專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種治療細(xì)菌性感染的藥物聯(lián)合藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療細(xì)菌感染的藥物領(lǐng)域，具體涉及胸腺肽al與抗生素的聯(lián)合用藥。技術(shù)背景隨著臨床上抗生素的大量使用，細(xì)菌耐藥性逐漸出現(xiàn)，并成為臨床上一個(gè)突出的難題。研制效力更強(qiáng)的新抗生素可以在一定程度上解決日漸嚴(yán)重的耐藥性問(wèn)題。但抗生素的使用必然伴隨耐藥性的產(chǎn)生，這是一個(gè)永不停息的過(guò)程。建立合理、有效的抗生素使用方法和原則，減少抗生素的使用頻率和劑量；尤其通過(guò)優(yōu)化的藥物聯(lián)合使用，通過(guò)協(xié)同增效，最大限度的減少抗生素用量，并達(dá)到與減量前同等甚至更好的治療效果，是患者和醫(yī)務(wù)人員的共同期待。提供一種質(zhì)優(yōu)高效的治療細(xì)菌性感染的聯(lián)合制劑，為解決耐藥性問(wèn)題提供了新的選擇和希望。另一方面，近年來(lái)醫(yī)療負(fù)擔(dān)日益加重，成為社會(huì)突出的問(wèn)題，藥費(fèi)更是其中一個(gè)焦點(diǎn)。如果能夠通過(guò)藥物的優(yōu)化組合，減少用藥量，降低用藥費(fèi)用，實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)、有效的治療目的，將在技術(shù)層面為緩解日益嚴(yán)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)問(wèn)題作出貢獻(xiàn)。胸腺肽a1作為提高機(jī)體免疫力的藥物，曾用于改善機(jī)體免疫能力及治療慢性乙型肝炎。多項(xiàng)體外試驗(yàn)顯示，胸腺肽a1通過(guò)刺激外周血液淋巴細(xì)胞絲裂原來(lái)促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的成熟，增加抗原或絲裂原激活后T細(xì)胞分泌的干擾素a、干擾素Y以及白介素2、白介素3等淋巴因子水平，同時(shí)增加T細(xì)胞表面淋巴因子受體水平。還可通過(guò)對(duì)CD4細(xì)胞的激活，增強(qiáng)異體和自體的人類(lèi)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)；體內(nèi)試驗(yàn)顯示，胸腺肽a1可以提高經(jīng)刀豆蛋白A激活后小鼠淋巴細(xì)胞白介素2受體的表達(dá)水平，同時(shí)提高白介素2的分泌水平。包括免疫球蛋白、紫錐菊提取物在內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)劑與抗生素、干擾素的聯(lián)合使用，目前已有報(bào)道，有試驗(yàn)顯示這種聯(lián)合用藥比單用一種藥物效果更好，但多集中于幾種免疫調(diào)節(jié)劑和抗生素,使用，一般未公開(kāi)具體使用的劑量。申請(qǐng)?zhí)?4110068.5，發(fā)明名稱(chēng)復(fù)方免疫抗生素，專(zhuān)利公開(kāi)的復(fù)方免疫抗生素，一種復(fù)方免疫抗生素，其特征在于由免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)組成的抗感染免疫調(diào)節(jié)基團(tuán)和抗生素組合而成，其中免疫調(diào)節(jié)基團(tuán)中的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)包括白細(xì)胞介素一2和左旋咪唑，各組分在每支2ral液體中的含量(以下同)即配方為白細(xì)胞介素-250010000單位，左旋咪唑5150mg，抗生素一個(gè)有效治療劑量。還可包括0.154mg的胸腺肽、20500mg的頭孢唑啉鈉。其中胸腺肽與頭孢唑琳鈉可選擇的原料。且所述胸腺肽一般為小牛胸腺提取物，含有除胸腺肽a1之外的多種肽類(lèi)，這些肽類(lèi)共同產(chǎn)生療效。且公開(kāi)的胸腺肽與頭孢唑啉鈉比例為1:51:3333看，范圍非常廣，普通技術(shù)人員難以取舍使用劑量和操作，此外并不一定顯著降低抗生素的用量，從緩解細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的層面看沒(méi)有益處；另一方面，所述復(fù)方制劑用藥品種多且量大，勢(shì)必造成治療成本的加重，無(wú)益于降低醫(yī)療成本的社會(huì)大趨勢(shì)。藥物聯(lián)合的效果本質(zhì)上并不為預(yù)知，并經(jīng)常存在一種藥物部分或完全的抑制其他藥物的傾向；或者由于聯(lián)合用藥采用的配比的不同，在某些情況下可能產(chǎn)生相互抑制、相互協(xié)同增效或者相互無(wú)影響的情況。眾多文獻(xiàn)研究報(bào)道的胸腺肽a1與抗生素的聯(lián)合使用治療某些疾病的報(bào)道中，均傾向于胸腺肽al與非常大劑量的抗生素聯(lián)合，或者與多種抗生素聯(lián)合。如《舒普深聯(lián)合胸腺肽a1治療耐碳青酶稀類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎》(中華急癥醫(yī)學(xué)雜志，2006,Voll5,6:562564)公開(kāi)了胸腺肽a1與頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉的聯(lián)合使用。所述胸腺肽a1與頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉的比例為1:625:625。舒巴坦鈉為e內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)頭孢哌酮鈉具有強(qiáng)烈的增效作用，并本身對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌有作用。e內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉和頭孢哌酮鈉以及胸腺肽al三者聯(lián)合使用，達(dá)到了比較好的效果。三種藥品的聯(lián)合使用，涉及品種仍然較多，抗生素劑量仍較大；并考慮到舒巴坦的強(qiáng)烈e內(nèi)酰胺酶抑制作用，容易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生新的耐e內(nèi)酰胺酶抑制的耐藥機(jī)制?！缎叵匐腶1對(duì)腦梗死并發(fā)重癥醫(yī)院獲得性肺炎患者免疫功能的影響》(中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，vo126,4:390-392)中"急性腦梗死常規(guī)治療及1999年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南(草案)推薦的sHAP治療方案"與文中所述邁普新的給藥方案，可推算胸腺肽a1與奈替米星(sHAP治療方案中的氨基糖苷類(lèi)藥物)的配比為l:150225，并同時(shí)聯(lián)合常規(guī)劑量的喹諾酮類(lèi)藥物或頭孢菌素類(lèi)藥物。這屬于較大劑量的多種抗生素聯(lián)合胸腺肽a1的治療方案。又如《胸腺肽佐治老年糖尿病并肺部感染臨床研究》(浙江臨床醫(yī)學(xué)，2006，vo18,2:168—169)報(bào)道了胸腺肽與較大劑量的頭孢菌素類(lèi)或喹諾酮類(lèi)對(duì)大腸埃希菌感染的治療效果。可以很容易的推算，胸腺肽與頭孢曲松鈉(頭孢菌素類(lèi)三代藥物)的比例為1:8.316.7。因胸腺肽中胸腺肽a1的含量為0.11.5%左右，故通常認(rèn)為胸腺肽a1與頭孢菌素的使用比例為l:830016000左右。尚有針對(duì)其他細(xì)菌感染或埃希菌數(shù)感染的報(bào)道，基本思路均為胸腺肽a1或胸腺肽與較大劑量/大劑量的單個(gè)抗生素或多種抗生素聯(lián)合使藥。聯(lián)合用藥盡可能實(shí)現(xiàn)少的抗生素品種和劑量的，保持并提高療效，一是廣大患者的渴望。目前尚無(wú)僅僅將胸腺肽al與抗生素的聯(lián)合用藥的相關(guān)報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了胸腺肽a1與抗生素的聯(lián)合用藥的新用途，本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了一種聯(lián)合用藥物。本發(fā)明提供了有效量的胸腺肽a1與有效量的抗生素在制備用于治療細(xì)菌性感染的聯(lián)合藥劑中的用途。本發(fā)明還提供了有效暈釣胸臃肽a1在制備用于與有效量的抗生素一起給藥的用于治療細(xì)菌像感染齣,中齣用途。本發(fā)明還提供了有效量釣抗生素在制備用于與有效量的胸腺肽a1—起給藥的用于治療細(xì)菌性感染的藥劑中的用途。其中，所述的藥物是治療呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染的藥物。本發(fā)明還提供了一種聯(lián)合用藥物，它是由有效量的胸腺肽a1與有效量的抗生素聯(lián)合使用作為活性成分，以及藥學(xué)上可藥用的載體的藥物組合物，其中胸腺肽a1與抗生素的重量配比為1:230。。其中，所述的抗生素為e內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素或氨基糖苷類(lèi)抗生素。其中，所述的胸腺肽al與頭孢菌素類(lèi)抗生素的重量配比l:l5或l:1250。進(jìn)一步地，所述的胸腺肽a1與頭孢菌素類(lèi)抗生素的重量配比1:13或1:1535。進(jìn)一步地，頭孢類(lèi)抗生素為三代頭孢，包括頭孢曲松鈉、頭孢匹胺鈉、頭孢他定、頭孢噻肟鈉。更進(jìn)一步地，頭孢類(lèi)抗生素為頭孢曲松鈉，其中胸腺肽a1與頭孢曲松鈉的重量配比為l:15.6、1:31、1:1.25、1:2.5。其中，所述的胸腺肽al與氨基糖胺類(lèi)抗生素的重量配比為1:26。進(jìn)一步地，所述的胸腺肽al與,糖胺類(lèi)抗生素的重量配比為2.55。更進(jìn)一步地，所述的氨基糖胺類(lèi)抗生素為奈替米星，其重量配比為h2.5、1:3、1:5。本發(fā)明還提供了該聯(lián)合用藥物在制備治療治療由肺炎鏈球菌鏈球菌引起的感染的藥物中的用途。其中，所述的藥物是治療急性化膿性感染、咽炎、肺炎、支氣管炎、鼻竇炎、腦腆炎及敗血癥的藥物。本發(fā)明還提供了該聯(lián)合用藥物在制備預(yù)防或/和治療埃希菌屬感染的藥物聯(lián)合制劑中的用途。其中，所述的埃希菌為大腸埃希菌。進(jìn)一步地，所述的藥物是治療腸道疾病、泌尿系統(tǒng)疾病的藥物。本發(fā)明基于以下令人驚奇的觀察，按照本發(fā)明公開(kāi)的1:26條件下僅聯(lián)合所述胸腺肽a1與硫酸奈替米星，可以在抗生素低劑量情況下對(duì)埃希菌屬的大腸埃希菌產(chǎn)生意想不到的協(xié)同增效的殺滅和抑制作用。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，這種配比產(chǎn)生的協(xié)同增效作用是完全不可預(yù)知的。本發(fā)明提供的聯(lián)合為細(xì)菌性感染的治療提高了新的思路和選擇，在促進(jìn)患者的康復(fù)的同時(shí)，又能帶來(lái)藥費(fèi)開(kāi)支降低的效果，有著顯著的社會(huì)效益及經(jīng)濟(jì)效益，值得推廣。發(fā)明人在，中發(fā)現(xiàn)胸腺肽a1與單一的某種抗生素按特定比例在一個(gè)較低劑量范圍內(nèi)聯(lián)合使用，對(duì)感染的控制和治療具有特別有益的的作用；并可較大程度的降低抗生素的用量，從而抑制耐藥性的產(chǎn)生。本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"聯(lián)合制劑"應(yīng)被理解為胸腺肽a1與抗生素被置于最終上市包裝單元(即復(fù)方包裝)的包裝規(guī)格中，它們可以是在一個(gè)容器中呈整體給藥形式或在單獨(dú)的容器中呈單獨(dú)給藥形式。術(shù)語(yǔ)"聯(lián)合制劑"還可以被理解為那些在獨(dú)立藥品包裝中活性成分為適量胸糠肽a1或適量抗生素的獨(dú)立制劑形式，其中此獨(dú)立制劑含有組分的量適于按照本發(fā)明公開(kāi)的聯(lián)合方案與另一包裝中的獨(dú)立制劑聯(lián)合給藥；在這種情況下，藥品制造商或進(jìn)口商將制劑與其使用說(shuō)明一起包裝，其中有關(guān)于所述獨(dú)立制劑聯(lián)合給藥的指導(dǎo)信息。聯(lián)合制劑優(yōu)選胸腺肽a1和抗生素被置于同一包裝單元(復(fù)方包裝)中，以其各自的量存在于不同的包裝容器中。這種聯(lián)合制劑的優(yōu)點(diǎn)是治療更安全，因?yàn)樵谶@種情況下各有效成分的最佳配合量是固定的，并且最大限度的避免了由市場(chǎng)上其他以不同劑量提供的獨(dú)立包裝制劑可能造成的混淆。因?yàn)?，由于各種原因，有效成分含量不同的藥物制劑同時(shí)流通于市場(chǎng)上，因此在對(duì)單個(gè)活性物質(zhì)(胸腺肽al或所述抗生素)的量的比例進(jìn)行改變時(shí)，產(chǎn)生錯(cuò)誤的危險(xiǎn)性增加。本發(fā)明提供的這種復(fù)方包裝聯(lián)合制劑確保了治療的安全性和操作簡(jiǎn)單性。上述聯(lián)合制劑在治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染治療中的用途，尤其在鏈球菌屬、埃希菌屬細(xì)菌引起的感染中的用途。由于各種疾病自有其特點(diǎn)和不同的嚴(yán)重程度，醫(yī)生可以根據(jù)具體情況將本發(fā)明提供的胸腺肽a1獨(dú)立制劑并依據(jù)說(shuō)明書(shū)與另一獨(dú)立制劑聯(lián)合給藥，比如在第一次使用本發(fā)明提供的某種規(guī)格的胸腺肽a1獨(dú)立制劑一天后，按說(shuō)明書(shū)的指導(dǎo)，使用本發(fā)明提供的另一某種劑量的抗生素獨(dú)立制劑，同時(shí)繼續(xù)使用所述胸腺肽a1的獨(dú)立制劑(使用時(shí)程視病情而定)，并根據(jù)實(shí)際情況聯(lián)合使用本發(fā)明提供的某種劑量的抗生素獨(dú)立制劑。一般認(rèn)為，胸腺肽a1是一種非常安全的藥物，報(bào)道顯示最高的使用劑量達(dá)到lg/次/人。本發(fā)明提供的聯(lián)合制劑在保持療效的同時(shí)，極大的較少了抗生素的用量，為減緩和抑制抗生素的耐藥性問(wèn)題作出了極大的貢獻(xiàn)；并為醫(yī)生和患者提供了一種非常有益的治療細(xì)菌性感染的新思路和新選擇。圖1小鼠感染肺炎鏈球菌后給予邁普新等藥物的存活情況圖2小鼠感染大腸埃希菌后給予邁普新等藥物的存活情況具體實(shí)施方式實(shí)施例1胸腺肽a1與頭孢曲松鈉藥物聯(lián)合制劑每西林瓶裝含lmg胸腺肽a1的無(wú)菌凍干粉末，共7只；每西林瓶含3一無(wú)菌頭孢曲松鈉干粉，共兩只，置同一包裝內(nèi)，依說(shuō)明書(shū)聯(lián)合使用。所述胸腺肽al與頭孢曲松鈉均符合中國(guó)藥典2005版的規(guī)定。實(shí)施例2胸腺肽a1與頭孢曲松鈉的藥物聯(lián)合制劑每西林瓶裝含3mg胸腺肽a1的無(wú)菌凍干粉末，共7只；每西林瓶含47.5mg無(wú)菌頭孢曲松鈉干粉，共兩只，置同一包裝內(nèi)，依說(shuō)明書(shū)聯(lián)合使用。所述胸腺肽al與頭孢曲松鈉均符合中國(guó)藥典2005版的規(guī)定。實(shí)施例3胸腺肽a1與頭孢曲松鈉的藥物聯(lián)合制劑獨(dú)立包裝制劑含10只西林瓶，每瓶裝含3rag胸腺肽a1的無(wú)菌凍干粉末，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)和瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與60mg的頭孢曲松鈉聯(lián)合使用。獨(dú)立包裝制劑內(nèi)置一只含60mg無(wú)菌頭孢曲松鈉的干粉的西林瓶，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)與瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與3mg的胸腺肽a1聯(lián)合使用。所述胸腺肽a1與頭孢曲松鈉均符合中國(guó)藥典2005版的規(guī)定。實(shí)施例4胸腺肽al與頭孢吡肟的藥物聯(lián)合制劑獨(dú)立制劑含12只西林瓶，每瓶裝含3.6mg胸腺肽a1的無(wú)菌凍干粉末，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)和瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與36mg的頭孢吡肟聯(lián)合使用。獨(dú)立包裝制劑內(nèi)置一只含36mg無(wú)菌頭孢吡肟的千粉的西林瓶，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)與瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與3.6mg的胸腺肽a1聯(lián)合使用。所述胸腺肽a1與頭孢吡肟均符合中國(guó)藥典2005版的規(guī)定。實(shí)施例5胸腺肽a1與頭孢匹林鈉的藥物聯(lián)合制劑獨(dú)立包裝制劑含7只西林瓶，每瓶裝含1.6mg胸腺肽a1的無(wú)菌凍干粉末，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)和瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與80mg的頭孢匹林鈉聯(lián)合使用。獨(dú)立包裝制劑內(nèi)置一只含80mg無(wú)菌頭孢吡肟的干粉的西林瓶，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)與瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與1.6mg的胸腺肽a1聯(lián)合使用。所述胸腺肽a1與頭孢匹林鈉均符合中國(guó)藥典2005版的規(guī)定。實(shí)施例6胸腺肽a1與頭孢曲松鈉的藥物聯(lián)合制劑獨(dú)立包裝制劑含5只西林瓶，每瓶裝含1.9mg胸腺肽a1的無(wú)菌凍干粉末，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)和瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與30mg的頭孢曲松鈉聯(lián)合使用。獨(dú)立包裝制劑內(nèi)置一只含30mg無(wú)菌頭孢曲松鈉的干粉的西林瓶，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)與瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與1.9mg的胸腺肽a1聯(lián)合使用。所述胸腺肽a1與頭孢曲松鈉均符合中國(guó)藥典2005版的規(guī)定。實(shí)施例7胸腺肽a1與硫酸妥布霉素的藥物聯(lián)合制劑獨(dú)立包裝制劑含5只西林瓶，每瓶裝含3mg胸腺肽a1的無(wú)菌凍干粉末，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)和瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與24mg的硫酸妥布霉素聯(lián)合使用。獨(dú)立包裝制劑內(nèi)置一只含24mg硫酸妥布霉素的干粉的西林瓶，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)與瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與3mg的胸腺肽a1聯(lián)合使用。所述胸腺肽a1與硫酸妥布霉素均符合中國(guó)藥典2005版的規(guī)定。實(shí)施例8胸腺肽a1與奈替米星的藥物聯(lián)合制劑獨(dú)立包裝制劑含IO只西林瓶，每瓶裝含3mg胸腺肽a1的無(wú)菌凍干粉末，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)和瓶身貼標(biāo)均注明^b制劑為與7.6mg的奈替米星聯(lián)合使用。獨(dú)立包裝制劑內(nèi)置一只含7.6mg奈替米星的的注射劑，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)與瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與3mg的胸腺肽a1聯(lián)合使用。所述胸腺肽a1與奈替米星均符合中國(guó)藥典2005版的規(guī)定。實(shí)施例9胸腺肽a1與奈替米星的藥物聯(lián)合制劑每西林瓶裝含1.6rag胸腺肽a1的無(wú)菌凍干粉末，共7只；每安瓶含4.8mg奈替米星的注射劑，共兩只，置同一包裝內(nèi)，依說(shuō)明書(shū)聯(lián)合使用。所述胸腺肽al與奈替米星均符合中國(guó)藥典2加5版的規(guī)定。實(shí)施例10胸腺肽a1與奈替米星的藥物聯(lián)合制劑獨(dú)立包裝制劑含5只西林瓶，每瓶裝含4.2mg胸腺肽a1的無(wú)菌凍干粉末，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)和瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與8.4mg的奈替米星聯(lián)合使用。獨(dú)立包裝制劑內(nèi)置二只含8.4mg奈替米星的注射劑，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)與瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與4.2mg的胸腺肽a1聯(lián)合使用。所述胸腺肽a1與奈替米星均符合中國(guó)藥典2005版的規(guī)定。實(shí)施例11胸腺肽a1與奈替米星的藥物聯(lián)合制劑獨(dú)立包裝制劑含10只西林瓶，每瓶裝含lmg胸腺肽a1的無(wú)菌凍干粉末，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)和瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與5mg的奈替米星聯(lián)合使用。獨(dú)立包裝制劑內(nèi)置一只含5mg奈替米星的注射劑，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)與瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與lmg的胸腺肽a1聯(lián)合使用。所述胸腺肽a1與奈替米星均符合中國(guó)藥典2005版的規(guī)定。實(shí)施例12胸腺肽a1與哌拉西林的藥物聯(lián)合制劑獨(dú)立包裝制劑含7只西林瓶，每瓶裝含1.6mg胸腺肽a1的無(wú)菌凍干粉末，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)和瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與17mg的哌拉西林聯(lián)合使用。獨(dú)立包裝制劑內(nèi)置三只含17mg哌拉西林的注射劑，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)與瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與1.6mg的胸腺肽a1聯(lián)合使用。所述胸腺肽a1與哌拉西林均符合中國(guó)藥典2005版的規(guī)定。實(shí)施例13胸腺肽a1與環(huán)丙沙星的藥物聯(lián)合制劑常規(guī)方法制備的胸腺肽a1的無(wú)菌凍干粉末3mg/瓶，與常規(guī)方法制備的環(huán)丙沙星無(wú)菌干粉95mg/瓶，置同一包裝內(nèi)，依說(shuō)明書(shū)聯(lián)合使用。獨(dú)立包裝制劑含3只西林瓶，每瓶裝含1.6mg胸腺肽a1的無(wú)菌凍干粉末，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)和瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與65mg的環(huán)丙沙星聯(lián)合使用。獨(dú)立包裝制劑內(nèi)置二只含65mg環(huán)丙沙星的注射劑，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)與瓶身貼標(biāo)均注明此制劑為與1.6mg的胸腺肽a1聯(lián)合使用。所述胸腺肽a1與環(huán)丙沙星均符合中國(guó)藥典2005版的規(guī)定。以下通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的有益效果。試驗(yàn)例1藥效學(xué)試驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)藥品l.l注射用胸腺肽al(邁普新)成都地奧公司九泓制藥廠1.2注射用頭孢曲松鈉1.3試驗(yàn)藥品均符合2005年版《中國(guó)藥典》規(guī)定。試驗(yàn)中各藥t^的用量均按無(wú)水純物質(zhì)計(jì)。2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物動(dòng)物品系昆明種小白鼠(SPF級(jí))；雌雄各半、18-22g、5-6周齡；四川抗菌素工業(yè)研究所有限公司動(dòng)物中心提供。3實(shí)驗(yàn)菌株實(shí)驗(yàn)用簾:肺炎鏈球菌05-16經(jīng)常規(guī)方法鑒定、分純，培養(yǎng)。新鮮培養(yǎng)出的菌體經(jīng)適當(dāng)稀釋后用于實(shí)驗(yàn)。大腸埃希菌屬于埃希菌屬，歸腸桿菌科，可以引起各類(lèi)腸道疾病。此外，也常在泌尿系統(tǒng)疾病中檢測(cè)到。4.0實(shí)驗(yàn)方法4.1菌液配備常規(guī)方法配置，使菌液濃度約為5X108CFU/ml，再用0.5%滅菌干酵母液進(jìn)行倍比稀釋至10-1、10-2、10-3和10-4備用(當(dāng)日新鮮配制)。4.2最小致死菌量(MLD)試驗(yàn)常規(guī)方法測(cè)試小鼠10(m死亡的最低菌量作為最小致死菌量(MLD)，用該菌量作為體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)的感染菌量。4.3藥液配備試驗(yàn)用藥均用0.9%生理鹽水溶解并稀釋至試驗(yàn)設(shè)計(jì)劑量的所需濃度。4.4給藥途徑:皮下給藥，0.5ml/只。4.5給藥頻率及給藥時(shí)間(每組10只小鼠，各做兩次)4.5.1邁普新單用組于感染受試菌前5日即開(kāi)始給藥，每日一次，0.5ml/鼠/次。于第5日給藥后即刻對(duì)小鼠進(jìn)行腹腔感染菌液(MLD濃度)，感染菌液后繼續(xù)每日給藥至首次給藥第12曰。4.5.2頭孢曲松鈉單用組頭孢曲松鈉于小鼠感染肺炎鏈球菌后30分鐘皮下給藥一次，0.5ml/鼠；4.5.3邁普新+頭孢曲松組邁普新于感染受試菌前5日開(kāi)始給藥，每日一次，0.5ml/鼠/次。于第5日給藥后即刻對(duì)小鼠進(jìn)行腹腔感染菌液(MLD濃度)，感染后30分鐘給予頭孢曲松一次，感染菌液后繼續(xù)每日給予邁普新至首次給藥第12日。4.5.4感染對(duì)照組于感染小鼠后30分鐘給予等容量(0.5ml/鼠)的生理鹽水，作為感染對(duì)照組。4.6邁普新、頭孢曲松鈉體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)。本試驗(yàn)先后進(jìn)行兩批次體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)。將符合試驗(yàn)要求的昆明種小鼠按體重隨機(jī)分組，每組10只小鼠，雌雄各半，分別于腹腔感染MLD濃度的試驗(yàn)菌液，每鼠0.5ml。給藥后，觀察并記錄小鼠死亡數(shù)，連續(xù)觀察7-14天5.0試驗(yàn)結(jié)果(見(jiàn)圖1)5.1數(shù)據(jù)分析<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>*因老鼠存活基數(shù)很小，為0;所以盡管20只老鼠中最終存活了1只，增效50%，但仍視為無(wú)明顯的協(xié)同增效效果。6.0劑量轉(zhuǎn)換根據(jù)一般性劑量轉(zhuǎn)換公式EAX(dBXWA'/3)/(dAXWB1/3)=EB，視小鼠為A動(dòng)物，人為B，根據(jù)上述數(shù)據(jù)換算出人體的相應(yīng)劑量。且dA^.06dB=0.11WA=0.02KgWB=60Kg以l:15.6的胸腺肽al與頭孢曲松鈉(即0.4mg/Kg與6.25mg/Kg)為例，經(jīng)換箅后數(shù)據(jù)后如下<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>試驗(yàn)例2藥效學(xué)試驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)藥品l.l注射用胸腺肽al(邁普新)成都地奧公司九泓制藥廠1.2注射用硫酸奈替米星1.3試驗(yàn)藥品均符合2005年版《中國(guó)藥典》規(guī)定。試驗(yàn)中各藥物的用量均按無(wú)水純物質(zhì)計(jì)。2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物動(dòng)物品系昆明種小白鼠(SPF級(jí))；雌雄各半、18-22g、5-6周齡；四川抗菌素工業(yè)研究所有限公司動(dòng)物中心提供。3實(shí)驗(yàn)菌株實(shí)驗(yàn)用菌:大腸埃希菌05-10經(jīng)常規(guī)方法鑒定、分純，培養(yǎng)。新鮮培養(yǎng)出的菌體經(jīng)適當(dāng)稀釋后用于實(shí)驗(yàn)。大腸埃希菌屬于埃希菌屬，歸腸桿菌科，可以引起各類(lèi)腸道疾病。此外，也常在泌尿系統(tǒng)疾病中檢測(cè)到。4.0實(shí)驗(yàn)方法4.1菌液配備:常規(guī)方法配置，使菌液濃度約為5X108CFU/ral，再用0.5%滅菌干酵母液進(jìn)行倍比稀釋至10-1、10-2、10-3和10-4備用(當(dāng)日新鮮配制)。4.2最小致死菌量(MLD)試驗(yàn)常規(guī)方法測(cè)試小鼠10槲死亡的最低菌量作為最小致死菌量(MLD)，用該菌量作為體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)的感染菌量。4.3藥液配備試驗(yàn)用:藥均用0.鷯生理鹽水溶解并稀釋至試驗(yàn)設(shè)計(jì)劑量的所需濃度。4.4給藥途徑:皮下給藥，0.5ml/只。4.5給藥頻率及給藥時(shí)間(每組10只小鼠，各做兩次)4.5.1邁普新單用組于感染受試菌前5日即開(kāi)始給藥，每日一次，0.5ml/鼠/次。于第5日給藥后即刻對(duì)小鼠進(jìn)行腹腔感染菌液(MLD濃度)，感染菌液后繼續(xù)每日給藥至首次給藥第12曰。4.5.2硫酸奈替米星單用組硫酸奈替米星于小鼠感染肺炎鏈球菌后30分鐘皮下給藥一次，0.5ml/鼠4.5.3邁普新+頭孢曲松組邁普新于感染受試菌前5日開(kāi)始給藥，每日一次，0.5ml/鼠/次。于第5日給藥后即刻對(duì)小鼠遊行腹腔感染菌液(MLD濃度)，感染后30分鐘給予硫酸奈替米星一次，感染菌液后繼續(xù)每日給予邁普新至首次給藥第12日。4.5.4感染對(duì)照組于感染小鼠后30分鐘給予等容量(0.5ml/鼠)的生理鹽水，作為感染對(duì)照組。4.6邁普新、頭孢曲松鈉體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)。本試驗(yàn)先后進(jìn)行兩批次體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)。將符合試驗(yàn)要求的昆明種小鼠按體重隨機(jī)分組，每組10只小鼠，雌雄各半，分別于腹腔感染MLD濃度的試驗(yàn)菌液，每鼠0.5ml。給藥后，觀察并記錄小鼠死亡數(shù)，連續(xù)觀察7-14天。5.0試驗(yàn)結(jié)果(見(jiàn)圖2)5.1數(shù)據(jù)分析<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>根據(jù)一般性劑量轉(zhuǎn)換公式EAX(dBXWAl/3)/(dAXWB'/3)=EB，視小鼠為A動(dòng)物，人為B,根據(jù)上述數(shù)據(jù)換算出人體的相應(yīng)劑量。且dA-0.06dB=0.11WA=0.02Kg冊(cè)-60Kg以h2.5的胸腺肽a1與硫酸奈替米星(即0.4mg/Kg與1.OOmg/Kg)為例，經(jīng)換算后數(shù)據(jù)后如下埃希菌屬感染<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>上述藥效試驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明，本發(fā)明提供的聯(lián)合制劑在保持療效的同時(shí)，極大的較少了抗生素的用量，為減緩和抑制抗生素的耐藥性問(wèn)題作出了極大的貢獻(xiàn)；并為醫(yī)生和患者提供了一種非常有益的治療細(xì)菌性感染的新思路和新選擇。權(quán)利要求1.有效量的胸腺肽α1與有效量的抗生素在制備用于治療細(xì)菌性感染的聯(lián)合藥劑中的用途。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的藥物是治療呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染的藥物。3、一種聯(lián)合用藥物，它是由有效量的胸腺肽al與有效量的抗生素聯(lián)合使用作為活性成分，以及藥學(xué)上可藥用的載體的藥物組合物，其中胸腺肽a1與抗生素的重量配比為1:1.9S0。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于其中胸腺肽al與抗生素的重量配比為1:230,所述的抗生素為0內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素或氨基糖苷類(lèi)抗生素。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于所述的e內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素為頭孢菌素類(lèi)抗生素，其中，所述的胸腺肽al與頭孢菌素類(lèi)抗生素的重量配比l:15或1:1250。6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于所述的胸腺肽al與氨基糖胺類(lèi)抗生素的重量配比為h26。7、權(quán)利要求5所述的聯(lián)合用藥物在制備治療治療由肺炎鏈球菌鏈球菌引起的感染的藥物中的用途。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于所述的藥物是治療急性化膿性感染、咽炎、肺炎、支氣管炎、募竇炎、腦膜炎及敗血癥的藥物。9、權(quán)利要求6所述的聯(lián)合用藥物在制備預(yù)防或/和治療埃希菌屬感染的藥物聯(lián)合制劑中的用途。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于所述的藥物是治療腸道疾病、泌尿系統(tǒng)疾病的藥物。全文摘要本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合套裝，它由按一定配比的胸腺肽α1與抗生素組成。所述藥物組合物在此配比范圍內(nèi)，實(shí)現(xiàn)了藥物之間的優(yōu)化組合，在確保療效的同時(shí)，可以大量降低抗生素和胸腺肽α1的使用劑量，有利于控制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，對(duì)緩解日益嚴(yán)重的耐藥性問(wèn)題具有重要意義；另一方面，用藥量的減少，必然降低患者的治療成本，有益于解決日益增長(zhǎng)的社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)問(wèn)題。文檔編號(hào)A61K38/19GK101244262SQ200710048489公開(kāi)日2008年8月20日申請(qǐng)日期2007年2月14日優(yōu)先權(quán)日2007年2月14日發(fā)明者民何,劉忠榮,王若竹,沛黃申請(qǐng)人:成都地奧九泓制藥廠