專利名稱：脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鹽化合物、制備方法及藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有抗病毒、解熱和提高免疫功能的水溶性脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鹽化合物，以及其制備方法和相應(yīng)的藥物組合物。
背景技術(shù)：
穿心蓮(Andrographis paniculata(Burm.f.)nees)始載于《常用中草藥手冊》，為爵床科植物穿心蓮的全草或葉，具有清熱解毒，清化濕熱功效。據(jù)《中華藥?！酚涊d，其主要成份為二萜內(nèi)酯和黃酮類化合物，內(nèi)酯主要有穿心蓮甲素、穿心蓮乙素、穿心蓮丙素、穿心蓮素。具有抗菌、抗炎、解熱以及提高免疫功能等多種藥理作用。從穿心蓮中提取分離而得的脫水穿心蓮內(nèi)酯，即穿心蓮丁素是其四種主要的內(nèi)酯類化合物中的一種，在對穿心蓮甲、乙、丙、丁素的藥理作用比較中，顯示其抗炎作用最強，但因其難溶于水，不適合用于注射劑，往往以鹽的形式才能制成注射劑，目前已有記載和報道使用的以脫水穿心蓮內(nèi)酯為有效藥用成分的藥物有以脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽的“注射用穿琥寧”凍干注射液和以脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽為有效藥用成分的“注射用炎琥寧”無菌粉末制劑。由于這些藥物制劑中均含有鉀離子，長期和/或過量使用后會造成心血管方面的諸多不良影響和副反應(yīng)，并會因此而限制了其使用對象和/或應(yīng)用范圍。
為克服脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯上述缺陷，從解決脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯溶性問題、提高藥效、降低毒性方面出發(fā)，ZL200410040267.X專利文獻曾公開了一種以精氨酸脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯衍生物為有效藥物成分的抗病毒類藥物。但該化合物尚過于單一，使實際應(yīng)用受到相應(yīng)的局限。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述情況，經(jīng)進一步的研究和試驗，本發(fā)明將提供一些新形式的由脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯或鹽與氨基酸構(gòu)成的化合物，并進一步提供這些化合物的制備方法，以及以其為有效藥物成分的相應(yīng)藥物組合物。
本發(fā)明具有抗病毒、解熱和提高免疫功能的水溶性脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鹽化合物，是由脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鹽與氨基酸構(gòu)成的如式(I)所示結(jié)構(gòu)，式中的R1和R2分別為H或Na但不同時為Na和不同時為H，R3為賴氨酸、組氨酸、鳥氨酸、胍氨酸或2，4-二氨基丁酸。
式(I)化合物的制備，可采用下述的方式制備方法一將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯溶解于有機溶劑后，將該溶液滴加至等摩爾所說的氨基酸水溶液中。所說的有機溶劑可以為甲醇、乙醇、乙睛或丙酮等中的至少一種。將混合溶液在10℃～80℃溫度下攪拌反應(yīng)至溶液澄清，減壓濃縮后，經(jīng)冷凍干燥，或加入丙酮后研磨，即得到類白色沉淀產(chǎn)品。對該研磨所得的類白色沉淀產(chǎn)品可以經(jīng)過濾并用少量丙酮洗滌后，減壓干燥，或于加熱(例如不超過80℃)下減壓干燥，即得終產(chǎn)品。
制備方法二將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯與等摩爾所說的氨基酸混勻并用水溶解后，然后在10℃～80℃溫度下攪拌反應(yīng)至溶液澄清。其后的操作同方法一，即減壓濃縮后，經(jīng)冷凍干燥，或加入丙酮后研磨等操作后，即得類白色沉淀的所說產(chǎn)品。
以人體可接受量的上述式(I)化合物為有效藥物成分，與藥學(xué)中可以接受的輔助成分即可以組成相應(yīng)的具有抗病毒、解熱和提高免疫功能的藥物組合物，包括可供使用的注射劑、片劑、膠囊片劑、顆粒劑等多種制劑形式的藥物。如，以上述式(I)化合物為有效藥用成分，與口服制劑中可以接受的崩解劑、賦形劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑等常用的輔助添加成份混合并按相應(yīng)的制劑工藝處理后，可制成為相應(yīng)的片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑或適當(dāng)形式的緩釋劑、控釋劑等固體制劑形式的口服藥物；與常用的增溶劑、乳化劑、潤濕劑、起泡或消泡劑、抑菌劑等表面活性劑、稀釋劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、增稠劑等混合，按相應(yīng)的常規(guī)工藝方法處理，即可制成為水劑、糖漿等液體制劑形式的口服藥物。其中的填充劑可以有淀粉、糊精、糖粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈣等；黏合劑可以有羥丙甲纖維素、聚維酮、淀粉漿、糊精漿、糖漿、膠漿、海藻酸鈉、聚乙二醇、桃膠、阿拉伯膠等；崩解劑可以有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素檸檬酸、酒石酸、酸酐、碳酸氫鈉、碳酸鈉等；潤滑值劑可以有硬脂酸鎂(鈉)、滑石粉、微粉硅膠、液體石蠟、聚乙二醇等；抑菌劑可以有如苯甲醇、尼泊金甲酯等。將上述式(I)化合物與注射制劑中允許使用的溶劑和包括如穩(wěn)定劑(如環(huán)糊精包合物，表面活性劑(陰離子型、陽離子型、非離子型、兩性)等)、抗氧化劑(如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、半胱氨酸等)、生理可用的pH值調(diào)節(jié)劑(如檸檬酸、富馬酸、谷氨酸、L-天冬氨酸、乳酸、乳糖酸、半乳糖酸、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、鹽酸、醋酸)等在內(nèi)的相應(yīng)附加劑配合，并按相應(yīng)工藝操作處理后，可以制備成相應(yīng)的水針或粉針等肌肉或靜脈形式的注射制劑藥物。
本發(fā)明的上述式(I)化合物同樣可以使脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯的水溶性及穩(wěn)定性得到滿意的改善，從而可以滿足直接加工成注射劑型藥物的要求，有利于提高藥效，降低毒性，并克服了單一化合物的使用局限，擴大了實際應(yīng)用中可根據(jù)不同情況進行選擇的余地。
以下通過實施例的具體實施方式
再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細洗明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實施例方式
實施例1在反應(yīng)瓶中依次加入脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯26.6g(0.05mol)、0.05mol的相應(yīng)氨基酸和300ml蒸餾水，在60℃攪拌反應(yīng)至澄清液后，減壓蒸干溶劑，在殘留物中加入300ml丙酮，研磨得類白色沉淀，過濾，固體用少量丙酮洗滌2次，置于80℃環(huán)境中減壓干燥，得相應(yīng)產(chǎn)品。由不同氨基酸形成的產(chǎn)品化合物的收率及含量結(jié)果如表1所示。
表1 由不同氨基酸原料所得產(chǎn)品的收率及含量

實施例2取脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯26.6g(0.05mol)，用100ml甲醇溶解；另取0.05mol相應(yīng)的氨基酸，用300ml蒸餾水溶解。將穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯甲醇溶液滴加至氨基酸水溶液中，在40℃攪拌反應(yīng)至澄清液。減壓蒸干溶劑，殘留物中加入300ml丙酮，研磨得類白色沉淀，過濾，固體用少量丙酮洗滌2次，置于80℃環(huán)境中減壓干燥，得相應(yīng)產(chǎn)品。由不同氨基酸形成的產(chǎn)品化合物的收率及含量結(jié)果如表2所示。
表2 由不同氨基酸原料所得產(chǎn)品的收率及含量

實施例3在反應(yīng)瓶中依次加入脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯26.6g、(0.05mol)、0.05mol相應(yīng)氨基酸和用300ml蒸餾水，在60℃攪拌反應(yīng)至澄清液。減壓蒸干溶劑后，冷凍干燥，得相應(yīng)產(chǎn)品。由不同氨基酸形成的產(chǎn)品化合物的收率及含量結(jié)果如表3所示。
表3 由不同氨基酸原料所得產(chǎn)品的收率及含量

實施例4取脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯26.6g(0.05mol)，用100ml丙酮溶解；另取0.05mol相應(yīng)的氨基酸，用300ml蒸餾水溶解。將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯甲醇溶液滴加至氨基酸水溶液中，在40℃攪拌反應(yīng)至澄清液。減壓蒸干溶劑后，冷凍干燥，得相應(yīng)產(chǎn)品。由不同氨基酸形成的產(chǎn)品化合物的收率及含量結(jié)果如表4所示。
表4 由不同氨基酸原料所得產(chǎn)品的收率及含量

實施例5將18-21g雌雄各半的昆明種小白鼠以靜脈注射方式給藥，分別測定上述的各種氨基酸脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鹽的LD50，結(jié)果見表5所示。
表5 本發(fā)明不同化合物的LD50結(jié)果

實施例6由于自小鼠尾靜脈滴注不同藥物時的疼痛可造成小鼠的不安和躁動，故采用小鼠尾靜脈刺激導(dǎo)致小鼠躁動的記錄裝置，考察各種脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鹽的靜脈刺激性試驗。
以與上例相同的昆明種小白鼠為試驗動物，對分別用相同濃度的不同氨基酸脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鹽自小鼠尾靜脈注射給藥，測定小鼠對不同化合物的扭體次數(shù)，試驗結(jié)果如表6所示。
表6 本發(fā)明不同化合物的刺激性試驗結(jié)果

實施例7對本發(fā)明的上述脫水穿心蓮內(nèi)脂琥珀酸半脂鹽化合物(I)制成的注射用凍干粉為實驗藥物樣品進行了抗病毒實驗，以病毒唑、穿琥寧對照用藥，同時設(shè)觀察對正常細胞影響的細胞對照組。試驗結(jié)果如表7所示，表中的ADV3為腺病毒3型，F(xiàn)M1為流感病毒，COXBV為柯薩奇B組病毒。
實施例8以本發(fā)明的各種氨基酸脫水穿心蓮內(nèi)脂琥珀酸半脂鹽和，以穿琥寧及阿斯匹林腸溶片用NS配制成的懸液為陽性對照藥物進行解熱試驗。試驗動物為體重1.7-2.35Kg的健康日本種遠交系I級合格大白兔。發(fā)熱用菌苗為吸附百白破菌苗。試驗結(jié)果如表8所示。
實施例9賴氨酸脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯注射劑藥物原料賴氨酸脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯10g
注射用水 1000ml取賴氨酸脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯10g，加注射用水溶解，再加注射用水至1000ml，過濾，罐封，用115℃流通蒸汽滅菌30分鐘，既得。
表7 抗病毒試驗結(jié)果

(注表中“-”表示細胞無病變，“±”表示細胞極少圓縮，“+++”表示細胞病變程度)表8 解熱試驗結(jié)果

本發(fā)明藥物抑溫降溫強于穿琥寧，但不如阿斯匹林。
實施例10組氨酸脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯片劑藥物原料組氨酸脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯1.0Kg糖粉 3.0Kg淀粉 7.0Kg淀粉漿(8％) 0.1Kg硬脂酸鎂 0.1Kg制成 10萬片將組氨酸脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯與淀粉、糖粉混合粉碎成100-200目細粉，加淀粉漿，充分攪拌混合后，用16目尼龍篩制拉，70℃通風(fēng)干燥，干粒加入硬脂酸鎂，14目篩整粒，混勻，用6mm沖模壓片，包裝即得。
實施例11鳥氨酸脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯滴眼液藥物原料鳥氨酸脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯1g氯化鈉0.7g尼泊金乙脂0.03g注射用水 100ml將鳥氨酸脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯、氯化鈉，加適量滅菌蒸餾水溶解，過濾，自濾器上添加滅菌蒸餾水全量，攪勻，分裝既得。
實施例12胍氨酸脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯膠囊劑藥物原料胍氨酸脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯1Kg淀粉 10Kg淀粉漿(8％) 0.1kg將胍氨酸脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯與淀粉混合粉碎成100-120目細粉，充分攪拌混合后，用16目尼龍篩制粒，70℃通風(fēng)干燥，干粒，填充，包裝即得。
權(quán)利要求
1.具有抗病毒、解熱和提高免疫功能的水溶性脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鹽化合物，其特征是由脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯或鹽與氨基酸構(gòu)成的如式(I)所示結(jié)構(gòu)， 式中的R1和R2分別為H或Na但不同時為Na和不同時為H，R3為賴氨酸、組氨酸、鳥氨酸、胍氨酸或2，4-二氨基丁酸。
2.制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征是將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯溶解于有機溶劑，所說的有機溶劑為甲醇、乙醇、乙睛或丙酮的至少一種，將溶解后的溶液滴加至等摩爾所說的氨基酸水溶液中，在10℃～80℃溫度下攪拌反應(yīng)至溶液澄清，減壓濃縮后經(jīng)冷凍干燥，或加入丙酮后研磨，得類白色沉淀產(chǎn)品。
3.制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征是將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯與等摩爾所說的氨基酸混勻并用水溶解后，在10℃～80℃溫度下攪拌反應(yīng)至溶液澄清，減壓濃縮后經(jīng)冷凍干燥，或加入丙酮后研磨，得類白色沉淀產(chǎn)品。
4.具有抗病毒、解熱和提高免疫功能的藥物組合物，以人體可接受量的權(quán)利要求1所述式(I)結(jié)構(gòu)的化合物為有效藥物成分，與藥學(xué)中可以接受的輔助成分組成。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是為注射劑、片劑、膠囊片劑、顆粒劑和外用劑。
全文摘要
具有抗病毒、解熱和提高免疫功能的水溶性脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鹽化合物、制備方法及藥物。該化合物由脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯或鹽與氨基酸構(gòu)成的如式(I)所示結(jié)構(gòu)。制備方法是將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯與等摩爾所說氨基酸在水溶液中攪拌反應(yīng)至溶液澄清后，減壓濃縮后經(jīng)冷凍干燥，或加入丙酮后研磨，得類白色沉淀產(chǎn)品。以人體可接受量的該化合物與藥學(xué)中可以接受的輔助成分可組成具有所說功能的注射劑、片劑、膠囊片劑、顆粒劑和外用劑等形式的藥物。該藥物具有理想的水溶性，能滿足多種形式藥物的使用需要。
文檔編號A61P31/12GK101074220SQ20071004895
公開日2007年11月21日 申請日期2007年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月24日
發(fā)明者吳四靈 申請人:四川標(biāo)新醫(yī)藥科技有限公司