專利名稱：氯諾昔康雙層緩釋片的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種非甾體類抗炎藥氯諾昔康的 雙層緩釋片及其制備方法。
背景技術：
氯諾昔康(Lornoxicam)為氧昔康類非甾體抗炎藥，化學名為6-氯-4-羥基-2-甲基-3-N-(2-吡啶基)-2H-吩噻并[2,3-e]-l，2-噻嗪-3-甲酰胺-l， l-二氧化物。氯諾 昔康具有良好的鎮(zhèn)痛抗炎作用，目前上市劑型有薄膜包衣片和凍干粉針劑。
由于氯諾昔康體內半衰期較短，為維持有效血藥濃度，臨床口服氯諾昔康 薄膜衣片需要反復用藥，而且每次需要服用多片，這給患者臨床用藥帶來不便， 且由于血藥濃度波動大造成不良反應發(fā)生率高。
此外，氯諾昔康還是一種難溶性藥物，不溶于水和酸性溶液。因此，若將氯諾 昔康制成普通緩釋片進行口服給藥，由于藥物在胃液中釋放度很低，在服用后血藥 濃度迅速達到治療濃度有一定困難，發(fā)揮作用遲緩，奏效慢，不利于迅速緩解炎癥 或疼痛。
目前，國內外未見氯諾昔康雙層緩釋片開發(fā)及研究的報道。
因此，本領域迫切需要研制出氯諾昔康的緩釋制劑，以減少氯諾昔康的服用次
數(shù)，減小其體內血藥濃度波動，降低不良反應發(fā)生率。研制出新型的氯諾昔康緩釋
片將具有很好的臨床意義和商業(yè)意義。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的正是提供一種施用后能快速達到有效血藥濃度，并隨后持續(xù)維持 穩(wěn)定的有效血藥濃度的氯諾昔康雙層緩釋片。
本發(fā)明的第一方面，提供了一種氯諾昔康雙層緩釋片，它包括(a)速釋層和
(b)緩釋層，其中
所述速釋層包含
(al)氯諾昔康； (a2)堿性物質；
(a3)任選的藥學上可接受的其它載體或賦形劑；
所述緩釋層包含
(bl)氯諾昔康；
(b2)緩釋材料；
(b3)任選的藥學上可接受的其它載體或賦形劑；
其中，(al)與(bl)的重量比為1:50-50:1，且
所述堿性物質使得所述雙層緩釋片中的氯諾昔康按照中國藥典釋放度測 定法，以750ml0.1mol/L鹽酸為釋放介質，在第1小時內的釋放度達到所述雙 層緩釋片中氯諾昔康總重的10-50wt%。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，(al)與(bl)的重量比為l:25-25:l，優(yōu)選1:10-10:1， 更優(yōu)選1:5-5:1。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，(al)占所述雙層緩釋片總重量的0.1-50wt%，優(yōu) 選0.5-45wt% ，更優(yōu)選l-40wt%。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，(bl)占所述雙層緩釋片總重量的0.1-50wt%，優(yōu) 選0.5-45wtX，更優(yōu)選l-40wt%。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述堿性物質使得所述雙層緩釋片中的氯諾昔 康按照中國藥典釋放度測定法，以750ml 0.1mol/L鹽酸為釋放介質，在第1小 時內的釋放度達到所述雙層緩釋片總重的10wt。/。以上，優(yōu)選10-45wt^，更優(yōu) 選15-40wtX,最優(yōu)選20-40wt^。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述的緩釋片的總重量為50 1000mg/片，優(yōu) 選100 500mg/片。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，所述的氯諾昔康雙層緩釋片中的(a2)堿性物 質選自精氨酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、賴氨酸、氨丁三醇、葡甲胺、氫氧化鈉 或它們的組合。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，所述的堿性物質優(yōu)選為精氨酸、氨丁三醇、碳 酸氫鈉、或它們的組合。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式中，所述的氯諾昔康雙層緩釋片中的(a2)堿 性物質與(al)氯諾昔康的重量比為1:100-100:1。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，所述(a2)堿性物質與(al)氯諾昔康的重量比為 1:50-50:1，優(yōu)選1:25-25:1，更優(yōu)選1:15-15:1 。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，(a2)堿性物質占所述雙層緩釋片總重量的0.1-25 wt%，優(yōu)選0.5-20wtX，更優(yōu)選l-10wt%。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式中，所述氯諾昔康雙層緩釋片中(a)速釋層占 所述雙層緩釋片總重量的10-90wt%， (b)緩釋層占所述雙層緩釋片總重量的 10-卯wtX， (a)與(b)的重量之和為100wt%。
在本發(fā)明的優(yōu)選例中，(a)速釋層占所述雙層緩釋片總重量的20-80wto%， 優(yōu)選30-50wt%; (b)緩釋層占所述雙層緩釋片總重量的20-80wt%，優(yōu)選 50-70wt%。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，(a)速釋層與(b)緩釋層的重量比為1:25-25:1，優(yōu) 選1:10-10:1，更優(yōu)選1:5-5:1。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式中，所述的氯諾昔康雙層緩釋片中的(b2)緩 釋材料選自纖維素衍生物、卡波沬、海藻酸鈉、單硬脂酸甘油酯或它們的組合。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，所述纖維素衍生物選自羥丙甲纖維素、甲基纖 維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的組合。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述的羥丙甲基纖維素是粘度為20 400厘泊 的低粘度羥丙甲基纖維素和粘度為2000 20000厘泊的高粘度羥丙甲基纖維素 的混合物；較佳地，所述的低粘度羥丙甲基纖維素和高粘度羥丙甲基纖維素的 重量比為1:10至10:1，更佳地為1:5至5:1。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式中，所述的氯諾昔康雙層緩釋片中(b2)緩釋 材料與(bl)氯諾昔康的重量比為1:100-100:1。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，所述(b2)緩釋材料與(bl)氯諾昔康的重量比為 1:50-50:1，優(yōu)選1:25-25:1，更優(yōu)選1:15-15:1 。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，(b2)緩釋材料占所述雙層緩釋片總重量的0.1-25 wt%，優(yōu)選0.5-20wt^，更優(yōu)選l-10wt%。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式中，所述的氯諾昔康雙層緩釋片中的(a3)任 選的藥學上可接受的其它載體或賦形劑為選自下組中的一種或多種填充劑、 粘合劑、崩解劑、或潤滑劑；(b3)任選的藥學上可接受的其它載體或賦形劑為 選自下組中的一種或多種填充劑、粘合劑、或潤滑劑。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，(a3)中的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、預 膠化淀粉、甘露醇；粘合劑選自羥丙甲纖維素溶液、聚維酮溶液；崩解劑選
自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素； 潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，(a3)占(a)緩釋層總重量的l-90wt^，優(yōu)選5-80wt %，更優(yōu)選10-70wt%。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，(b3)中的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘 露醇、糖粉；粘合劑選自羥丙甲纖維素溶液、聚維酮溶液、乙基纖維素乙醇 溶液；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，(b3)占(b)緩釋層總重量的l-90wt^，優(yōu)選5-80wt %，更優(yōu)選10-70wt%。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式中，所述的氯諾昔康雙層緩釋片中各組分具 有如下所示的含量
(a) 速釋層 (al)氯諾昔康 (a2)堿性物質
(a3)任選的藥學上可接受的其它載體或賦形劑
(b) 緩釋層 (bl)氯諾昔康 (b2)緩釋材料
(b3)任選的藥學上可接受的其它載體或賦形劑
0.1-100重量份 1-100重量份 1-1000重量份
0.1-100重量份 20-500重量份 20-1500重量份。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，所述雙層緩釋片中各組分具有如下所示的含
1-80重量份 5-80重量份 10-800重量份
(a) 速釋層 (al)氯諾昔康 (a2)堿性物質
(a3)任選的藥學上可接受的其它載體或賦形劑
(b) 緩釋層 (bl)氯諾昔康 (b2)緩釋材料
(b3)任選的藥學上可接受的其它載體或賦形劑 在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式中，所述的氯諾昔康雙層緩釋片還任選地包 含其它鎮(zhèn)痛抗炎活性成分，或任選地包含一個或多個其它附加的層。
1-80重量份 20-300重量份 50-1000重量份,
在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，所述其它鎮(zhèn)痛抗炎活性成分選自鹽酸曲馬多、 對乙酰氨基酚、阿司匹林。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述一個或多個附加的層選自氯諾昔康普通 層、其它鎮(zhèn)痛抗炎活性成分的速釋或緩釋層、粘合層、和/或包衣層。
本發(fā)明的第二方面，提供了一種制備權利要求1-8中任一項所述氯諾昔康 雙層緩釋片的方法，所述方法包括步驟
(i) 提供速釋層物料和緩釋層物料，其中
所述速釋層物料包含(al)氯諾昔康；(a2)堿性物質；(a3)任選的藥學上 可接受的其它載體或賦形劑；
所述緩釋層物料包含(bl)氯諾昔康；(b2)緩釋材料；(b3)任選的藥學上 可接受的其它載體或賦形劑；和
(ii) 將所述速釋層物料和所述緩釋層物料壓制成雙層緩釋片。 在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，所述氯諾昔康雙層片是采用濕法造粒壓片法、
干法造粒壓片法、或粉末直接壓片法制備的。
圖1是本發(fā)明所提供的氯諾昔康雙層緩釋片l(實施例1)、氯諾昔康雙層緩釋
片2(實施例2)、氯諾昔康雙層緩釋片3(實施例3)和不含速釋層的氯諾昔康單層緩 釋片4，依釋放度測定實驗方法所得的體外釋放度曲線圖。
其中，橫坐標是時間(小時)，縱坐標是累計釋放百分率(％)。所述的釋放度是 指以整個雙層片中的藥物總量為基準計，整個雙層片中釋放的藥物百分數(shù)。
具體實施例方式
本發(fā)明人經(jīng)過大量摸索和深入研究，發(fā)現(xiàn)氯諾昔康在堿性介質中的溶解度大大 提高，由此利用含有優(yōu)選比例堿性物質的速釋層使氯諾昔康在體內胃液中迅速溶解 釋放，從而快速達到有效血藥濃度，而隨后利用緩釋技術使藥物活性成分緩慢持續(xù) 釋放，以維持平穩(wěn)的有效血藥濃度。在此基礎上完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明人發(fā)明了氯諾昔康的雙層緩釋片，其同時含有一個速釋層和 一個緩釋層。其中，所述的速釋層包含氯諾昔康和藥學上可接受的堿性物質。盡管 氯諾昔康在純水及酸性介質中幾乎不溶解，其在高pH值介質中具有令人驚奇的溶 解性能。因此，為了使給藥后氯諾昔康能迅速溶解于酸性介質中，發(fā)明人在速釋層 中加入優(yōu)選量的堿性物質，使之足以使速釋層中的氯諾昔康迅速溶解，所述堿性物 質為例如精氨酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、賴氨酸、氨丁三醇、葡甲胺、氫氧化鈉， 或其組合。同時，本發(fā)明人采用緩釋手段，采用阻滯材料制得能以設計的速度平緩 釋放的氯諾昔康緩釋層，達到了使血藥濃度更為平穩(wěn)的效果。
本發(fā)明的氯諾昔康雙層緩釋片服用后既可迅速達到所需血藥濃度，又可在較長 時間內保持有效血藥濃度，極大地提高了藥物的效力以及患者的順應性。
氯諾昔康及術語說明
本發(fā)明中，術語"氯諾昔康"、"活性藥物"、"活性物質"可互換使用。 該術語還包括氯諾昔康及其藥學上可接受的鹽、水合物。
在本發(fā)明中，所用的活性藥物氯諾昔康可以是市售的常規(guī)氯諾昔康，其具 體例子是浙江震元制藥有限公司生產(chǎn)的氯諾昔康。
本發(fā)明中，術語"含有"表示各種成分可一起應用于本發(fā)明的混合物或組 合物中。因此，術語"主要由...組成"和"由...組成"包含在術語"含有" 中。
本發(fā)明中，術語"藥學上可接受的"成分是指適用于人和/或動物而無過 度不良副反應(如毒性、刺激和變態(tài)反應)，即有合理的效益/風險比的物質。
本發(fā)明中，術語"有效量"指治療劑治療、緩解或預防目標疾病或狀況的 量，或是表現(xiàn)出可檢測的治療或預防效果的量。對于某一對象的精確有效量取 決于該對象的體型和健康狀況、病癥的性質和程度、以及選擇給予的治療劑和 /或治療劑的組合。因此，預先指定準確的有效量是沒用的。然而，對于某給 定的狀況而言，可以用常規(guī)實驗來確定該有效量，臨床醫(yī)師是能夠判斷出來的。
本發(fā)明中，術語"藥學上可接受的載體"指用于治療劑給藥的載體，其本 身不誘導產(chǎn)生對接受該組合物的個體有害的抗體，且給藥后或給予保健品后沒
有過分的毒性。在《雷明頓藥物科學》(Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co. ， N.J. 1991年)中可找到關于藥學上可接受的載體的充分討論。
速釋層
本發(fā)明中，術語"速釋層"是指含有堿性物質的藥物釋放層，其可在胃液 中迅速釋放出氯諾昔康，從而快速達到有效血藥濃度。
氯諾昔康在高pH值介質中具有令人驚奇的溶解性能。因此，為了使給藥后氯
諾昔康能迅速溶解于酸性介質中，發(fā)明人在速釋層中加入一定量的堿性物質使之足 以使速釋層中的氯諾昔康迅速溶解。
所述堿性物質包括但不限于例如精氨酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、賴氨酸、氨丁 三醇、葡甲胺、氫氧化鈉，或其組合。優(yōu)選精氨酸、氨丁三醇、碳酸氫鈉、或它們 的組合。
在本發(fā)明實施方式中，堿性物質占所述雙層緩釋片總重量的0.1-25wty。，優(yōu)選 0.5-20wt%，更優(yōu)選l-10wt。/。。所述堿性物質的含量為1-100重量份，優(yōu)選為5-80 重量份，更優(yōu)選10-60重量份。
所述速釋層中的氯諾昔康含量為0.1-100重量份，優(yōu)選為1-80重量份，更優(yōu)選 10-60重量份。氯諾昔康占所述雙層緩釋片總重量的0.1-25wt。/。，優(yōu)選0.5-20wt^， 更優(yōu)選l-10wt%。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，所述堿性物質與氯諾昔康的重量比為1:100-100:1，優(yōu)選1:50-50:1，更優(yōu)選1:25-25:1 ，最優(yōu)選1:15-15:1。
本發(fā)明的氯諾昔康雙層緩釋片的速釋層處方中除上述材料外，還任選地包 含藥學上可接受的其它載體或賦形劑，例如填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。
其中，填充劑為例如但不限于微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇。粘 合劑為例如但不限于羥丙甲纖維素溶液、聚維酮溶液。崩解劑為例如但不限 于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素。 潤滑劑為例如但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇。
所述其它載體或賦形劑的含量為1-1000重量份，優(yōu)選為10-800重量份， 更優(yōu)選20-600重量份。它們占緩釋層總重量的l-90wt%，優(yōu)選5-80wt^，更 優(yōu)選10-70wt%。
在胃液中，所述速釋層優(yōu)選在5分鐘-60分鐘內釋放速釋層中30%-100%的 氯諾昔康，更優(yōu)選在10分鐘-60分鐘內釋放速釋層中40%-95%的氯諾昔康，最 優(yōu)選15分鐘-45分鐘內釋放速釋層中50%-90%的氯諾昔康。
緩釋層
本發(fā)明中，術語"緩釋層"是指含有緩釋阻滯材料和氯諾昔康的藥物釋放 層，其在體內可緩慢而持久地釋放，從而維持平穩(wěn)的有效血藥濃度。術語"緩 釋阻滯材料"和"緩釋材料"可互換使用，指在水溶液、緩沖液或動物體內的 胃腸液中能阻止、延緩藥物從制劑中釋放出來的物質。
本發(fā)明雙層緩釋片緩釋層中的緩釋材料可選自例如但不限于纖維素衍生 物、卡波沫、海藻酸鈉、單硬脂酸甘油酯，優(yōu)選卡波沬或纖維素衍生物，其中 纖維素衍生物可以是羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維 素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的組合。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述的羥丙甲基纖維素是粘度為20
400厘泊的低粘度羥丙甲基纖維素和粘度為2000 20000厘泊的高粘度羥丙甲 基纖維素的混合物；較佳地，所述的低粘度羥丙甲基纖維素和高粘度羥丙甲基 纖維素的重量比為1:10至10:1，優(yōu)選1:5至5:1，更優(yōu)選1:2至2:1。
所述緩釋材料的含量為10-500重量份，優(yōu)選為20-400重量份，更優(yōu)選 50-300重量份。所述緩釋材料占所述雙層緩釋片總重量的0.1-25 wt%，優(yōu)選 0.5-20wt%，更優(yōu)選l-10wt%。
所述速釋層中的氯諾昔康含量為0.1-100重量份，優(yōu)選為1-80重量份，更優(yōu)選 10-60重量份。氯諾昔康占雙層緩釋片總重量的0.1-25wt%，優(yōu)選0.5-20wt^，更 優(yōu)選l-10wt%。
緩釋層中所述緩釋材料與氯諾昔康的重量比為1:100-100:1，優(yōu)選1:50-50:1， 更優(yōu)選1:25-25:1，最優(yōu)選1:15-15:1 。
本發(fā)明的氯諾昔康雙層緩釋片的緩釋層處方中除上述材料外，還可包含其 它藥學上可接受的載體或賦形劑，如填充劑、粘合劑和潤滑劑。填充劑可為例
如但不限于微晶纖維素、乳糖、甘露醇、糖粉。粘合劑可為例如但不限于 羥丙甲纖維素溶液、聚維酮溶液、乙基纖維素乙醇溶液。潤滑劑可為例如但不 限于硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇。
所述其它載體或賦形劑的含量為20-1500重量份，優(yōu)選為50-1000重量份， 更優(yōu)選80-800重量份。它們優(yōu)選占緩釋層總重量的l-90wt%，優(yōu)選5-80wt^， 更優(yōu)選10-70wt%。
所述緩釋層在體內優(yōu)選在2-24小時內緩慢平穩(wěn)釋放10%-99%的氯諾昔康， 更優(yōu)選在2-24小時內釋放15%-95%的氯諾昔康，最優(yōu)選2-24小時內釋放 20%-90%的氯諾昔康。所述雙層緩釋片優(yōu)選可在24小時內，更優(yōu)選18小時內， 最優(yōu)選在12小時內保持有效血藥濃度。
雙層緩釋片
術語"雙層緩釋片"、"本發(fā)明的雙層緩釋片"或"氯諾昔康雙層緩釋片" 可互換使用，均指包含了本發(fā)明的速釋層和緩釋層的氯諾昔康制劑，其具有在 體內胃液中迅速溶解釋放，從而快速達到有效血藥濃度，而隨后在體內緩慢持 續(xù)釋放緩釋藥物活性成分，以維持平穩(wěn)的有效血藥濃度的效果。此外，該術語 還包括了任選地包含其它鎮(zhèn)痛抗炎活性成分，或任選地包含一個或多個其它附 加的層的氯諾昔康雙層緩釋制劑。
所述雙層緩釋片中，速釋層可與緩釋層上下疊放，或置于緩釋層的外面， 優(yōu)選將速釋層與緩釋層上下疊放。
本發(fā)明的氯諾昔康雙層緩釋片的總重量為50 1000mg/片，優(yōu)選100 500mg/片。
本發(fā)明的氯諾昔康雙層緩釋片中氯諾昔康總含量為片劑總重的0.1-99wt %，優(yōu)選0.5-90wt^，更優(yōu)選l-80wt%。
其中，速釋層中的氯諾昔康與緩釋層中氯諾昔康的重量比為1:25-25:1，優(yōu) 選1:10-10:1，更優(yōu)選1:5-5:1。
(a)速釋層占所述雙層緩釋片總重量的10-卯wtX， (b)緩釋層占所述雙層緩 釋片總重量的10-90 wt%， (a)與(b)的重量之和為100wt%。
在本發(fā)明的一個實施方式中，速釋層占所述雙層緩釋片總重量的20-80wt %，優(yōu)選30-50wt%;緩釋層占所述雙層緩釋片總重量的20-80wt%，優(yōu)選 50-70wt。/。。在本發(fā)明的一個實施方式中，速釋層與緩釋層的重量比為1:25-25:1， 優(yōu)選1:10-10:1，更優(yōu)選1:5-5:1。
在本發(fā)明的一個實施方式中，堿性物質占所述雙層緩釋片總重量的0.1-25 wt%，優(yōu)選0.5-20wt^，更優(yōu)選l-10wt%。
按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD)，采用溶出度測定法 (中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法(漿法)裝置，以750ml O.lmol/L鹽酸 為釋放介質，以整個雙層緩釋片中的藥物總量為基準計，所述堿性物質使得雙 層緩釋片中的氯諾昔康在第1小時的釋放度達到10%以上，例如10-50wt%，優(yōu) 選10-45wt^，更優(yōu)選15-40wt^，最優(yōu)選20-40wt^。
舉例而言，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，氯諾昔康雙層緩釋片的優(yōu)選配方
為
速釋層中氯諾昔康及輔料的組分及含量是
堿性物質
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 預膠化淀粉 5%聚維酮溶液 硬脂酸鎂
緩釋層中氯諾昔康及輔料的組分及含:
羥丙甲纖維素 乳糖
5%聚維酮溶液
硬脂酸鎂
本發(fā)明的氯諾昔康雙層緩釋片的最優(yōu)選的配方為
速釋層中氯諾昔康及輔料的組分及含量是(每片用
1-12重量份
5-80重量份 5-40重量份 20-300重量份 10-100重量份 0.2-5重量份 是(每片用量) 4-36重量份 20-300重量份 30-300重量份 40-200重量份 0.2-7重量份
0
堿性物質
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 預膠化淀粉 5%聚維酮溶液 硬脂酸鎂
緩釋層中氯諾昔康及輔料的組分及含: 氯諾昔康 羥丙甲纖維素 乳糖
5%聚維酮溶液
1-12重量份 10-40重量份 5-15重量份 50-120重量份 40-80重量份 0.5-2重量份
:是(每片用量)
4-36重量份 30-80重量份 80-200重量份 60-100重量份 0.5-3重量份
硬脂酸鎂
此外，氯諾昔康雙層緩釋片還可任選地包含其它鎮(zhèn)痛抗炎活性成分。所述
其它鎮(zhèn)痛抗炎活性成分可選自例如鹽酸曲馬多、對乙酰氨基酚、阿司匹林等。 此外，任選地還包含一個或多個其它附加的層的氯諾昔康雙層緩釋片也包 含在本發(fā)明的范圍中。所述一個或多個附加的層選自氯諾昔康普通層、其它 鎮(zhèn)痛抗炎活性成分的速釋或緩釋層、粘合層、和/或包衣層。
此外，本發(fā)明的氯諾昔康雙層緩釋片還可與兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合給 藥，并一般具有優(yōu)于兩種藥物分別單獨給藥的效果。優(yōu)選地，聯(lián)合施用的藥物 或其它制劑不干擾本發(fā)明氯諾昔康的治療活性。
制備工藝
本發(fā)明的氯諾昔康雙層緩釋片，可采用本領域的常規(guī)方法制備。例如可采 用濕法造粒壓片法、干法造粒壓片、粉末直接壓片制備。 所述制備方法包括如下步驟
(i) 提供速釋層物料和緩釋層物料，其中
所述速釋層物料包含(al)氯諾昔康；(a2)堿性物質；(a3)任選的藥學上 可接受的其它載體或賦形劑；
所述緩釋層物料包含(bl)氯諾昔康；(b2)緩釋材料；(b3)任選的藥學上 可接受的其它載體或賦形劑；和
(ii) 將所述速釋層物料和所述緩釋層物料壓制成雙層緩釋片。 其中各物料組分的含量及比例如上文所定義。
舉例而言，在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，采用了濕法造粒壓片法，其 具體工藝流程為
A. 原輔料的前處理
將氯諾昔康、硬脂酸鎂過100目篩，備用。其它輔料過80目篩，備用。 取聚維酮加水制成澄明溶液備用。
B. 速釋層顆粒的制備
1. 將氯諾昔康、堿性物質、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預膠化淀粉混合，過 60篩三次混勻；
2. 加入聚維酮溶液制成軟材；
3. 過30目尼龍篩制粒；
4. 在50士2。C干燥60分鐘;
5潛干顆粒過30目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂充分混合均勻，得到速釋 層顆粒。
C. 緩釋層顆粒的制備
1. 將氯諾昔康、羥丙甲纖維素、乳糖混合，過60篩三次混勻；
2. 加入聚維酮溶液制成軟材；
3. 過30目尼龍篩制粒；
4. 在50士2。C干燥60分鐘；
5. 將干顆粒過30目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂充分混合均勻，得到緩釋 層顆粒。
D.雙層緩釋片的壓制
將速釋層顆粒和緩釋層顆粒分別置于容器中，用雙層壓片機壓片。
本發(fā)明的氯諾昔康雙層緩釋片的優(yōu)點在于
1. 首次制備了氯諾昔康的雙層緩釋制劑；
2. 所述雙層緩釋制劑利用速釋層中的堿性物質，使患者服藥后，速釋層部 分在酸性胃液中即可迅速崩解，溶解釋放出氯諾昔康，使血藥濃度迅速達到治 療濃度；而緩釋部分以一定速率緩慢釋藥，維持有效血藥濃度，減少血藥濃度 波動，降低血藥峰值濃度，以減少患者服藥次數(shù)，降低不良反應發(fā)生率。
2.制備所述氯諾昔康雙層緩釋片的方法簡便，原料易于獲得，成本較低， 適于大規(guī)模生產(chǎn)。
實施例
以下通過實施例對本發(fā)明進行進一步的描述。應理解，這些實施例僅用于說明 本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通 常按照常規(guī)條件或按照制備廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)
按重量計算。
除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的 意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發(fā)明中。 文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
實施例1 氯諾昔康雙層緩釋片1
粒
速釋層部分(每片用量)
氯諾昔康 4毫克 L-精氨酸 16毫克
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 預膠化淀粉 5%聚維酮 硬脂酸鎂
10毫克
84毫克 30毫克 1毫克
緩釋層部分(每片用量)
氯諾昔康
羥丙甲纖維素(粘度4000厘泊) 羥丙甲纖維素(粘度100厘泊) 乳糖
5%聚維酮(型號K30)溶液
硬脂酸鎂
8毫克 15毫克 30毫克 122毫克 80毫克 1.8毫克
劍備方茲
(1) 速釋顆粒的制備
將氯諾昔康、預膠化淀粉、L-精氨酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過60目篩混勻。 攪拌中加入5%聚維酮(克/100毫升，型號K30)溶液制軟材，過30目篩制粒， 5(TC干燥1小時，干顆粒過30目篩整粒，加入硬脂酸鎂充分混合均勻，即得 速釋顆粒。
(2) 緩釋顆粒的制備
將氯諾昔康8g、羥丙甲纖維素(粘度4000厘泊)、羥丙甲纖維素(粘度 100厘泊)、乳糖過60目篩混勻。攪拌中加入5%聚維酮(克/100毫升，型號 K30)溶液制軟材，過30目篩制粒，5(TC干燥1小時，干顆粒過30目篩整粒， 加入硬脂酸鎂，混合均勻，即得緩釋顆粒。
(3) 雙層緩釋片1的制得
將緩釋顆粒與速釋顆粒以8mm淺凹沖壓制成雙層緩釋片。每片含氯諾昔 康12mg。
實施例2氯諾昔康雙層緩釋片2
速釋層部分(每片用量)
氯諾昔康 6毫克
L-精氨酸 22毫克
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15毫克
預膠化淀粉 105毫克
5%聚維酮 40毫克
硬脂酸鎂 1.5毫克 緩釋層部分(每片用量)
氯諾昔康 12毫克
羥丙甲纖維素(粘度4000厘泊) 20毫克
羥丙甲纖維素(粘度100厘泊) 50毫克
乳糖 105毫克
5%聚維酮(型號K30)溶液 80毫克
硬脂酸鎂 2.3毫克
劍吝方茲
(1) 速釋顆粒的制備
將氯諾昔康、預膠化淀粉、L-精氨酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過60目篩混勻。 攪拌中加入5%聚維酮((克/100毫升，型號K30)溶液制軟材，過30目篩制粒， 5(TC干燥1小時，干顆粒過30目篩整粒，加入硬脂酸鎂充分混合均勻，即得 速釋顆粒。
(2) 緩釋顆粒的制備
將氯諾昔康、羥丙甲纖維素(粘度4000厘泊)、羥丙甲纖維素(粘度100 厘泊)、乳糖過60目篩混勻。攪拌中加入5%聚維酮(克/100毫升，型號K30) 溶液制軟材，過30目篩制粒，5(TC干燥1小時，干顆粒過30目篩整粒，加入 硬脂酸鎂，混合均勻，即得緩釋顆粒。
(3) 雙層緩釋片2的制得
將緩釋顆粒與速釋顆粒以8mm淺凹沖壓制成雙層緩釋片。每片含氯諾昔 康24mg。
實施例3氯諾昔康雙層緩釋片3
避
速釋層部分(每片用量) 氯諾昔康 3毫克
碳酸氫鈉 42毫克
羧甲基淀粉鈉 20毫克
預膠化淀粉 85毫克
5%聚維酮 40毫克
硬脂酸鎂 1.5毫克 緩釋層部分(每片用量)
氯諾昔康 9毫克
羥丙甲纖維素(粘度4000厘泊) 18毫克
羥丙甲纖維素(粘度50厘泊) 65毫克
乳糖 80毫克
5%聚維酮(型號K30)溶液 60毫克
硬脂酸鎂 2.3毫克
織方法
(1) 速釋顆粒的制備
將氯諾昔康、預膠化淀粉、碳酸氫鈉、羧甲基淀粉鈉過60目篩混勻。攪 拌中加入5%聚維酮((克/100毫升，型號K30)溶液制軟材，過30目篩制粒， 5(TC干燥1小時，干顆粒過30目篩整粒，加入硬脂酸鎂充分混合均勻，即得 速釋顆粒。
(2) 緩釋顆粒的制備
將氯諾昔康、羥丙甲纖維素(粘度4000厘泊)、羥丙甲纖維素(粘度50 厘泊)、乳糖過60目篩混勻。攪拌中加入5%聚維酮(克/100毫升，型號K30) 溶液制軟材，過30目篩制粒，5(TC干燥1小時，干顆粒過30目篩整粒，加入 硬脂酸鎂，混合均勻，即得緩釋顆粒。
(3) 雙層緩釋片3的制得
將緩釋顆粒與速釋顆粒以8mm淺凹沖壓制成雙層緩釋片。每片含氯諾昔 康24mg。
實施例4氯諾昔康單層緩釋片4 (比較例)
財 每片用量
氯諾昔康 L-精氨酸
羥丙甲纖維素(粘度4000厘泊) 羥丙甲纖維素(粘度100厘泊) 乳糖
5%聚維酮(型號K30)溶液 硬脂酸鎂
12毫克 16毫克 15毫克 30毫克 260毫克 80毫克 2毫克
織旅
將氯諾昔康、羥丙甲基纖維素(粘度4000厘泊)、羥丙甲基纖維素(粘度
100厘泊)、L-精氨酸、乳糖粉碎，過100目篩，機械混勻。攪拌中加入5%聚 維酮水溶液(克/100毫升，型號K30)制粒，烘干，整粒。再將上述整粒后的干 燥顆粒，加入硬脂酸鎂混合均勻。以8mm淺凹沖壓制成片，得氯諾昔康單層 緩釋片4。
實施例5實施例4中的氯諾昔康單層緩釋片4與實施例1-3中的雙層緩釋片的 釋放度比較
為了與同時含有速釋層和緩釋層的氯諾昔康雙層緩釋片的釋放特征進行比較， 如實施例4所述制備了不含速釋層而僅含緩釋層的氯諾昔康單層緩釋片4。
制備單層緩釋片4的主要目的是與本發(fā)明的雙層緩釋片l-3進行比較，以 評估本發(fā)明的雙層緩釋制劑是否能在模擬人體胃液環(huán)境的酸性溶液中釋放出 氯諾昔康，以及能否以設計的速度平緩釋放活性藥物。
體外釋放度試驗測定如下 (1)供試品溶液的制備
各取實施例1 4中制備的氯諾昔康緩釋片6片，按照釋放度測定法(中國 藥典2005年版二部附錄XD)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄 XC)第二法(漿法)裝置，第1小時以750ml O.lmol/L鹽酸為釋放介質，1小時后
倒入250ml磷酸鈉緩沖液(稱取73.6g十二水合磷酸鈉加適量水溶解后加入 O.lmol/L氫氧化鈉31.8ml，稀釋至1000ml,搖勻)為釋放介質，轉速為每分鐘 50轉，依法操作，在l、 2、 4、 6、 8小時分別取溶液5ml，以0.45微米微孔濾 膜濾過，續(xù)濾液適當稀釋后作為供試品溶液。
(2) 對照品溶液的制備
精密稱取氯諾昔康對照品，采用0.01mol/L氫氧化鈉溶液溶解，再以釋放 介質稀釋成16yg/ml的溶液。
(3) 樣品測定
分別取上述供試品溶液和對照品溶液，以釋放介質為空白對照，于378nm 處測定吸收度A，并計算各個時間點的釋放度。
微茲菜
依釋放度測定實驗方法所得實驗結果見圖1。
結果顯示本發(fā)明所提供的氯諾昔康雙層緩釋片1、 2、 3在酸性溶液中迅速 (1小時)釋放約25%的氯諾昔康。而不含速釋層的氯諾昔康單層緩釋片在酸性 介質中1小時內僅釋放出低于5%的氯諾昔康，顯著低于雙層緩釋片在酸液中 的釋放量。
同時，由釋放曲線可明顯看出本發(fā)明的氯諾昔康雙層緩釋片在速釋后均可 平穩(wěn)緩慢地釋藥。
該結果表明本發(fā)明的氯諾昔康雙層緩釋片具有速釋制劑奏效快、緩釋制劑 藥效持久的優(yōu)點，它能起到快速達到有效血藥濃度后，持續(xù)維持穩(wěn)定的有效血 藥濃度的效果。
在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻 被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內容之后， 本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申 請所附權利要求書所限定的范圍。
權利要求
1.一種氯諾昔康雙層緩釋片，它包括(a)速釋層和(b)緩釋層，其中所述速釋層包含(a1)氯諾昔康；(a2)堿性物質；(a3)任選的藥學上可接受的其它載體或賦形劑；所述緩釋層包含(b1)氯諾昔康；(b2)緩釋材料；(b3)任選的藥學上可接受的其它載體或賦形劑；其中，(a1)與(b1)的重量比為1∶50-50∶1，且所述堿性物質使得所述雙層緩釋片中的氯諾昔康按照中國藥典釋放度測定法，以750ml 0.1mol/L鹽酸為釋放介質，在第1小時內的釋放度達到所述雙層緩釋片中氯諾昔康總重的10-50wt％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氯諾昔康雙層緩釋片，它包括(a)速釋層和(b)緩釋層，其中所述速釋層包含(a1)氯諾昔康；(a2)堿性物質；(a3)任選的藥學上可接受的其它載體或賦形劑；所述緩釋層包含(b1)氯諾昔康；(b2)緩釋材料；(b3)任選的藥學上可接受的其它載體或賦形劑；其中，(a1)與(b1)的重量比為1∶50-50∶1。本發(fā)明還提供了制備所述氯諾昔康雙層緩釋片的方法。本發(fā)明的雙層緩釋制劑具有速釋制劑奏效快、緩釋制劑藥效持久的優(yōu)點，它能起到快速達到有效血藥濃度后，持續(xù)維持穩(wěn)定的有效血藥濃度的效果。
文檔編號A61K31/542GK101342177SQ200710043688
公開日2009年1月14日 申請日期2007年7月12日 優(yōu)先權日2007年7月12日
發(fā)明者張建軍, 誼 林, 樊偉明, 祁偉樑, 緣 高 申請人:中國藥科大學;浙江震元制藥有限公司