500Hz):1.13(m，12H，J=6)、3.34(d，1H，J=17.5)、3.56(d，1H,J=17.5)、3.51(s，3H)、3.87(m，4H)、4.15(d，1H,J=13)、4.32(d，1H，J=13)、4.99(d，1H,J=5)、5.50(q，1H)、9.35(d，1H,J=7.5)IR(KBr，cm-1):1767、1605、1498、1403、1366m/e:594元素分析C21H28N7Na06S3計算值C:42.45%H:4.72%N:16.51%實測值42.39%4.94%16.45%鈉離子色譜分析計算值實測值Na:3.87%3.99%(CH3)2CH—NV_c」2—廣nw_/S\H3C、yC—S—C—CONH'(CH3)2CH—HN\N—N0^~N\^\C—S_^^_oNaIaH2—"\COOHN'O實施例2:一、制取7-溴乙酰ACT同實施例1二、3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[a—(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-S-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸-鈉鹽(la)的制備5°C，在三口瓶內(nèi)將0.1克碳酸鈉溶解在去離子水5ml中，在每分鐘500轉(zhuǎn)快速攪拌下加入化合物(II)l克，反應45分鐘，加入活性碳脫色，過濾，濾液滴到80ml丙酮中，采用在線顆粒測試分析儀器監(jiān)控，析出固體，過濾，用丙酮洗2次，40。C真空干燥24小時得化合物(Ia)0.75克，含量(HPLC)為98.35%，pH為7.3(濃度為0.1g/ml)。HNMR(DMSO-d6，500Hz):1,12(m，12H，J=6)、3.35(d，1H，J=17.5)、3.57(d，1H,J=17.5)、3.50(s，3H)、3.77(m，4H)、4.14(d，1H,J=13)、4.37(d，1H，J=13)、4.99(d，1H，J=5)、5.50(q，1H)、9.32(d，1H,J=7.5)實施例3:一、制取7-溴乙酰ACT同實施例1二、3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(1-(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸-鈉鹽(Ia)的制備5°C，在三口瓶內(nèi)加入以上所得化合物(II)l克、去離子水4ml、95%乙醇4ml，在每分鐘200轉(zhuǎn)快速攪拌至完全溶解，滴入8%碳酸氫鈉1.8ml，反應30分鐘，加入活性碳脫色，過濾將濾液滴到100ml丙酮中，采用在線顆粒測試分析儀器監(jiān)控，析出固體，過濾，用丙酮洗2次，4(TC真空干燥24小時得化合物(Ia)0.7克。含量(HPLC)為98.81%。)HNMR(D20，400Hz):1.25(m，12H，J=6.4)、3.45(d，1H，J=18)、3.69(d，1H,J=18)、3.62(s，3H)、3.98(m，4H)、4.07(d，1H，J=13.6)、4.32(d，1H,J=13.6)、5.12(d，1H，J=5)、5.56(d，1H，J=4.5)。實施例4:一、制取7-溴乙酰ACT同實施例1二、3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[a—(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-S-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸-鈉鹽(Ia)的制備0°C，在三口瓶內(nèi)將0.1克碳酸鈉溶解在去離子水5ml中，在每分鐘450轉(zhuǎn)高速攪拌下加入化合物(II)l克，pH為7.2;反應45分鐘，加入活性碳脫色，過濾，將濾液滴到100ml乙醇中，采用在線顆粒測試分析儀器監(jiān)控，析出固體，過濾，用丙酮洗2次，4(TC真空干燥得化合物(Ia)0.65克。含量(HPLC)為98.09%。1^^11結(jié)果同例2。實施例5:一、制取7-溴乙酰ACT同實施例1二、3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[a—(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-S-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸-鈉鹽(Ia)的制備5°C，在三口瓶內(nèi)加入以上所得化合物(II)l克、去離子水4ml、95%乙醇4ml，在每分鐘450轉(zhuǎn)高速攪拌至完全溶解，滴入8%碳酸氫鈉1.8ml，反應30分鐘，加入活性碳脫色，過濾，將60ml丙酮滴到濾液中，采用在線顆粒測試分析儀器監(jiān)控，析出固體，過濾，用丙酮洗2次，4(TC真空干燥得化合物(Ia)0.7克。含量(HPLC)為98.50%。iHNMR結(jié)果同例2。實施例6:一、制取7-溴乙酰ACT同實施例l二、3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[a—(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸-鈉鹽(Ia)的制備0°C，在三口瓶內(nèi)加入去離子水3ml、乙腈3ml，投入化合物(II)1克在每分鐘250轉(zhuǎn)高速攪拌下完全溶解；慢慢滴入2%氫氧化鈉3.5ml，攪拌45分鐘，加入活性碳脫色，過濾，將濾液滴到100ml丙酮中，采用在線顆粒測試分析儀器監(jiān)控，析出沉淀，過濾，用丙酮洗2次，40°C(五氧化二磷)真空干燥得化合物(la)0.65克。含量(HPLC)為97.12%。實施例7:一、制取7-溴乙酰ACT同實施例1二、3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[a—(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽(Ib)的制備如實例1操作，其中以0.6克異辛酸鈉替代0.3克異辛酸鈉進行反應，產(chǎn)物40。C真空干燥24小時得化合物(Ib)0.76克；含量(HPLC)為96.72%。m/e:616;元素分析C21H27N7Na206S3計算值C:40.93%H:4.39%N:15.92%實測值41.11%4.44%16.01%S:15.590/o15.53%鈉離子色譜分析計算值實測值Na:7.47%7.40%實施例8:一、制取7-溴乙酰ACT同實施例l二、3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(1-(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-S-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽(Ib)的制備如具體實例7操作，其中以0.2克碳酸鈉替代0.1克碳酸鈉進行反應。所得產(chǎn)物40。C真空千燥24小時得化合物(Ib)0.8克；含量(HPLC)為96.33%。pH為10.02(濃度為0.1g/ml)。鈉離子色譜分析C21H27N7Na206S3計算值實測值Na:7.47%7.59%實例9:一、制取7-溴乙酰ACT同實施例1二、3-[(乙酰氧基)甲基]-7-["(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-S-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸一鉀鹽(Ic)的制備-5°C，在三口瓶內(nèi)加入去離子水5ml、化合物(II)l克、碳酸鉀0.15克，在每分鐘400轉(zhuǎn)高速攪拌30分鐘，加入活性碳脫色，過濾，將濾液滴到160ml丙酮中，采用在線顆粒測試分析儀器監(jiān)控，析出沉淀，過濾，用丙酮洗2次，4(TC真空干燥24小時得化合物(Ic)0.73克。含量(HPLC)為97.43°/。。元素分析C21H28KN706S3計算值C:41.33%H:4.59%N:16.07%S:15.75%鉀離子色譜分析計算值K:6.41%實測值41.1%4.65%16.01%15.70%實測值6.64%實例10:一、制取7-溴乙酰ACT同實施例1二、3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[a—(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-S-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸一鉀鹽(Ic)的制備5°C，在三口瓶內(nèi)加入去離子水5ml、化合物(II)l克、95。/。乙醇5ml完全溶解，加入碳酸氫鉀0.17克，在每分鐘450轉(zhuǎn)高速攪拌30分鐘，加入活性碳脫色，過濾，將濾液滴到160ml丙酮中，采用在線顆粒測試分析儀器監(jiān)控，析出沉淀，過濾，用丙酮洗2次，40'C真空干燥24小時得化合物(Ic)0.67克。含量(HPLC)為97.1%。鉀離子色譜分析計算值K:6.41°/。實測值6.29%實例11:一、制取7-溴乙酰ACT同實施例l二、3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[a—(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸二鉀鹽(Id)的制備0°C，在三口瓶內(nèi)加入去離子水5ml、化合物(II)l克、碳酸鉀0.3克，在每分鐘350轉(zhuǎn)高速攪拌45分鐘，加入活性碳脫色，過濾，將濾液滴到200ml丙酮中，采用在線顆粒測試分析儀器監(jiān)控，析出類白沉淀物，過濾，用丙酮洗2次，40。C真空干燥24小時得化合物.(Id)0.85克。含量(HPLC)為97.03%。元素分析C21H27K2N706S3計算值實測值C:38.90%39.1%H:4.17%4.35%N:15.13%15.22%S:14.82%15.07%鉀離子色譜分析計算值實測值K:12.04%12.13%實施例12抗感染藥物的制備一、制取7-溴乙酰ACT同實施例l二、將5。C，在三口瓶內(nèi)加入以上所得化合物(II)100克、注射用水400ml、95%乙醇400ml，在每分鐘200轉(zhuǎn)高速攪拌至完全溶解，滴入8%碳酸氫鈉180ml，反應30分鐘，加入針用活性碳脫色，過濾脫碳；0.45"m濾膜過濾，再用0.22um濾膜過濾，在潔凈環(huán)境條件下，將濾液滴到101丙酮中，采用在線顆粒測試分析儀器監(jiān)控，析出沉淀物，過濾，用丙酮洗2次，4(TC真空干燥24小時得化合物(Ia)68克，粉碎，測定含量和水分，在無菌條件下分裝成0.5g/瓶或1.0g/瓶規(guī)格，軋蓋。實施例13片劑制備處方每片用量每千片用量化合物I250mg251g乳糖63.6mg63.6g預膠化淀粉81.5mg81.5g硬脂酸鎂4.1mg4.1g制備取實施例12所得的化合物Ia、乳糖和預膠化淀粉，混合1530分鐘；再以10。/。PVP溶液為粘合劑，制成顆粒，顆粒于5(TC干燥2小時，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓制成片劑。取所得素片，以109fflPMC溶液包薄膜衣，包裝。權(quán)利要求1、一種含氮雜環(huán)取代的抗生素，其特征是3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸鈉、鉀鹽，其結(jié)構(gòu)通式為其中包括IaY＝H，Z＝Na；IbY＝Na，Z＝Na；IcY＝H，Z＝K；IdY＝K，Z＝K。2、一種含氮雜環(huán)取代的抗生素3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[^-(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸鈉、鉀鹽的制備方法，其特征包括(1)、將3-[(乙酰氧基)甲基]國7-[a一(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸藥用化合物溶解或懸浮在成鹽的溶劑體系中與轉(zhuǎn)鈉劑或轉(zhuǎn)鉀劑反應；(2)、將所得的產(chǎn)物加入沉淀劑，析出，分離。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的含氮雜環(huán)取代的抗生素3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[a-(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4,2，0]-辛-2-烯-2-羧酸鈉、鉀鹽的制備方法，所述成鹽的溶劑體系選自水、烷基酮、烷基醇、烷基腈、羧酸酰胺或上述溶劑的混合溶劑。垸基是指低級垸如Cl~12烷，優(yōu)選Cl4。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的含氮雜環(huán)取代的抗生素3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[a-(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4,2，0]-辛-2-烯-2-羧酸鈉、鉀鹽的制備方法，所述轉(zhuǎn)鈉劑或轉(zhuǎn)鉀劑，轉(zhuǎn)鈉劑選自含15個碳原子的醇鈉、脂肪酸鈉或芳香酸鈉、無機鈉鹽；如甲醇鈉、乙酸鈉、異辛酸鈉、酒石酸鈉，氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉；轉(zhuǎn)鉀劑選自；氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的含氮雜環(huán)取代的抗生素3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[a-(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸鈉、鉀鹽的制備方法，所述沉淀劑選自含14個碳原子的醇、含36個碳原子的酮或其中一種或二種以上的溶劑混合物。6、根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種含氮雜環(huán)取代的抗生素3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[。-(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸鈉、鉀鹽的制備方法，其特征是在成鹽反應中，當加入轉(zhuǎn)鈉劑或轉(zhuǎn)鉀劑與7-溴乙酰-3[((1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-l，2，4-三嗪-3-基)硫代)甲蜀-頭孢垸酸的摩爾比為l:l時，成單金屬鹽，如單鈉鹽，單鉀鹽；當其摩爾比為2:l時，成二金屬鹽，如二鈉鹽，二鉀鹽。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述含氮雜環(huán)取代的抗生素在藥學上可被接受的賦形劑的藥物組合物。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述含氮含氮雜環(huán)取代的抗生素用于制備抗感染藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種含氮雜環(huán)取代的抗生素及其制備方法與用途，屬于人體的抗生素藥，它公開3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽、鉀鹽的結(jié)構(gòu)通式(I)，該化合物(I)的制造方法及用途。本發(fā)明的抗菌活性好，可治療敏感的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌所引起的疾病、敗血癥、胃腸道、尿道感染，血漿半衰期長，毒性低，可減少每天用藥次數(shù)，減少治療費用，本發(fā)明的化合物穩(wěn)定性好，常溫保存，本發(fā)明的制造方法簡單，產(chǎn)物純度高，符合藥用要求。文檔編號A61P31/04GK101434611SQ200710031350公開日2009年5月20日申請日期2007年11月12日優(yōu)先權(quán)日2007年11月12日發(fā)明者劉學斌,劉文堅,放葉,張小娜,朱少璇,李云峰,威楊,林麗薇,王玉平,許淑文,鄭麗真,矛陳申請人:廣州市醫(yī)藥工業(yè)研究所;廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠