專利名稱：一種提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制劑及其制備方法，具體的說(shuō)是一種提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
銀杏葉主要成分為銀杏黃酮及二萜內(nèi)酯，其他還含有酚類、酸類、聚異戊烯醇、甾類、糖類和微量元素等，具有斂肺，平喘，活血化瘀，有效地防治心腦血管疾病，促進(jìn)血管擴(kuò)張，增加血流量，拮抗血小板活化因子，抗脂質(zhì)過(guò)氧化，抗紫外線、抗腦損傷，改善老年性學(xué)習(xí)記憶障礙，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，能延長(zhǎng)小鼠缺氧的平均生存時(shí)間，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)缺氧的耐受力，降低血清中甘油三脂、膽固醇等諸多作用。因此銀杏葉制劑在制藥業(yè)和保健品業(yè)已有廣泛的應(yīng)用，但目前以銀杏葉為原料的單一成份制劑服用后存在胃腸不適、吸收率低、且顯效較慢的缺點(diǎn)?，F(xiàn)有技術(shù)中將兩三種組份的制劑用于治療心腦血管疾病，如申請(qǐng)?zhí)?2138757.5公開(kāi)的復(fù)方銀杏膠囊，雖然考慮到了平衡人體心、肺、肝、胃、脾等器臟，減少了胃腸不適，但其生物利用度仍較低，與單一組份銀杏葉制劑相比，在提高細(xì)胞的耐缺氧能力方面無(wú)明顯增效。申請(qǐng)?zhí)?2134085.4公開(kāi)了一種治療心腦系統(tǒng)疾病、中風(fēng)后遺癥的藥物，較與單方制劑也減少了胃腸不適，但存在療程長(zhǎng)、起效慢的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決上述問(wèn)題，提供一種提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑及制備方法，該制劑為復(fù)方制劑，無(wú)毒副作用，組分間相互攜同，生物利用度高，其療效明顯優(yōu)于銀杏葉的單方制劑，起效快，使心腦細(xì)胞具有顯著的耐缺氧能力。
本發(fā)明技術(shù)方案如下一種防治心腦血管疾病的制劑，其特征在于由下述重量份數(shù)的原料制成銀杏葉600～900、西洋參40～70、?；撬?～15、茶多酚5～15、葡萄糖酸亞鐵2～6、葉酸0.01～0.05；優(yōu)選銀杏葉700～800、西洋參50～60、?；撬?～15、茶多酚8～10、葡萄糖酸亞鐵3～5、葉酸0.03～0.04；最為優(yōu)選銀杏葉800、西洋參50、?；撬?0、茶多酚10、葡萄糖酸亞鐵4、葉酸0.03。
本發(fā)明制劑由下述方法制得1)稱取原料銀杏葉、西洋參三次加水、煎煮、過(guò)濾，合并三次煎煮液予以靜置后過(guò)濾、濃縮、干燥制得銀杏葉和西洋參提取物顆粒。所述三次加水、煎煮、過(guò)濾的具體操作為第一次加水8～10倍，加熱煎煮2小時(shí)，過(guò)濾；濾渣第二次加水4～6倍，加熱煎煮2小時(shí)，過(guò)濾；濾渣第三次加水2～3倍，加熱煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾；所述濃縮壓力為0.05mpa、溫度為60℃，時(shí)間為12小時(shí)，濃縮至原濾液量的1/3～1/4，相對(duì)密度1.25；所述干燥溫度80℃，時(shí)間4小時(shí)，控制顆粒水分小于或等于5％；2)將步驟1)中制得的銀杏葉和西洋參提取物顆粒和葉酸、葡萄糖酸亞鐵、牛磺酸和茶多酚分別粉碎過(guò)80目篩后混合均勻。采用混合機(jī)混合，所述混合機(jī)轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/分，時(shí)間為6分鐘；3)將步驟2)中混合均勻的顆粒進(jìn)行干燥，干燥溫度75～80℃，時(shí)間2.5～3小時(shí)，然后制成臨床上可接受的任何口服劑型，如膠囊、片劑、粉劑、散劑等。
本發(fā)明特別選取以上六種原料，組份間相互配合、相互協(xié)調(diào)、相互促進(jìn)，起效迅速，較現(xiàn)有技術(shù)中含有銀杏葉組份的制劑能更加顯著增加細(xì)胞耐缺氧能力。各組份協(xié)調(diào)作用如下銀杏葉主要成分為銀杏黃酮，能促進(jìn)血管擴(kuò)張，增加血流量，拮抗血小板活化因子，延長(zhǎng)機(jī)體缺氧的平均生存時(shí)間，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)缺氧的耐受力，降低血清中甘油三脂、膽固醇作用；西洋參含多種皂甙，強(qiáng)心、抗疲勞、抗低壓缺氧、抗缺血、抗凝血、抗血栓、擴(kuò)張血管、降壓、保護(hù)和刺激造血功能等作用；茶多酚可增強(qiáng)毛細(xì)血管韌性有、滲透性，增強(qiáng)血管的抵抗能力，降低血液中膽固醇和甘油三酯的含量，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，降低血壓，預(yù)防血栓，能有效增強(qiáng)心肌的缺氧耐受力；鐵是合成血紅蛋白的重要原料，因此，適當(dāng)補(bǔ)鐵可以提高機(jī)體缺氧耐受力，本發(fā)明選取的葡萄糖酸亞鐵是人體易吸收的二價(jià)鐵，對(duì)胃腸的刺激??；?；撬崮茉鰪?qiáng)機(jī)體對(duì)缺氧的耐受力，延長(zhǎng)機(jī)體缺氧的平均生存時(shí)間，降低膽固醇，延緩血管衰老，對(duì)心臟、肝臟、內(nèi)分泌機(jī)能等起到一定的調(diào)節(jié)作用；葉酸是多種酶的輔酶，葉酸還在人體內(nèi)與維生素B12、維生素C共同參與紅血球和血紅蛋白的生成，同時(shí)可以對(duì)抗動(dòng)脈老化，增強(qiáng)機(jī)體抗缺氧的能力?；谏鲜鎏攸c(diǎn)，使得本制劑具有以下多效功能1、提供造血原料(如鐵離子)；2、刺激造血機(jī)能，如(葉酸、西洋參)；3、清除血液血栓、膽固醇、甘油三酯等垃圾(如銀杏葉、西洋參)；4、軟化血管(如銀杏葉、西洋參、茶多酚)；5、提高血氧的輸運(yùn)能力(如牛黃酸、銀杏葉、西洋參、茶多酚)。因此本制劑較單方制劑具有更強(qiáng)的協(xié)同和增效作用。
總之，本發(fā)明制劑具有促進(jìn)造血功能，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，軟化血管，增加心肌血氧供應(yīng)等作用，對(duì)冠心病、高血壓病所致的各種癥狀有明顯療效，有明顯的降脂作用，并可改善腦循環(huán)和血液流變性。并且，本發(fā)明制劑起效迅速，無(wú)不良反應(yīng)及胃腸刺激，生物利用度高，是提高心腦細(xì)胞耐缺氧能力、保護(hù)心腦細(xì)胞、防治心腦血管疾病的理想用品。
實(shí)施例1稱取銀杏葉800g、西洋參50g，將加工炮制合格的銀杏葉、西洋參按處方稱重放置煎煮鍋內(nèi)，第一次加水8～10倍，加熱煎煮2小時(shí)，過(guò)濾；濾渣第二次加水4～6倍，加熱煎煮2小時(shí)，過(guò)濾；濾渣第三次加水2～3倍，加熱煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾，合并三次煎煮液，靜置24小時(shí)后，過(guò)濾，排除不溶物，濾液供濃縮處理。將上述濾液濃縮至相對(duì)密度1.25(濃縮壓力為0.05mpa、溫度為60℃，時(shí)間為12小時(shí))，濾液量濃縮至1/3～1/4，將制得的清膏放入干燥盤(pán)中，厚度不超過(guò)1.0cm，置于溫度75～80℃烘箱中干燥4小時(shí)，每15分鐘對(duì)干燥物進(jìn)行一次翻料，并記錄干燥溫度，以防止焦化，控制顆粒水分小于或等于5％。取出干燥好的銀杏葉、西洋參提取物顆粒，同葉酸0.03g、葡萄糖酸亞鐵4g、牛磺酸10g、茶多酚10g分別粉碎過(guò)80目篩然后送入混合機(jī)混合均勻，混合機(jī)轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/分，時(shí)間為6分鐘；將混合均勻的顆粒進(jìn)行干燥，溫度80℃，每15分鐘對(duì)干燥物進(jìn)行一次翻料，控制顆粒水分小于或等于5％，時(shí)間2.5～3小時(shí)，將干燥消毒后的顆粒加入分裝機(jī)分裝制成每粒重0.3克的膠囊。
實(shí)施例2稱取原料銀杏葉600g、西洋參70g、?；撬?5g、茶多酚5g、葡萄糖酸亞鐵2g、葉酸0.01g，制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例3稱取原料銀杏葉900g、西洋參40g、?；撬?g、茶多酚15g、葡萄糖酸亞鐵6g、葉酸0.05g，制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例4稱取原料銀杏葉700g、西洋參60g、?；撬?g、茶多酚8g、葡萄糖酸亞鐵3g、葉酸0.04g，制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)驗(yàn)1顯示本制劑各組分之間協(xié)同相加作用及較單方制劑增效作用的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)由甲藥組茶多酚、西洋參；乙藥組牛黃酸、葉酸、葡萄糖酸亞鐵；丙藥組銀杏葉；3種藥組組成，其劑量(D)、標(biāo)化劑量(d)，以及效應(yīng)(E)列于表1，藥效值越大表示藥效越強(qiáng)。
表1聯(lián)用劑量與藥效數(shù)據(jù)


括號(hào)內(nèi)數(shù)字為劑量大小的序號(hào)；本例以最大效應(yīng)組平均藥效+1倍標(biāo)準(zhǔn)差作為Emax(即1.1+0.5＝1.6)；各組分用藥劑量范圍為Dmin～Dmax方差分析顯示各組間差異有顯著性(P＜0.05)。
藥物相互作用性質(zhì)(協(xié)同性、拮抗性和相加性)分析將表2中主要藥標(biāo)化劑量(d3)、交互劑量(d1d3，d2d3，d1 d2d3)和E代入量效方程式，Emax的確定同前。
表2標(biāo)化劑理及其聯(lián)用藥效數(shù)據(jù)

通過(guò)曲線擬合，獲得交互項(xiàng)權(quán)重指數(shù)(b)，用以分析藥物間相互作用(見(jiàn)表3)。
表3組份間相互作用性質(zhì)分析

F＝28.7，P＝0.0104。
結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本制劑各組分之間起到較好的協(xié)同及增效作用，本制劑較單方制劑生物利用率更高，效果更快、更好。
試驗(yàn)2 可提高細(xì)胞的缺氧耐受性實(shí)驗(yàn)本發(fā)明制劑可顯著提高細(xì)胞的缺氧耐受性，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院保健食品功能學(xué)檢測(cè)中心，對(duì)本發(fā)明制劑做了以下實(shí)驗(yàn)取用實(shí)施例1所制得的制劑用于各劑量組。
1.1常壓耐缺氧試驗(yàn)試驗(yàn)期間各組動(dòng)物自由進(jìn)食和飲水，每周稱一次體重，并將試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)體重、第三周體重(作為中期體重)、試驗(yàn)結(jié)束時(shí)體重及常壓耐缺氧時(shí)間記錄于表4表4本制劑對(duì)BALB/C小鼠體重及常壓耐缺氧時(shí)間的影響

注*表示與陰性對(duì)照組相比，有顯著性(P＜0.05)差異。
表4表明對(duì)照組和各劑量組小鼠試驗(yàn)期間體重有輕微的增長(zhǎng)，但同期體重各組間沒(méi)有明顯差異，說(shuō)明受試物對(duì)BALB/C小鼠體重沒(méi)有明顯影響。常壓耐缺氧試驗(yàn)結(jié)果表明20、30倍劑量組常壓耐缺氧時(shí)間與陰性對(duì)照組相比，差異有顯著性(F＝3.55，P＝0.0239)，說(shuō)明受試物具有延長(zhǎng)小鼠常壓耐缺氧時(shí)間的作用。
1.2亞硝酸鈉中毒存活試驗(yàn)試驗(yàn)期間各組動(dòng)物自由進(jìn)食和飲水，每周稱一次體重，并將試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)體重、第三周體重(作為中期體重)、試驗(yàn)結(jié)束時(shí)體重及亞硝酸鈉中毒存活時(shí)間記錄于表5表5本制劑對(duì)BALB/C小鼠體重及亞硝酸鈉中毒存活時(shí)間的影響

注*表示與陰性對(duì)照組相比，有顯著性(P＜0.05)差異。
表5表明對(duì)照組和各劑量組小鼠試驗(yàn)期間體重有輕微的增長(zhǎng)，但同期體重各組間沒(méi)有明顯差異，此結(jié)果與常壓耐缺氧試驗(yàn)結(jié)果一致。亞硝酸鈉中毒存活試驗(yàn)表明小鼠給予受試物后，亞硝酸鈉中毒存活時(shí)間均有不同程度的延長(zhǎng)，其中20倍、30倍劑量組的中毒存活時(shí)間與陰性對(duì)照組相比，差異有顯著性(F＝4.18，P＝0.0123)。
1.3急性腦缺血試驗(yàn)試驗(yàn)期間各組動(dòng)物自由進(jìn)食和飲水，每周稱一次體重，并將試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)體重、第三周體重(作為中期體重)、試驗(yàn)結(jié)束時(shí)體重及急性腦缺血時(shí)間記錄于表6表6本制劑對(duì)BALB/C小鼠體重及急性腦缺血時(shí)間的影響


注*、**分別表示與陰性對(duì)照組相比，有顯著性(P＜0.05)和極顯著性(P＜0.01)差異。
2小結(jié)試驗(yàn)結(jié)果表明本制劑20倍、30倍劑量組常壓耐缺氧時(shí)間與亞硝酸鈉中毒存活時(shí)間顯著高于陰性對(duì)照組，20倍、30倍劑量組急性腦缺血后的喘氣時(shí)間與陰性對(duì)照組相比，分別有顯著性和極顯著性差異。
實(shí)驗(yàn)3 本制劑治療老年人腦動(dòng)脈硬化癥的療效觀察1.臨床資料和方法1.1病例選擇來(lái)自湖北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2002～2004年確診的腦動(dòng)脈硬化癥患者50例，其中男性32人，女性18人，年齡65～84歲，平均為75歲；均符合1981年第三屆全國(guó)神經(jīng)精神科學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的腦動(dòng)脈硬化癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。
1.2治療方法取用實(shí)施例4的本制劑規(guī)格300mg/粒，口服，600mg/次，3次/天，連服三個(gè)月。
1.3療效觀察指標(biāo)1.3.1血脂測(cè)定分別于治療前后抽空腹12h靜脈血送檢驗(yàn)科測(cè)總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇。
1.3.2臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)按照病人病情，分為顯效與治療前相比較，治療后臨床癥狀大部分消失，能維持正常生活，體征大部分消失，實(shí)驗(yàn)室檢查常規(guī)指標(biāo)基本恢復(fù)正常；有效治療后臨床癥狀部分消失，勉強(qiáng)能維持正常生活，體征部分消失，實(shí)驗(yàn)室檢查部分常規(guī)指標(biāo)恢復(fù)正常；無(wú)效治療后臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查常規(guī)指標(biāo)沒(méi)有大的變化。
1.4療效1.4.1 臨床療效經(jīng)三個(gè)月治療，本制劑對(duì)50例腦動(dòng)脈硬化癥患者的療效顯著，其中顯效32例，占0.64；有效17例，占0.34；無(wú)效1例，占0.02；總有效率為98％。
1.4.2血脂變化50例患者治療前后血脂測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表7。
表7治療前后血脂變化(x±s，mmol/L)指標(biāo) 治療前治療后甘油三酯 2.43±0.851.66±0.62a總膽固醇 6.23±1.255.38±1.42a低密度脂蛋白膽固醇3.81±1.052.53±0.61aa為P＜0.05，與治療前比較。
2討論根據(jù)入選病人的檢驗(yàn)報(bào)告，腦動(dòng)脈硬化癥患者的血脂大多不同程度異常，總異常率達(dá)91％。經(jīng)本制劑治療后，患者臨床癥狀和體征大有好轉(zhuǎn)，總有效率達(dá)98％。從治療結(jié)果看，本制劑還有調(diào)整血脂的作用，能降低總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇且無(wú)胃腸不適者。本組資料表明，本制劑對(duì)腦動(dòng)脈硬化癥患者的治療效果明顯，值得推廣應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑，其特征在于由下述重量份數(shù)的原料制成銀杏葉600～900、西洋參40～70、?；撬?～15、茶多酚5～15、葡萄糖酸亞鐵2～6、葉酸0.01～0.05。
2.如權(quán)利要求1所述的提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑，其特征在于由下述重量份數(shù)的原料制成銀杏葉800、西洋參50、?；撬?0、茶多酚10、葡萄糖酸亞鐵4、葉酸0.03。
3.一種權(quán)利要求1所述的提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑的制備方法，其特征在于由下述方法制得1)將原料銀杏葉、西洋參三次加水、煎煮、過(guò)濾，合并三次煎煮液予以靜置后過(guò)濾、濃縮、干燥制得銀杏葉和西洋參提取物顆粒；2)將制得的銀杏葉和西洋參提取物顆粒和葉酸、葡萄糖酸亞鐵、?；撬?、茶多酚分別粉碎過(guò)80目篩后混合均勻；3)將步驟2)中混合均勻的顆粒干燥后制成臨床上可接受的任何口服劑型。
4.如權(quán)利要求3所述的提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑的制備方法，其特征在于所述步驟1)中三次加水、煎煮、過(guò)濾的具體操作為第一次加水8～10倍，加熱煎煮2小時(shí)，過(guò)濾；濾渣第二次加水4～6倍，加熱煎煮2小時(shí)，過(guò)濾；濾渣第三次加水2～3倍，加熱煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾。
5.如權(quán)利要求3或4所述的提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑的制備方法，其特征在于所述步驟1)中所述濃縮壓力為0.05mpa、溫度為60℃，時(shí)間為12小時(shí)，濃縮至原濾液量的1/3～1/4，相對(duì)密度1.25，所述干燥溫度75～80℃，時(shí)間4小時(shí)，控制銀杏葉和西洋參提取物顆粒水分小于或等于5％。
6.如權(quán)利要求3所述的提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑的制備方法，其特征在于所述步驟2)中采用混合機(jī)混合，所述混合機(jī)轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/分，時(shí)間為6分鐘。
7.如權(quán)利要求3所述的提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑的制備方法，其特征在于所述步驟3)中，干燥消毒溫度75～80℃，時(shí)間2.5～3小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑及制備方法，它是由下述重量份數(shù)的原料銀杏葉600～900、西洋參40、?；撬?～15、茶多酚5～15、葡萄糖酸亞鐵2～6、葉酸0.01～0.05經(jīng)下述方法制得將銀杏葉、西洋參煎煮、過(guò)濾、濃縮、干燥后，再與?；撬?、茶多酚、葡萄糖酸亞鐵和葉酸分別粉碎后混合、干燥后制得。同現(xiàn)有的單方或復(fù)方制劑相比，本發(fā)明制劑在提高細(xì)胞的耐缺氧能力防治心腦血管疾病、降壓降脂等方面具有顯著效果，起效更快、生物利用度高、無(wú)胃腸副反應(yīng)、可長(zhǎng)期服用。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101015576SQ20071005156
公開(kāi)日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2007年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月15日
發(fā)明者張 杰, 張俊, 多朗 申請(qǐng)人:武漢海桑營(yíng)養(yǎng)保健品有限責(zé)任公司