專利名稱：3-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-芳基-5-芳基-1,2,4-噁二唑啉的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是對(duì)具有鎮(zhèn)靜、安眠活性的植物活性單體豆腐果苷進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列療 效更好的豆腐果苷的衍生物。豆腐果苷A即本甲酰錢-B-D-吡喃阿洛蹄(4-fornylphenl-B-D-Allosupranoside)是陳維新等 在Liebigs.A加.Chem.，1981，(10)中首次報(bào)道從我國(guó)云南山龍眼科植物蘿卜樹(Hdicia Nilagirica Beed，異名HeliciaErraticaHook)的果實(shí)中提取出的有效成分，其結(jié)構(gòu)如(A)所示目前，將豆腐果苷A做為制劑的報(bào)道較多，且已申請(qǐng)專利。在公開號(hào)為CN1535690中， 報(bào)道了豆腐果苷軟膠囊及其制備方法；公開號(hào)為CN1535691中提供一種豆腐果苷粉針劑及其 制備方法；公開號(hào)為CN1586494中公開了一種適用于緩解神經(jīng)官能癥的頭痛、頭昏及睡眠障礙，輔助治療原發(fā)性頭痛的豆腐果苷口腔崩解片；公開號(hào)為CN1596903中提供一種豆腐果苷 軟膠囊；公開號(hào)為CN1640410中公開了一種豆腐果苷膠囊；公開號(hào)為CN1478482中提供了 一種采用緩、控釋技術(shù)制得豆腐果素的緩、控釋制劑；公開號(hào)為CN1454600中提供了一種神 衰果素速釋片劑及其制備方法。已有很多關(guān)于豆腐果苷A藥理作用的報(bào)道。如陳肇熙等"豆腐果甙鎮(zhèn)痛作用的初步探討" ^《第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)〉^ 1985， 5[3]);沙靜姝等"新藥評(píng)價(jià)豆腐果甙(昆明神衰果素)"(<< 藥學(xué)通報(bào)》, 1987， 22[1]);鐘裕國(guó)等""(<<四川醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)>>，1984，15[1])劉蘋等"豆腐 果苷對(duì)大鼠仔代的早期神經(jīng)行為毒性"(<<中成藥>>，2002 ， 24[4]);湯甫琴等"神衰果素片 治療神經(jīng)衰弱癥候群的臨床觀察"(<<中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志>>,1998， 18[3]);李健等"豆腐 果甙的神經(jīng)行為致畸效應(yīng)"(<<衛(wèi)生毒理學(xué)雜志>>，2001， 15[2)；韓喻美等"中藥對(duì)興奮性 神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的影響"(《江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》，1996， 36[1])。本發(fā)明的目的之一是以豆腐果苷為先導(dǎo)化合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)修飾從而合成新衍生物。 本發(fā)明的目的之二是合成一系列新的具有更好藥理活性的鎮(zhèn)靜安眠、抗驚厥類藥物。 本發(fā)明的目的之三是提供以這些化合物作為有效的藥用活性成分而用于鎮(zhèn)靜安眠藥物， 使醫(yī)生和/或病員在對(duì)疾病的防治時(shí)能增加對(duì)可供使用藥物的選擇。本發(fā)明以豆腐果苷A為先導(dǎo)化合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)修飾合成的化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(I)、 (II)技術(shù)背景

發(fā)明內(nèi)容
其中，式(II)中的R1， W可以是氫，甲氧基，二甲胺基，硝基，鹵取代基。在以式(A)結(jié)構(gòu)的豆腐果苷為原料合成本發(fā)明上述化合物(i)、 (n)時(shí)，可采用下面的方法制備。<formula>formula see original document page 4</formula>II其中，本發(fā)明是利用豆腐果苷的醛基與鹽酸羥胺反應(yīng)生成豆腐果苷肟，將豆腐果苷肟與次氯 酸叔丁酯發(fā)生取代反應(yīng)生成(I)，將(I)溶解在乙醇中在三乙胺的作用下與Schiff堿反應(yīng)生成 3-(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-芳基-5-芳基-l，2，4-噁二唑啉衍生物(11)。反應(yīng)的溫度控制、 反應(yīng)物配料比和反應(yīng)時(shí)間對(duì)該反應(yīng)的成敗都非常重要。由上述內(nèi)容可以理解，采用上述的合成方式制備本發(fā)明所說的化合物(I)、 (II),路線十分 簡(jiǎn)單，成本較低，產(chǎn)物的收率較高，能適合于工業(yè)化和擴(kuò)大生產(chǎn)的需要。按照上述內(nèi)容，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想的前提下，根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)知 識(shí)和慣用手段，對(duì)其內(nèi)容還可以有多種形式的修改、替換或變更。以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的實(shí)施內(nèi)容再進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不 應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技 術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)例14-/ -"-吡喃阿洛糖苷-a -氯代苯甲翻虧(I )的合成0.298g(lmmo1) 4-(3-D-吡喃阿洛糖苷-苯 甲醛肟溶于10ml甲醇中,加2ml異丙醇,冰鹽浴冷至-12'C，分3次加入0. 15g(l. 55腿ol)次氯 酸叔丁酯，劇烈攪拌，得淡藍(lán)色透明液體，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，結(jié)束反應(yīng).減壓旋干溶劑(40°C), 得白色固體化合物，甲醇重結(jié)晶，得白色晶體.產(chǎn)率90%， m. p. 159 16rC.實(shí)例23-(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-苯基-5-苯基-l,2,4-噁二唑啉IIa的合成 0.33g I (lmmol)和三乙胺0.2ml(2mmol)溶于15ml乙醇中,攪拌加熱至回流,加入Schiff堿 0.27g(1.5mmol)，繼續(xù)回流.TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全，結(jié)束反應(yīng).減壓旋干溶劑(5 0°C),得紅棕色油
狀物，經(jīng)硅膠分離純化,先用石油醚:乙酸乙酯4:l(V/V)洗脫出未反應(yīng)完的Schiff堿，再用 CH2C12: CH3CH2OH二8:l(V/V)得淡紅色晶體II.產(chǎn)率75X，m.p.l04 106。C. & NMR (400MHz, CD3COCD3) S:3,53 4.18(m,6H)，5.25 (m, 1H,0CH0)， 6.59 7.66(m,15H,ArH)，3.53 4.40 (4H, br， 40H); IR(KBr)v:3409，. 2916， 1609， 1513， 1454， 1397， 1242， 1178， 1078， 1035， 838， 697; MS m/z (0/。):501.1([M+Na]十)；HRMS (ESI) calcd for C26H26N207Na [M+Na]+ 501.1632, found 501.1640同法合成IIb-IIb.實(shí)例33-(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-苯基-5-對(duì)甲氧基苯基-l,2，4-噁二唑啉IIb 棕色晶體,產(chǎn)率80X,m.p.93 95'C; NMR (400MHz, CD3COCD3) 5: 3.83(s,3H,CH30), 3.53~ 4.18 (m, 6H), 5.25(m， 1H, OCHO), 6.53-7.58 (m，14H，ArH)， 3.53~4.40 (4H, br, 40H); IR(KBr)v: 3409， 2918， 1610， 1514， 1394， 1244， 1173， 1079， 1038， 833, 698; MS m/z (%):531.2([M+Na]+); HRMS (ESI) calcd for C27H28N208Na [M+Na]+ 531.1738， found 531,1750 實(shí)例43-(4-(3-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)4-苯基-5-對(duì)二甲胺基苯基-l,2,4-噁二唑啉IIc 橘黃色晶體，產(chǎn)率72 % ，m.p.l05~107°C ; 'H NMR (400MHz, CD3COCD3) S : 2.98(s，6H，(CH3)2N),3.534.18(m,6H),5.25(m，lH,OCHO),6.53 7.50(m,14H,ArH)， 3.53-4.40 (4H, br，40H);IR(KBr)v: 3369, 2891， 1614， 1514， 1494, 1358， 1240, 1182， 1075， 1035， 833， 695; MS m/z (0/0):544.2([M+ Na]+); HRMS (ESI) calcd for C28H31N307Na [M+Na]+ 544.2054, found 544.2046 實(shí)例53-(4-(3-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-苯基-5-對(duì)硝基苯基-l,2,4-噁二唑啉II d 黃色晶體，產(chǎn)率82%,m.p.92~94°C;IHNMR(400MHz,CD3COCD3)S:3.58^U8(m,6H), 5.25(m,lH，OCHO)， 6.80 8.38(m，14H， ArH), 3.58~4.40 (4H, br, 40H); IR (KBr)v: 3410， 2927' 1609， 1524， 1496， 1391， 1242， 1178， 1075, 1039， 838， 697; MS m/z (%):546.1([M+Na]+); HRMS (ESI) calcd for C26H25N309Na [M+Na]+ 546.1483, found 546.1458 實(shí)例63-(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)—4-對(duì)溴苯基-5-苯基-l,2,4-噁二唑啉II e 淡黃色晶體，產(chǎn)率88。Am,p.l08 ll(rC HNMR(400MHz,CD3COCD3) 5:3.6(K4.19 (m，6H),5.28(m,lH，OCHO),6.63 7.66(m,14H,ArH),3.60 4.40(4H,br,4OH);IR(KBr)v: 3410， 2893， 1609， 1512， 1490' 1421， 1389， 1242， 1177， 1075' 1038， 835， 698; MS m/z O):579.0([M+ Na]+); H固S (ESI) calcd for C26H25BrN207Na [M+Na]+ 579.0737， found 579.0733 實(shí)例73一(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-對(duì)溴苯基-5-對(duì)甲氧基苯基-1 ，2，4-噁二唑啉II f淡黃色晶體，產(chǎn)率850/0^.p.l07 109。C;'HNMR(400MHz,CD3COCD3) S:3.84 (s, 3H，CH30)，3.55~4.18(m,6H),5.27(m，lH,OCHO)， 6.57 7.56(m，13H, ArH), 3.55~4.40 (4H, br， 40H);IR(KBr)v: 3399， 2912， 1610， 1514， 1489， 1424， 1391， 1244， 1172， 1076， 1037， 830，630; MS m/z (%):609.0([M+ Na]+); HRMS (ESI) calcd for C27H27BrN208Na [M+Na]+ 609.0843,found 609.0831 實(shí)例83-(4-(3-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-對(duì)溴苯基-5-對(duì)二甲胺基苯基-l，2，4-噁二唑啉IIg 淡黃色晶體，產(chǎn)率85。/。,m.p.l24"126。C;iHNMR(400MHz， CD3COCD3) S: 2.98(s,6H,(CH3)2N),3.55^U8(m36H),5.27(m,lH,OCHO),6.50~7.50(m,13H，ArH)， 3.55 ~ 4.40 (4H, br, 40H);IR(KBr)v: 3409, 2892， 1614， 1514， 1491， 1425， 1392， 1243， 1181， 1075， 1038， 829，729; MS m/z (%):622.1([M+Na]+); HRMS (ESI) calcd for C28H30BrN3O7Na [M+Na]+ 622.1159,found 622.1194
實(shí)例93-(4-卩-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-對(duì)溴苯基-5-對(duì)硝基苯基-l,2，4-噁二唑啉II h 淡黃色晶體，產(chǎn)率70。/o,m.p.122 124 。C卩HNMR(400MHz，CD3COCD3)5:3.56 4.18(m,6H), 5.27(m,l H,OCHO), 6.84 8.37(m,13H, ArH), 3.56~4.40 (4H, br, 40H); IR(KBr)v: 3409， 2921 ， 1608, 1521， 1488, 1423， 1386， 1242， 1178， 1075， 1038， 833， 729; MS m/z (%):624.0([M+ Na]+); HRMS (ESI) calcd for C26H24BrN309Na [M+Na]+ 624.0588, found 624.0609 。
權(quán)利要求
1一類具有鎮(zhèn)靜活性的4-β-D-吡喃阿洛糖苷-α-氯-苯甲醛肟(I)和3-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-芳基-5-芳基-1，2，4-噁二唑啉衍生物(II)，其結(jié)構(gòu)如式(I)、(II)。其中，式(II)中的R1，R2可以是氫，甲氧基，二甲胺基，硝基，鹵取代基。
2 以化學(xué)式(I)為代表的化合物的合成方法，其特征是在冰鹽浴下和次氯酸叔丁酯劇烈攪拌 反應(yīng)制得。
3 以化學(xué)式(II)為代表的化合物的合成方法，其特征是與Schiff堿和三乙胺反應(yīng)制得的一 系列豆腐果苷噁二唑啉衍生物。
4 本發(fā)明化合物可以做成片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑以及注射劑或其它臨床可以接受的 適宜劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的豆腐果苷類衍生物，及其制備方法。該類化合物具有良好的鎮(zhèn)靜、安眠、抗驚厥作用。目前已以藥品名“神衰果素片”被收入2000年版《中國(guó)藥典》。該類豆腐果苷類衍生物新藥具有如下化學(xué)式(I)、(II)。本發(fā)明所提供的豆腐果苷類衍生物是以具有鎮(zhèn)靜、安眠、抗驚厥活性的植物活性單體豆腐果苷為母體化合物，根據(jù)藥物構(gòu)效分子學(xué)的原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)并制備的對(duì)改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能具有高活性的化合物。
文檔編號(hào)A61K31/7028GK101125870SQ200710048949
公開日2008年2月20日 申請(qǐng)日期2007年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月24日
發(fā)明者敏 劉, 尹述凡, 穎 李 申請(qǐng)人:四川大學(xué)