專利名稱：一種復(fù)方全反式維甲酸乳膏及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬治療皮膚瘢痕藥物領(lǐng)域，特別是涉及一種復(fù)方全反式維甲酸乳膏及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
瘢痕疙瘩和增生性瘢痕是由皮膚創(chuàng)傷引起的創(chuàng)傷部位細(xì)胞旺盛增殖，細(xì)胞外基質(zhì)過度分泌而形成的纖維增生性疾病。瘢痕疙瘩經(jīng)過手術(shù)、激光、冷凍、放射等多種治療仍極易復(fù)發(fā)。經(jīng)過局部注射激素治療可使瘢痕變得平軟，但停止注射后瘢痕疙瘩仍易復(fù)發(fā)，長期注射激素雖可抑制其復(fù)發(fā)，產(chǎn)生的副作用又不容忽視。研究證實(shí)，瘢痕疙瘩及增生性瘢痕的成纖維細(xì)胞分化異常，增殖和凋亡失衡。這表明，經(jīng)過適當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)有可能促使瘢痕疙瘩及其細(xì)胞向正常細(xì)胞分化。
維生素A的衍生物之一全反式維甲酸(all-trans-retinoic acid，ATRA)是一種細(xì)胞誘導(dǎo)分化劑，能夠維持正常上皮細(xì)胞的分化，重建表皮形態(tài)，誘導(dǎo)表皮增生并糾正有害因素對真皮結(jié)締組織生化成分及形態(tài)結(jié)構(gòu)引起的異常，抑制炎癥反應(yīng)，還能調(diào)節(jié)皮膚黑色素生成、減輕皮膚色素沉著。此外，ATRA還能明顯逆轉(zhuǎn)表皮和皮下組織萎縮，使纖連蛋白和膠原迅速恢復(fù)。外用ATRA可以預(yù)防皮質(zhì)類固醇所致的皮膚萎縮而不削弱其抗炎作用。上世紀(jì)八十年代國外也曾有學(xué)者單純采用ATRA來治療瘢痕疙瘩，但其使用的濃度較高，雖能在一定程度上抑制瘢痕增生，卻從未有過能使瘢痕向正常皮膚逆轉(zhuǎn)的報道。
我們從全反式維甲酸誘導(dǎo)瘢痕細(xì)胞分化的角度考慮采用低濃度的藥物治療瘢痕。此外，基于炎癥反應(yīng)在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的發(fā)生發(fā)展及復(fù)發(fā)過程中起著重要作用，故可添加糖皮質(zhì)激素類藥物以起到抗炎作用。丙酸倍氯米松屬于強(qiáng)效抗炎、抗過敏藥物，可以減輕和防止組織的炎癥反應(yīng)，從而抑制瘢痕增生。該藥物親酯性強(qiáng)，易滲透，涂于患處30分鐘后即生效。鈉潴留及糖原沉著作用很弱，也無雄性、雌性及蛋白同化激素樣的作用，對體溫和尿也無明顯影響，是理想的外用類激素藥物。我們在臨床工作中，使用全反式維甲酸和糖皮質(zhì)激素的復(fù)合乳膏外涂于扁平的瘢痕表面12個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)幾乎所有患者的瘢痕復(fù)發(fā)都得到了有效抑制，部分患者瘢痕邊緣部位的皮膚已經(jīng)向正常皮膚逆轉(zhuǎn)(圖1)。不但如此，兩種藥物的復(fù)合乳膏還能夠減少單純使用全反式維甲酸出現(xiàn)皮膚局部紅斑、丘疹等輕度刺激作用的發(fā)生率，可謂一舉兩得。
目前在國內(nèi)已有ATRA的外用制劑，用來輔助治療尋常痤瘡、扁平疣、黏膜白斑、毛發(fā)紅糠疹、毛囊角化病及銀屑病等病癥。但市售用藥濃度較高，易于引起皮膚紅斑和丘疹。市售也有較高濃度的丙酸倍氯米松乳膏，用于治療過敏性與炎癥性皮膚病和相關(guān)疾病，如濕疹、過敏性皮炎、接觸性皮炎、神經(jīng)性皮炎、扁平苔蘚、盤狀紅斑狼瘡、掌跖膿皰病、瘙癢、銀屑病等。但國內(nèi)外均未見有ATRA和丙酸倍氯米松配伍治療瘢痕的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種復(fù)方全反式維甲酸乳膏及其制備方法和應(yīng)用，該乳膏既能有效抑制瘢痕復(fù)發(fā)、減輕瘢痕色素沉著，又能促使瘢痕部位皮膚向正常皮膚逆轉(zhuǎn)。
本發(fā)明的一種復(fù)方全反式維甲酸乳膏，是由下述重量配比的原料制成的外用藥全反式維甲酸 10-50份丙酸倍氯米松10-50份尿素 5000-20000份 基質(zhì)80000-95000份所述全反式維甲酸乳膏的最佳重量配比范圍是全反式維甲酸 12.5份 丙酸倍氯米松12.5份尿素 5000份 基質(zhì)95000份所述的乳膏基質(zhì)成分為尿素50g 甘油150g 十二烷基硫酸鈉3g 三乙醇胺6g 單甘脂20g硬脂酸100g 白凡士林50g 液狀石蠟190g羥苯乙脂1g 加蒸餾水至1000g本發(fā)明一種復(fù)方全反式維甲酸乳膏的制備方法，包括下列步驟(1)取尿素50-65g、甘油150-180g、十二烷基硫酸鈉3-5g、三乙醇胺6-10g加蒸餾水至400-450g作為水相；；(2)取單甘脂20-40g、硬脂酸100-120g、白凡士林50-70g、液狀石蠟190-200g及羥苯乙脂1-3g作為油相；；(3)兩相分別置容器中，加熱至熔化或溶解，并保持60-80℃左右，將油相緩緩加入水相中，按同一方向隨加隨攪拌至凝時加入全反式維甲酸0.125-1g、丙酸倍氯米松0.125-1.5g，攪勻，即得。
本發(fā)明一種復(fù)方全反式維甲酸乳膏的應(yīng)用，作為外用藥物，直接外涂于瘢痕部位皮膚，可以抑制瘢痕的增生和瘢痕部位的色素沉著，促使瘢痕部位皮膚向正常皮膚轉(zhuǎn)化。
由于瘢痕疙瘩的發(fā)病率在亞洲人中占4.5-16％，僅我國13億人口中就有1億左右的發(fā)病人口。鑒于瘢痕疙瘩的難治性，這些患者將是外涂藥物長期的使用群體。本發(fā)明的全反式維甲酸霜劑(乳膏)，將大大增加瘢痕疙瘩的治愈率，并且能夠?yàn)榛颊吖?jié)約大量的就診時間，創(chuàng)造不可估量的經(jīng)濟(jì)和社會效益。


圖1為瘢痕疙瘩患者使用復(fù)方全反式維甲酸乳膏12個月前后效果對比。
a瘢痕治療前；b經(jīng)局部注射激素類藥物，瘢痕有所萎縮，此時容易復(fù)發(fā)；c復(fù)方全反式維甲酸外涂12個月后，瘢痕部位皮膚向正常皮膚轉(zhuǎn)化(箭頭所指處)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
實(shí)施例1復(fù)方全反式維甲酸乳膏及重量配比尿素50g 甘油150g 十二烷基硫酸鈉3g三乙醇胺6g 單甘脂20g硬脂酸100g 白凡士林50g 液狀石蠟190g羥苯乙脂1g 加蒸餾水至1000g 全反式維甲酸0.125g 丙酸倍氯米松0.125g實(shí)施例2復(fù)方全反式維甲酸乳膏的制備方法1)取尿素50g、甘油150g、十二烷基硫酸鈉3g、三乙醇胺6g加蒸餾水至430g作為水相；2)取單甘脂20g、硬脂酸100g、白凡士林50g、液狀石蠟190g及羥苯乙脂1g作為油相；3)兩相分別置容器中，加熱至熔化或溶解，并保持60℃，將油相緩緩加入水相中，按同一方向隨加隨攪拌至凝時加入全反式維甲酸0.125g、丙酸倍氯米松0.125g，攪勻，即得。
實(shí)施例3病例1女，55歲，胸部自發(fā)瘢痕10年，痛癢，于2004年9月來我科就診。檢查見胸前區(qū)有一1cm×0.5cm紅色瘢痕，高出皮膚，質(zhì)硬(圖1，a)。經(jīng)局部注射激素類藥物后瘢痕變平軟，但瘢痕仍充血，時有復(fù)發(fā)(圖1，b)。于2005年8月起采用復(fù)方全反式維甲酸乳膏外涂于患處，每日一次，經(jīng)堅持涂藥12個月，瘢痕未復(fù)發(fā)，且瘢痕部位皮膚向正常皮膚轉(zhuǎn)化(圖1，c)。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方全反式維甲酸乳膏，是由下述重量配比的原料制成全反式維甲酸 10-50份 丙酸倍氯米松10-50份尿素 5000-20000份基質(zhì)80000-95000份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方全反式維甲酸乳膏，其特征在于所述的重量配比是全反式維甲酸 12.5份 丙酸倍氯米松 12.5份尿素 5000份 基質(zhì) 95000份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方全反式維甲酸乳膏，其特征在于所述的乳膏基質(zhì)成分為尿素50g 甘油150g十二烷基硫酸鈉3g三乙醇胺6g單甘脂20g硬脂酸100g白凡士林50g 液狀石蠟190g羥苯乙脂1g加蒸餾水至1000g。
4.一種復(fù)方全反式維甲酸乳膏的制備方法，包括下列步驟(1)取尿素50-65g、甘油150-180g、十二烷基硫酸鈉3-5g、三乙醇胺6-10g加蒸餾水至400-450g作為水相；(2)取單甘脂20-40g、硬脂酸100-120g、白凡士林50-70g、液狀石蠟190-200g及羥苯乙脂1-3g作為油相；(3)兩相分別置容器中，加熱至熔化或溶解，并保持60-80℃左右，將油相緩緩加入水相中，按同一方向隨加隨攪拌至凝時加入全反式維甲酸0.125-1g、丙酸倍氯米松0.125-1.5g，攪勻，即得。
5.一種復(fù)方全反式維甲酸乳膏的應(yīng)用，其特征在于作為外用藥物，直接外涂于瘢痕部位皮膚。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方全反式維甲酸乳膏及其制備方法和應(yīng)用。全反式維甲酸乳膏，由全反式維甲酸10－50份、丙酸倍氯米松10－50份、尿素5000－20000份、基質(zhì)80000－95000份組成；乳膏的制備方法包括(1)取尿素50－65g、甘油150－180g、十二烷基硫酸鈉3－5g、三乙醇胺6－10g加蒸餾水至400－450g作為水相；(2)取單甘脂20－40g、硬脂酸100－120g、白凡士林50－70g、液狀石蠟190－200g及羥苯乙酯1－3g作為油相；(3)兩相分別置容器中，加熱至熔化或溶解，并保持60－80℃左右，將油相加入水相中，加入全反式維甲酸0.125－1g、丙酸倍氯米松0.125－1.5g，攪勻。本發(fā)明的乳膏直接外涂于瘢痕部位皮膚，既能有效抑制瘢痕復(fù)發(fā)、減輕瘢痕色素沉著，又能促使瘢痕部位皮膚向正常皮膚逆轉(zhuǎn)。
文檔編號A61K31/203GK101057825SQ20071003643
公開日2007年10月24日 申請日期2007年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月12日
發(fā)明者劉偉, 武曉莉, 高振 申請人:上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院