專利名稱：：含有氨溴索和福莫特羅的藥物組合及其應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其應用，所述的藥物組合物含有氨溴索和福莫特羅或者其二者的可藥用鹽，以及該類藥物組合用于制備防治與呼吸道有關疾病的藥物中的應用，特別是鎮(zhèn)咳、祛痰和平喘方面的應用。
背景技術：
：氨溴索是溴己新的活性代謝產(chǎn)物，為新一代的呼吸道粘液調節(jié)劑，具有優(yōu)越的祛痰效能，祛痰作用比溴己新強，并對肺泡表面活性物質的合成和分泌具有顯著的促進作用。氨溴索能刺激支氣管粘液腺分泌更易于流動的粘液使痰液稀釋，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物質的生成和分泌，從而降低氣道阻力，降低粘液的附著力，激活粘液纖毛毯功能，促進粘液纖毛轉運。適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系統(tǒng)疾病，例如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎、支氣管哮喘的祛痰治療。氨溴索使用安全，耐受性好，重復使用無藥物蓄積。目前，已上市的有氨溴索片劑、膠囊劑、糖漿劑、注射劑、緩釋膠囊劑等。福莫特羅為e腎上腺素受體激動劑，是一種新型長效e2受體選擇性更高的激動藥。在體內與e2受體結合，能激活氣道平滑肌細膜上的腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內的環(huán)磷腺苷合成增多，并能降低細胞內Ca2+濃度而舒張支氣管平滑肌。其氣道擴張作用可維持12小時以上。另一顯著特點是具有較強的抗炎活性，抑制氣道血管通透性增高和抗原引起的炎癥細胞在氣道的浸潤。福莫特羅口服吸收良好，服后30分鐘起效，約4小時后達最大效應。吸入給藥5分鐘即起效，約2小時達高峰。福莫特羅吸入給藥半衰期為1.7-2.3小時，口服給藥半衰期為8.5小時?？诜o藥10小時后，5.8%原形藥和8%葡萄糖醛酸結合物由尿中排出。福莫特羅經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄。臨床上主要緩解由支氣管哮喘，急、慢性支氣管炎，喘息性支氣管炎及肺氣腫所引起的呼吸困難等多種癥狀。在臨床上，咳喘與痰同時存在的時候比較多，將福莫特羅和氨溴索組成復方，就可以同時解決這些問題。我們發(fā)現(xiàn)，把氨溴索和福莫特羅聯(lián)合使用還可以使藥物作用增強、毒副作用減少。
發(fā)明內容本申請存在意想不到的發(fā)現(xiàn)，氨溴索和福莫特羅的藥物組合物除了可同時提供各自的平喘、鎮(zhèn)咳、祛痰作用外，還發(fā)揮了比單獨使用一種藥物更強的作用，即兩者合用可產(chǎn)生協(xié)同作用。本發(fā)明的一個目的是提供一種用于治療平喘、鎮(zhèn)咳和祛痰的新的藥物組合，所述的藥物組合包括順序給予或同時給予藥學上可接受量的氨溴索和福莫特羅，或者二者的藥物可接受形式。氨溴索和福莫特羅的重量比為7000:1至50:1，其中，氨溴索的每天用量為l-1000mg，福莫特羅的每天用量為1-lOOOng。同時給藥包括給予氨溴索和福莫特羅，或者將每種活性劑的單獨制劑基本上同時給藥。應當理解，氨溴索和福莫特羅是分別以其藥學上可接受的形式作為藥物活性劑給藥的，其藥學上可接受的形式包括藥學上可接受的鹽、酯和溶劑化物。本發(fā)明的"藥學上可接受的"包括人和獸醫(yī)用途。該藥物組合包括氨溴索和福莫特羅的重量比為7000:l至50:1。在一個特定方面，該藥物組合包含單劑量給予l-1000mg的氨溴索。特別是，該藥物組合包含單劑量給予l-100mg、100-500mg或500-1000mg的氨溴索。優(yōu)選的是，該藥物組合包含單劑量給予l-100mg的氨溴索。在一個特定方面，該藥物組合包含單劑量給予l-1000ug的福莫特羅。特別是，該藥物組合包含單劑量給予l-100ug、100-500ug或500-1000ug的福莫特羅。優(yōu)選的是，該藥物組合包含單劑量給予l-100ug的福莫特羅。本發(fā)明通過實驗證明，氨溴索和福莫特羅的藥物組合可提供鎮(zhèn)咳、祛痰和平喘作用，并表現(xiàn)出相對于單獨使用其中一種藥物更強的作用，即該藥物組合可產(chǎn)生協(xié)同作用。本發(fā)明還提供一種本發(fā)明藥物組合在制備鎮(zhèn)咳、祛痰和平喘的藥物中的應用。本發(fā)明藥物組合物的制劑形式為片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、口服溶液劑、注射劑、透皮劑、噴霧劑或氣霧劑。本發(fā)明組合物可以將1-1000mg氨溴索和l-1000ug福莫特羅或者二者藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體混合后，按照常規(guī)的制備方法加以制備。該類組合物可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、滴丸劑等口服制劑形式，包括其緩控釋制劑、速釋制劑和定位釋放制劑。其中口服固體制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑和滴丸劑等，并含有常規(guī)賦形劑，如粘合劑，例如糖漿、淀粉漿、阿拉伯膠、明膠、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如淀粉、乳糖、微晶纖維素、糖、磷酸鈣或山梨醇；崩解劑，例如羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)纖維素鈉；壓片用滑料，例如硬脂酸鎂或滑石粉；或表面活性劑，如十二院基硫酸鈉。固體口服組合物可以用常規(guī)的混合、填充或壓片法制備。片劑可以按照常規(guī)制備方法制得包衣片或素片。其中口服液體制劑包括口服溶液劑、糖漿劑、乳劑或混懸劑等，或者可以作為干燥產(chǎn)品存在，使用前再加水或者其他合適的載體重新構成。這些液體制劑含有常規(guī)添加劑，如助懸劑，例如糖漿、纖維素類輔料、膠類輔料、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇-油酸酯或阿拉伯膠；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或山梨酸；如果需要，還可以加入常規(guī)調味劑、著色劑和助溶劑。該類組合物可以是大或小容量注射劑、凍干粉針、無菌粉針等注射制劑形式。可利用兩種活性組分分別與無菌載體制備單位液體制劑，并根據(jù)所用的濃度將其懸浮或溶解于載體中。在制備溶液時，可以將活性成分溶解于注射用水并過濾滅菌，之后灌注到小瓶或安瓿中密封。為了增加穩(wěn)定性，也可以將該組合物冷凍后再填充到小瓶中，并在真空下出去水分。該類組合物也可以是透皮劑、噴霧劑或氣霧劑等其它給藥的制劑形式。根據(jù)不同的給藥方法，組合物可以含有除氨溴索和福莫特羅外的其它成分，氨溴索與其他成分的重量份數(shù)比為1:0.01-1:100，優(yōu)選l:0.1-1:10。因此，本發(fā)明還涉及氨溴索和福莫特羅的加和或協(xié)同組合物，這些協(xié)同組合物用于治療各種原因引起的咳嗽、排痰和平喘等癥。以下實施例用以進一步闡述本發(fā)明，而不起任何限制作用。具體實施例方式實驗例1l.試驗方法l.l化痰作用雄性小鼠30只，體重20-22g，按體重隨機分為3組，每組10只，分組和灌胃給藥為陽性對照組(必嗽平30mg/kg)，復方組(鹽酸氨溴索和福莫特羅100:1，30mg/kg)和溶劑對照組(空白溶劑)，給藥體積均為0.2ml/10g。60min后，所有小鼠均腹腔注射5%酚紅生理鹽水溶液0.2ml/20g體重，注射酚紅30min后各組小鼠均脫頸椎處死，仰臥位固定，分離氣管，取氣管一段(各組氣管長度相同)，放入lml生理鹽水，在試管中震蕩30min，離心取上清液，加lmol/LNaOH0.lml，用紫外分光光度計546皿比色，測OD值，用酚紅作一標準曲線，根據(jù)曲線計算酚紅量(yg/ml)，以酚紅在氣管的分泌量作為祛痰的指標。1.2平喘作用雄性ICR小鼠40只，體重20-22g，按體重隨機分為4組，每組10只，分組和灌胃給藥為陽性對照組(沙丁氨醇5mg/kg)，復方組(鹽酸氨溴索和福莫特羅100:1，100mg/kg)、模型組(空白溶劑)和空白組(空白溶劑)，給藥體積均為0.2ml/10g。所有小鼠腹腔注射白蛋白(1%)0.2ml/只致敏，l周后加強一次，至第3周時，禁食12小時后給藥，60分鐘后，將小鼠置于適合大小的容器中，噴霧白蛋白(0.5%)溶液攻擊10分鐘，空白組不進行攻擊。小鼠均脫頸椎處死，仰臥位固定，分離氣管，以lml生理鹽水洗肺2次，合并洗液后，加白細胞稀釋液適量定容，混懸均勻后進行白細胞計數(shù)。空白組的平均計數(shù)為1級，模型組的平均計數(shù)為5級，中間根據(jù)計數(shù)情況等分成2、3、4等級，白細胞的計數(shù)代表了炎癥發(fā)作程度的指標。2.實驗結果試驗結果見表1、表2。表l對小鼠氣管段酚紅分泌量的影響"Ml]Ml動物數(shù)酚紅分泌量(平均數(shù)土標準差)(mg/kg)(只)(ug/ml)溶劑對照組一-101.13±0.33陽性對照組30102.45±0.64**復方組30103.18±0.75**注與溶劑對照組相比，**P〈0.01。表2對咳嗽炎癥細胞計數(shù)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>小鼠給予復方鹽酸氨溴索和福莫特羅后，能明顯增加酚紅分泌量，明顯抑制抗原攻擊引起的肺炎癥細胞的增加，因此，復方組份具有明顯的雙重作用。實施例1:鹽酸氨溴索福莫特羅乳糖微晶纖維素淀粉淀粉漿硬脂酸鎂滑石粉30mg40ug40mg15mg15mg0.2mg0.2mg每片100mg按上述原料、輔料混合均勻后，按照常規(guī)濕法制粒、干燥、壓片'實施例2:鹽酸氨溴索福莫特羅氯化鈉鹽酸注射用水15mg80ug45mg每支2ml將上述原、輔料加注射用水溶解后，按照常規(guī)方法調節(jié)PH值，再過濾、分裝、滅菌(實施例3:福莫特羅乙醇二氯二氟甲垸~Ml1500mg225ug5000mg訓00mgl瓶將藥物溶于乙醇，裝于容器中，裝上閥門，軋緊封帽，用壓灌法灌注二氯二氟甲烷，即得。每瓶50噴。實施例4:鹽酸氨溴索福莫特羅蔗糖薄荷腦苯甲酸鈉水300mg400ug15g20mg300mg適量制成100ml將上述原、輔料加水溶解后，按照常規(guī)口服溶液劑的制備方法制備-實施例5:鹽酸氨溴索福莫特羅甘露醇注射用水15mg300ug35mg制成i支采用常用的凍干劑制備工藝經(jīng)溶解、過濾、滅菌和凍干制得(實施例6:鹽酸氨溴索福莫特羅PEG4000PEG600030g6mg10g10g制成1000丸按照常用的滴丸制備工藝，經(jīng)溶解、滴制、清洗、干燥等制得。權利要求1、一種含氨溴索與福莫特羅活性成分的藥物制劑，其特征在于含有活性成分氨溴索和福莫特羅，活性成分氨溴索與福莫特羅的重量份數(shù)比為7000∶1-50∶1。2、根據(jù)權利要求1所述的藥物組合，所述的氨溴索為堿或其可藥用鹽。3、根據(jù)權利要求1所述的藥物組合，所述的福莫特羅為堿或其可藥用鹽。4、根據(jù)權利要求1或2或3所述的藥物制劑，其特征在于所述的含鹽酸氨溴索與福莫特羅活性成分的每單劑量載藥含量是15mg:80ug-30mg:4.5ug。5、根據(jù)權利要求1或2或3所述的藥物組合，其特征在于其制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、口服溶液劑、注射劑、透皮劑、噴霧劑或氣霧劑。6、根據(jù)權利要求1或2或3所述的藥物組合，其特征在于其制劑用的藥用輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、芳香劑、拋射劑、PH調節(jié)劑、胃溶或腸溶衣材料的一種或幾種的組合。7、根據(jù)權利要求1或2或3所述的藥物制劑，其特征在于所述的活性成分氨溴索與藥用輔料的重量份數(shù)比為1:0.01-1:100。8、根據(jù)權利要求1或2或3所述的藥物組合物在制備祛痰的藥物中的應用。9、根據(jù)權利要求1或2或3所述的藥物組合物在制備鎮(zhèn)咳的藥物中的應用。10、根據(jù)權利要求1或2或3所述的藥物組合物在制備平喘的藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明公開了含氨溴索與福莫特羅或其二者的可藥用鹽的藥物組合及其應用，和這些藥物組合物用于制備祛痰、鎮(zhèn)咳和平喘藥物的應用。本發(fā)明的含氨溴索與福莫特羅活性成分的藥物制劑具有性質穩(wěn)定，使用方便，適用于大生產(chǎn)化的特點。本發(fā)明的藥物制劑在組合用于制備防治與呼吸道有關疾病的藥物中的應用，特別是鎮(zhèn)咳、祛痰和平喘方面具有明顯的協(xié)同增效作用。文檔編號A61P11/10GK101292968SQ200710057198公開日2008年10月29日申請日期2007年4月25日優(yōu)先權日2007年4月25日發(fā)明者疆吳,孫歆慧,張彩霞,徐為人,鄒美香,郭嘉林申請人:天津康鴻醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司