專利名稱：用于載藥的改性殼聚糖金屬配合物微球的制備及該改性殼聚糖的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的改性殼聚糖的制備，及該改性殼聚糖 衍生物金屬配合物載藥微球的制備。
背景技術(shù)：
殼聚糖近年來在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來越引人注目，它可以作為藥物的輔料用于藥物制 劑，如用作控釋、緩釋、靶向等藥物制劑包囊的研究；由于殼聚糖擁有氨基等活性基團(tuán)， 這些活性基團(tuán)可以和多種藥物進(jìn)行化學(xué)鍵合，生成高分子藥物，降低抗癌藥物等對(duì)人體刺 激的副作用，且殼聚糖的降解產(chǎn)物殼寡糖具有一定的抗癌作用；此外，殼聚糖自身亦可以 作為藥物及保健品使用，日本政府曾投資60億日元委托數(shù)十家高校及科研機(jī)構(gòu)歷時(shí)10余 年進(jìn)行甲殼素/殼聚糖產(chǎn)品的開發(fā)研究，取得了大量的科研成果，并已將部分成果實(shí)現(xiàn)了 產(chǎn)業(yè)化，僅以殼聚糖為主要原料的保健食品就有20個(gè)左右的品種上市。1994年，功能性 保健食品"救多善"的銷售額達(dá)到了 1000億日元以上，足見其市場潛力之大。由于殼聚 糖所具備的特殊結(jié)構(gòu)和溶解性，它在藥物的控制與釋放、改善藥物的溶解性和吸收性等方 面可發(fā)揮有效的作用。
載藥用高分子材料在相當(dāng)程度上決定了藥物的質(zhì)量，國內(nèi)藥用高分子材料的品種和質(zhì) 量遠(yuǎn)不能適應(yīng)制劑開發(fā)研究和生產(chǎn)的需要。國內(nèi)已開發(fā)的新輔料有丙烯酸樹脂系列、羥丙 基甲基纖維素、醋酸纖維素、預(yù)膠化淀粉等用于片劑或顆粒劑，聚乙烯醇PVA主要用于膜 劑，e—環(huán)糊精主要用于包合物，聚乙二醇PEG用于各種外用、內(nèi)服(如片劑包衣材料中) 以及注射劑(用作溶劑)中，甲基纖維素用于片劑包衣(與醋酸纖維素合用)，海藻酸鈉、 殼聚糖等天然多糖用于控釋緩釋制劑。其中殼聚糖已列入國家八五攻關(guān)輔料研究計(jì)劃。趙 瑞芝等以殼聚糖為阻滯劑，制備了鹽酸偽麻黃堿、鹽酸心得安、卡馬西平等不同性質(zhì)的ll 種藥物的緩釋型骨架片劑，比較其溶出效果發(fā)現(xiàn)殼聚糖的緩釋作用隨藥物堿性增強(qiáng)、分子 量增大、溶解度降低而增強(qiáng)。在藥物分子量及溶解度相近時(shí)，堿性藥物比酸性藥物緩釋效 果更好。表明殼聚糖在藥物釋放過程中具有pH值依賴性，并且殼聚糖既不溶于普通的有 機(jī)溶劑，也不溶于水，從而限制了它的廣泛應(yīng)用。所以改善殼聚糖的溶解性能，解決殼聚 糖在藥物釋放過程中的pH值依賴性,特別是將其制成pH值獨(dú)立性的高分子物質(zhì)是殼聚糖 化學(xué)改性研究中最引人注目的方向之一。
殼聚糖作為一種資源豐富的天然聚陽離子化合物，顯示出了良好的生物可降解性和生 物相容性，具有優(yōu)良的醫(yī)學(xué)性質(zhì)和金屬離子富集能力，在醫(yī)學(xué)和水處理領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。 但天然殼聚糖分子量很大，并且其緊密的晶體結(jié)構(gòu)，不溶于普通溶劑，溶解性差，生物活 性低，藥物釋放過程中具有pH值依賴性等，限制了其應(yīng)用范圍。殼聚糖的許多獨(dú)特功能 通過改性時(shí)才能表現(xiàn)出來。因此選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)殼聚糖進(jìn)行改性就顯得尤為重要。
殼聚糖基金屬配合物兼?zhèn)錃ぞ厶橇己玫纳砘钚浴⒏叻肿有阅芗敖饘匐x子的配位作用 等性質(zhì)，在醫(yī)用材料、功能材料、甚至醫(yī)藥制劑等領(lǐng)域均有良好的應(yīng)用前景，不僅用于環(huán) 境保護(hù)和監(jiān)測，實(shí)現(xiàn)污水處理及重金屬離子的回收，還可用于許多熱門及新興產(chǎn)業(yè)如人工 模擬酶、醫(yī)藥工業(yè)、生物工程及納米材料的制備等。因此，對(duì)殼聚糖及其衍生物的金屬配 合物的研究與開發(fā)很有價(jià)值。制備結(jié)構(gòu)性能良好的殼聚糖衍生物、提高金屬離子的含量及 配合物對(duì)不同pH體系的適應(yīng)力將有助于擴(kuò)大殼聚糖基金屬配合物材料的應(yīng)用范圍。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明通過對(duì)殼聚糖進(jìn)行改性，合成a-酮戊二酸縮殼聚糖(KCTS) 和羥胺a-酮戊二酸縮殼聚糖(HKCTS)，并以改性殼聚糖為載體，利用離子交聯(lián)法制備負(fù) 載藥物的緩釋微球。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種溶解性好，生物活性高，可減少藥物釋放過程中對(duì)pH值 依賴性的改性殼聚糖的制備方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種殼聚糖衍生物基金屬配合物載藥微球及制備方法。由 本發(fā)明的方法制備的微球用于載藥，具有提高藥物緩釋性的特點(diǎn)，其制備過程簡單。
本發(fā)明的目的是通過下述方式實(shí)現(xiàn)的
改性殼聚糖a-酮戊二酸縮殼聚糖(KCTS)的制備為稱取殼聚糖(CTS)干燥樣品，蒸 熘水充分溶脹，加入a-酮戊二酸，過濾，用Na0H溶液調(diào)節(jié)pH為4-5， 35-38。C水浴中持 續(xù)反應(yīng)，加入硼氫化鈉，用稀HC1溶液調(diào)節(jié)pH=6. 5-7.0，繼續(xù)反應(yīng)20-28 h，將反應(yīng)混合 物倒入90-97%乙醇終止反應(yīng)，KCTS析出，減壓抽濾，洗滌，產(chǎn)物轉(zhuǎn)入索氏提取器連續(xù)提 取6-9 h，干燥得白色粉末狀固體a-酮戊二酸縮殼聚糖(KCTS)。
改性殼聚糖羥胺a-酮戊二酸縮殼聚糖(HKCTS)的制備為將0.5-1.0 g KCTS溶解 在水中，用0. lmol/L鹽酸溶液調(diào)整聚合物溶液的pH值為4. 0 — 5. 0攪拌下將0. 74-1. 48 g 二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)徐加入混合物，反應(yīng)2-3 h后，加入5. 0-10. 0 g羥胺鹽酸鹽， 在攪拌下進(jìn)一步反應(yīng)lh;再用氫氧化鈉調(diào)pH值到9. 0-10. 0，在室溫下攪拌20-28 h以上， 直至反應(yīng)混合物在10-20 ml濃鹽酸和250-300ml丙酮的混和液中出現(xiàn)HKCTS沉淀時(shí)終止 反應(yīng)。再進(jìn)行過濾、洗滌，所得聚合物在室溫下干燥過夜。
通過改性后的殼聚糖溶解性能有了大的改善，另外，殼聚糖的二次改性產(chǎn)物HKCTS溶 解性則更要明顯好于KCTS和CTS，能夠完全溶于水，同時(shí)能夠溶于2%NaOH和10%氨水。 HKCTS優(yōu)良的溶解性能更加便于使用，有利于殼聚糖衍生物的進(jìn)一步推廣應(yīng)用。KCTS是對(duì) 金屬離子具有特殊螯合作用的生物高分子，并具有可生物降解性的特點(diǎn)。這里除了引進(jìn)羰 基與一Nli進(jìn)行反應(yīng)外，同時(shí)還引進(jìn)了羧基，提高了殼聚糖衍生物吸附金屬離子的能力，且 有利于利用引進(jìn)羧基對(duì)殼聚糖衍生物進(jìn)行二次改性。HKCTS由于引入了一CONHOH基團(tuán)，更 加容易與金屬離子形成穩(wěn)定的五元環(huán)螯合物，可以顯著增加合成聚合體的螯合穩(wěn)定性和相 關(guān)pH獨(dú)立性，極大提高了殼聚糖衍生物吸附金屬離子的能力。
本發(fā)明提供的a-酮戊二酸縮殼聚糖(KCTS)和羥胺a-酮戊二酸縮殼聚糖(HKCTS)
的合成路線如下<formula>formula see original document page 5</formula>
本發(fā)明的改性殼聚糖衍生物金屬配合物藥物緩釋微球的制備方法包括如下歩驟
(1) 稱取0. 5-1 g KCTS或HKCTS加入20-40. 0 ml 0. 1 mol/L的NaOH溶液充分溶脹 30-50 min，加入0. 1 -0.3 g所需的藥物，恒溫38-42。C攪拌1 h;
(2) 再緩慢滴加離子交聯(lián)劑ZnS04或CaCL水溶液，調(diào)節(jié)對(duì)應(yīng)的pH值到6-6. 5或9-10, 攪拌7-10 h;
(3) 抽濾、用少量蒸餾水和無水乙醇洗滌、在室溫條件下自然干燥大約2-3d，即得 到改性殼聚糖衍生物金屬配合物藥物緩釋微球。
采用本發(fā)明的制備方法所達(dá)到的有益效果在于
1、 制備的載藥顆粒粒徑小、載藥量高、緩釋性能好；
2、 本發(fā)明利用殼聚糖具有的良好生物相溶性，低毒及體內(nèi)代謝能力，以改性殼聚糖 為載體既能增加藥物的溶解性，同時(shí)也增加藥物對(duì)細(xì)胞膜表面的滲透性，提高了藥物的體 內(nèi)循環(huán)周期和減少毒副作用；
3、 本發(fā)明可能避免使用有毒的交聯(lián)劑，表面活性劑和有機(jī)溶劑；
4、 本發(fā)明成本低，制備工藝簡單，條件溫和，適合規(guī)?；a(chǎn)。


圖1至圖4是殼聚糖衍生物基金屬配合物載藥微球掃描電子顯微照片。 圖1 KCTS-Zn-T微球SEM照片 圖2 KCTS-Ca-T微球SEM照片 圖3 HKCTS-Zn-T微球SEM照片 圖4 HKCTS-Ca-T微球SEM照片
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
改性殼聚糖a-酮戊二酸縮殼聚糖(KCTS)的制備為稱取殼聚糖(CTS)干燥樣品，蒸 餾水充分溶脹，加入a-酮戊二酸，過濾，用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH為4-5， 35-38t:水浴中持 續(xù)反應(yīng)，加入硼氫化鈉，用稀HC1溶液調(diào)節(jié)p^6. 5-7.0,繼續(xù)反應(yīng)20-28 h，將反應(yīng)混合 物倒入90-97%乙醇終止反應(yīng)，KCTS析出，減壓抽濾，洗滌，產(chǎn)物轉(zhuǎn)入索氏提取器連續(xù)提
取6-9 h，干燥得白色粉末狀固體a-酮戊二酸縮殼聚糖(KCTS)。
利用殼聚糖分子上C2位的活潑自由氨基一NH2與a-酮戊二酸進(jìn)行大分子反應(yīng)，可以合 成出帶Schiff堿基團(tuán)的功能高聚物a-酮戊二酸縮殼聚糖(KCTS)。制備的KCTS溶解性能 有了一定的改善，且對(duì)金屬離子具有特殊螯合作用，并具有可生物降解性的特點(diǎn)。這里除 了引進(jìn)羰基與一NH2進(jìn)行反應(yīng)外，同時(shí)還引進(jìn)了羧基，能夠與金屬離子形成比較穩(wěn)定的螯合 物，提高了殼聚糖衍生物吸附金屬離子的能力，且有利于利用引進(jìn)羧基對(duì)殼聚糖衍生物進(jìn) 行二次改性，極大地?cái)U(kuò)大了其應(yīng)用范圍。
實(shí)施例2
改性殼聚糖羥胺a-酮戊二酸縮殼聚糖(HKCTS)的制備為將0.5-1.0 g KCTS溶解 在水中，用0. lmol/L鹽酸溶液調(diào)整聚合物溶液的pH值為4.0 — 5. 0攪拌下將0.74-1. 48 g 二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)徐加入混合物，反應(yīng)2-3 h后，加入5. 0-10. 0 g羥胺鹽酸鹽， 在攪拌下進(jìn)一步反應(yīng)lh;再用氫氧化鈉調(diào)pH值到9. 0-10. 0，在室溫下攪拌20-28 h以上， 直至反應(yīng)混合物在10-20 ml濃鹽酸和250-300 ml丙酮的混和液中出現(xiàn)HKCTS沉淀時(shí)終止 反應(yīng)。再進(jìn)行過濾、洗滌，所得聚合物在室溫下干燥過夜。
制備的服CTS的溶解性能大為改善，能夠完全溶于水，溶于2%Na0H和10%氨水。HKCTS 引入一C0NH0H基團(tuán)，更加容易與金屬離子形成穩(wěn)定的五元環(huán)螯合物，可以顯著增加合成聚 合體的螯合穩(wěn)定性和相關(guān)pH獨(dú)立性，大大提高了殼聚糖衍生物吸附金屬離子的能力。
實(shí)施例3
(1) 、準(zhǔn)確稱取1. 000 g的KCTS (制備)，將其加入到20. 00 raLO. 1 mol/L的NaOH溶 液中，充分溶脹或者溶解30 min，攪拌均勻；
(2) 、準(zhǔn)確稱取1.000 g口服茶堿藥物，加入上述體系中，恒溫4(TC攪拌1 h，即得 到乳白色的粘性聚合體溶液；
(3) 、準(zhǔn)確稱取1.8gZnS(^ 7Ha0配成濃度為18mg/raL的ZnS04 7仏0水溶液100. OOmL;
(4) 、將乳白色的粘性聚合體溶液緩緩地滴加到18 mg/mL的ZnCl2水溶液100.00 mL 中，調(diào)節(jié)體系的P^6左右，在水浴中保持恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)9 h以上，即生成了大量白色的 聚合體微球；
(5) 、進(jìn)行減壓抽濾，濾出物依次用蒸餾水、少量無水乙醇洗滌2-3次，在35'C的溫 度下進(jìn)行真空干燥8 h，即得負(fù)載口服茶堿藥物的殼聚糖糖衍生物與Zn2+交聯(lián)聚合體微球。
制備的負(fù)載口服茶堿藥物的殼聚糖衍生物與Zn"交聯(lián)聚合體微球平均粒度為為571 nm，粒度分布均勻，載藥顆粒呈規(guī)則的圓形，表面光滑。載藥量為155.525mg'g—'，在8h 內(nèi)最大釋放度大約為46.011%。體內(nèi)外相關(guān)性實(shí)驗(yàn)表明，以體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)對(duì)體外累積釋放 度進(jìn)行線性擬合，合成的KCTS-Zn-T茶堿聚合體緩釋微球體內(nèi)吸收度對(duì)體外溶出度回歸方 程分別為Y=-13. 66+1.92X, r=0.978,表明體外釋放度百分?jǐn)?shù)與體內(nèi)吸收百分?jǐn)?shù)有良好 的線性相關(guān)性(a =5， P<0. 0001)。
實(shí)施例4
(1)、準(zhǔn)確稱取1. 000 g的HKCTS (制備)，將其溶解于20 mL蒸餾水中后加入到20. 00mLO. 1 mol/L的NaOH溶液中，充分溶脹或者溶解30 min，攪拌均勻；
(2) 、準(zhǔn)確稱取1.000 g口服茶堿藥物，加入上述體系中，恒溫40。C攪拌1 h，即得 到乳白色的粘性聚合體溶液；
(3) 、準(zhǔn)確稱取1.8gZnS(X 7&0配成濃度為18mg/mL的ZnS(X 7H,0水溶液100. OOmL;
(4) 、將乳白色的粘性聚合體溶液緩緩地滴加到18 mg/mL的ZnCL水溶液100.00 mL 中，調(diào)節(jié)體系的p^6左右，在水浴中保持恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)9 h以上，即生成了大量白色的 聚合體微球；
(5) 、進(jìn)行減壓抽濾，濾出物依次用蒸餾水、少量無水乙醇洗漆2-3次，在35'C的溫 度下進(jìn)行真空干燥8 h，即得負(fù)載口服茶堿藥物的殼聚糖糖衍生物與Zn"交聯(lián)聚合體微球。
制備的負(fù)載口服茶堿藥物的殼聚糖糖衍生物與Zn"交聯(lián)聚合體微球平均粒度為為324 nm，粒度分布均勻，載藥顆粒呈規(guī)則的圓形，表面光滑。載藥量為205.020 mg g"，在8 h內(nèi)最大釋放度大約為58.996% 。體內(nèi)外相關(guān)性實(shí)驗(yàn)表明，以體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)對(duì)體外累積釋 放度進(jìn)行線性擬合，合成的KCTS-Zn-T茶堿聚合體緩釋微球體內(nèi)吸收度對(duì)體外溶出度回歸 方程分別為Y=-16.97+1.84X, r=0.987，表明體外釋放度百分?jǐn)?shù)與體內(nèi)吸收百分?jǐn)?shù)有良 好的線性相關(guān)性(a =5， P<0.0001)。
實(shí)施例5
(1) 、準(zhǔn)確稱取1. 000 g的KCTS (制備)，將其加入到20. 00 mLO. lmol/L的NaOH溶 液中，充分溶脹或者溶解30 min，攪拌均勻；
(2) 、準(zhǔn)確稱取1.000 g 口服茶堿藥物，加入上述體系中，恒溫40'C攪拌1 h，即得 到乳白色的粘性聚合體溶液；
(3) 、準(zhǔn)確稱取1. 000 g無水CaCl,配成濃度為10 mg/mL的CaCl2水溶液100. 00 mL;
(3) 、將乳白色的粘性聚合體溶液緩緩地滴加到10 mg/mL的CaCl臭00 mL中，調(diào) 節(jié)體系的p^9-10左右，在水浴中保持恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)9 h以上，即生成了大量白色的聚合 體微球；
(4) 、進(jìn)行減壓抽濾，濾出物依次用蒸餾水、少量無水乙醇洗滌2 3次，在35'C的溫 度下進(jìn)行真空干燥8 h，即得負(fù)載口服茶堿藥物的殼聚糖糖衍生物與Ca"交聯(lián)聚合體微球。
制備的負(fù)載口服茶堿藥物的殼聚糖糖衍生物與Ca"交聯(lián)聚合體微球平均粒度為為 534nm,粒度分布均勻，載藥顆粒呈規(guī)則的圓形，表面光滑。載藥量為152. 430mg g—'，在 8 h內(nèi)最大釋放度大約為45.662%。體內(nèi)外相關(guān)性實(shí)驗(yàn)表明，以體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)對(duì)體外累積 釋放度進(jìn)行線性擬合，合成的KCTS-Ca-T茶堿聚合體緩釋微球體內(nèi)吸收度對(duì)體外溶出度回 歸方程分別為Y=-26. 47+2. 54X, r=0.993，表明體外釋放度百分?jǐn)?shù)與體內(nèi)吸收百分?jǐn)?shù)有 良好的線性相關(guān)性(a=5， P〈0.00Q1)
實(shí)施例6
(1)、準(zhǔn)確稱取1. 000 g的HKCTS (制備)，將其溶解于20 mL蒸餾水中，然后加入到 20.00 mLO. 1mol/L的NaOH溶液中，充分溶脹或者溶解30 min，攪拌均勻；(2) 、準(zhǔn)確稱取1.000 g口服茶堿藥物，加入上述體系中，恒溫40'C攪拌1 h，即得 到乳白色的粘性聚合體溶液；
(3) 、準(zhǔn)確稱取1. 000 g無水CaCl2配成濃度為10 mg/mL的CaCL水溶液100. 00 mL;
(4) 、將乳白色的粘性聚合體溶液緩緩地滴加到10 mg/mL的CaClJOO. 00 mL中，調(diào) 節(jié)體系的pH二9-10左右，在水浴中保持恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)9 h以上，即生成了大量白色的聚合 體微球；
(5) 、進(jìn)行減壓抽濾，濾出物依次用蒸餾水、少量無水乙醇洗滌2 3次，在35。C的溫 度下進(jìn)行真空干燥8 h,即得負(fù)載口服茶堿藥物的殼聚糖糖衍生物與Ca2+交聯(lián)聚合體微球。
制備的負(fù)載口服茶堿藥物的殼聚糖糖衍生物與C^+交聯(lián)聚合體微球平均粒度為為283 nm，粒度分布均勻，載藥顆粒呈規(guī)則的圓形，表面光滑。載藥量為201.008mg， g—、在8 h內(nèi)最大釋放度大約為56.606%。體內(nèi)外相關(guān)性實(shí)驗(yàn)表明，以體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)對(duì)體外累積釋 放度進(jìn)行線性擬合，合成的HKCTS-Ca-T茶堿聚合體緩釋微球體內(nèi)吸收度對(duì)體外溶出度回 歸方程分別為Y=-21. 00+2. 46X r=0.991，表明體外釋放度百分?jǐn)?shù)與體內(nèi)吸收百分?jǐn)?shù)有 良好的線性相關(guān)性(a =5， P〈O.OOOU。
權(quán)利要求
1.改性殼聚糖α-酮戊二酸縮殼聚糖的制備為其稱取殼聚糖干燥樣品，蒸餾水充分溶脹，加入α-酮戊二酸，過濾，用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH為4-5，35-38℃水浴中持續(xù)反應(yīng)，加入硼氫化鈉，用稀HCl溶液調(diào)節(jié)pH＝6.5-7.0，繼續(xù)反應(yīng)20-28h，將反應(yīng)混合物倒入90-97％乙醇終止反應(yīng)，KCTS析出，減壓抽濾，洗滌，產(chǎn)物轉(zhuǎn)入索氏提取器連續(xù)提取6-9h，干燥得白色粉末狀固體α-酮戊二酸縮殼聚糖。
2、 改性殼聚糖羥胺a-酮戊二酸縮殼聚糖的制備為將0.5-1.0 g KCTS溶解 在水中，用0. lmol/L鹽酸溶液調(diào)整聚合物溶液的pH值為4.0 — 5.0攪拌下將 0. 74-1. 48 & 二環(huán)己基碳二亞胺徐加入混合物，反應(yīng)2-3 h后，加入5. 0-10. 0 g 羥胺鹽酸鹽，在攪拌下進(jìn)一步反應(yīng)lh;再用氫氧化鈉調(diào)pH值到9. 0-10.0，在室溫 下攪拌20-28 h以上，直至反應(yīng)混合物在10-20 ml濃鹽酸和250_300ml丙酮的混和 液中出現(xiàn)HKCTS沉淀時(shí)終止反應(yīng)。再進(jìn)行過濾、洗滌，所得聚合物在室溫下干燥過 夜。
3、 改性殼聚糖衍生物金屬配合物藥物緩釋微球的制備方法，其特征在于，(1) 稱取0.5-1 g a-酮戊二酸縮殼聚糖或羥胺a-酮戊二酸縮殼聚糖加入 20-40.0 ml 0.1 mol/L的NaOH溶液充分溶脹30-50 min，加入0. 1 -0.3 g所需的 藥物，恒溫38-42'C攪拌1 h;(2) 再緩慢滴加離子交聯(lián)劑ZnSO,或CaCl,水溶液，調(diào)節(jié)對(duì)應(yīng)的pH值到6-6. 5 或9-10，攪拌7-10 h;(3) 抽濾、用少量蒸餾水和無水乙醇洗滌、在室溫條件下自然干燥大約2-3d， 即得到改性殼聚糖衍生物金屬配合物藥物緩釋微球。
全文摘要
用于載藥的改性殼聚糖金屬配合物微球的制備及該改性殼聚糖的制備，本發(fā)明提供一種溶解性好，生物活性高，可減少藥物釋放過程中對(duì)pH值依賴性的改性殼聚糖的制備方法，及一種殼聚糖衍生物基金屬配合物載藥微球的制備方法。由本發(fā)明的方法制備的微球用于載藥，具有提高藥物緩釋性的特點(diǎn)，其制備過程簡單的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101104651SQ20071003519
公開日2008年1月16日 申請(qǐng)日期2007年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月22日
發(fā)明者萍 丁, 劉素琴, 劉艷飛, 李桂銀, 王蔚玲, 黃可龍 申請(qǐng)人:中南大學(xué)