專利名稱：用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可生物降解性支架及制備方法，特別是涉及一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架及制備方法。
背景技術(shù)：
透室壁性心肌血管重建術(shù)(TMR)是近些年發(fā)展起來的一項(xiàng)新型外科技術(shù)，對心肌血運(yùn)重建有較好的作用，該方法利用激光或機(jī)械方法進(jìn)行透室壁性心肌打孔，它主要用于治療CABG(冠狀動脈旁路移植術(shù))或PTCA(經(jīng)皮動脈插管冠脈成型術(shù))不適應(yīng)癥的晚期心絞痛患者，其減輕心絞痛、提高缺血心肌灌注、改善心功能的作用已得到廣泛關(guān)注。但是TMR術(shù)后短時間內(nèi)，心肌管道便因凝血而閉塞，因此，打孔后心肌管道的貫通需要重點(diǎn)解決，它直接關(guān)系著血運(yùn)重建效果的質(zhì)量。
將心肌打孔血管再生術(shù)與支架置入方法結(jié)合起來能夠緩解該問題，這是由于心肌組織中有任何其他肌肉組織都不具備的三種微細(xì)結(jié)構(gòu)動脈心腔血管、心肌竇狀隙和心最小靜脈，其中動脈心腔血管和心最小靜脈均直通心腔。這三種微細(xì)結(jié)構(gòu)使心肌組織內(nèi)起到了四通八達(dá)的小血管網(wǎng)。當(dāng)心肌缺血時，這種小血管網(wǎng)對產(chǎn)生側(cè)支循環(huán)、保護(hù)缺血心肌起到了重要作用。通過在缺血心肌區(qū)域進(jìn)行陣列式打孔，產(chǎn)生多個直通心腔的隧道，置入支架后通過“支坑道”的方法阻止其自行閉合。美國Myocardial stents公司和Kensey Nash公司分別在專利US5878757和US6514271中報道了該類心肌金屬支架及其植入方法。
金屬支架植入體內(nèi)存在一定的缺點(diǎn)，與金屬支架相比，可生物降解性聚合物支架有較多優(yōu)勢?？缮锝到庑跃酆衔镏Ъ苣軌蛟谝欢〞r間內(nèi)保持支架的支撐性能，然后降解為無毒物質(zhì)(Biomaterials，2002，233575-3582，Biomaterials，2006，271573-1578)。當(dāng)它們完成其支撐作用后，可以被組織完全吸收，副作用較少。同時其力學(xué)性能和降解時間可以通過聚合度和制備過程來控制，因此它們在臨床應(yīng)用上有較大的潛力。生物可降解支架生物相容性好，能攜帶更多藥物，達(dá)到更長的釋放時間。通過控制材料的降解速率，使支架在完成治療功能后消失，避免永久滯留體內(nèi)帶來不利影響。其中研究的較多的支架材料包括聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物等。Taminh等報道了聚乳酸支架植入人體六個月的實(shí)驗(yàn)結(jié)果(Circulation，102(4)399-404，JUL 25，2000)，DattaA等在專利EP1110561-A2中報道了一種藥物緩釋支架，分為內(nèi)外兩層，可以攜帶不同藥物，以調(diào)節(jié)藥物的緩釋速度。
通過細(xì)胞生長因子，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF、堿性成纖維生長因子bFGF、β型轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β等，均能夠刺激血管再生，改善組織血液灌流。大量的臨床試驗(yàn)也表明(Circulation，2000，101(2)118-121)，該類生長因子對誘發(fā)缺血心肌的血管形成、建立側(cè)枝循環(huán)以及治療肢體缺血性疾病等效果良好。研究人員(J Thorac Cardiovasc Surg1999；118849-56)International Journal of Cardiology，2004，95(1)S70-72，InteractiveCardiovascular and Thoracic Surgery，2004，3138-144；)將透室壁性心肌血管重建術(shù)和細(xì)胞生長因子的作用結(jié)合起來，結(jié)果表明心肌打孔血管重建術(shù)結(jié)合生長因子基因治療比單純心肌血管重建術(shù)效果好，它能夠提高局部心肌灌注效果，促進(jìn)動脈血管生成，有助于局部心肌功能的修復(fù)。但是生長因子在血液循環(huán)中的半衰期很短，僅為數(shù)十分鐘，難以發(fā)揮長久的、持續(xù)的促血管生成作用，全身性大量應(yīng)用又會引起血壓下降等不良副作用。因此，亟需一種既能使生長因子緩慢釋放，又有助于凝血的支架。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架。
本發(fā)明的第二個目的是提供一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架，包括用可生物降解聚合物制成的空心內(nèi)管，在所述空心內(nèi)管的外表面設(shè)置有載藥可生物降解聚合物薄膜層，在所述空心內(nèi)管和載藥可生物降解聚合物薄膜層上貫穿設(shè)置有直徑為0.2mm-1mm的孔，所述藥為細(xì)胞生長因子或/和肝素。
所述載藥可生物降解聚合物薄膜層可以是用下述方法制成按5-30g∶100ml的比例，將可生物降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氫呋喃或丙酮中，轉(zhuǎn)移到模具中，在溶劑揮發(fā)完全后形成薄膜，剪成條形，將所述細(xì)胞生長因子或/和肝素設(shè)置在兩層薄膜中，使每個支架含有細(xì)胞生長因子的量為1ug-50ug或/和含有肝素的量為1mg-50mg。
所述載藥可生物降解聚合物薄膜層還可以是用下述方法制成按5-30g∶100ml的比例，將可生物降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氫呋喃或丙酮中，制成可生物降解聚合物溶液，將所述細(xì)胞生長因子或/和肝素均勻分散在所述可生物降解聚合物溶液中，轉(zhuǎn)移到模具中，在溶劑揮發(fā)完全后形成薄膜，剪成條形，使每個支架含有細(xì)胞生長因子的量為1ug-50ug或/和含有肝素的量為1mg-50mg。
所述細(xì)胞生長因子可以是堿性成纖維生長因子，也可以是血管內(nèi)皮生長因子或β型轉(zhuǎn)化生長因子。
所述可生物降解聚合物可以是聚己內(nèi)酯或聚乳酸或聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸共聚物或聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物或聚二氧六環(huán)。
一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括下述步驟(1)以生物可降解聚合物為原料，通過熔融擠出成外徑為1-5mm，壁厚為0.1-0.5mm，切成長度為0.5-1cm的空心內(nèi)管；(2)在所述空心內(nèi)管的外表面用二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或丙酮粘接上載藥可生物降解聚合物薄膜層，在所述空心內(nèi)管和載藥可生物降解聚合物薄膜層上貫穿設(shè)置直徑為0.2mm-1mm的孔，所述藥為細(xì)胞生長因子或/和肝素。
所述載藥可生物降解聚合物薄膜層可以是用下述方法制成按5-30g∶100ml的比例，將可生物降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氫呋喃或丙酮中，轉(zhuǎn)移到模具中，在溶劑揮發(fā)完全后形成薄膜，剪成條形，將所述細(xì)胞生長因子或/和肝素設(shè)置在兩層薄膜中，使每個支架含有細(xì)胞生長因子的量為1ug-50ug或/和含有肝素的量為1mg-50mg。
所述載藥可生物降解聚合物薄膜層還可以是用下述方法制成按5-30g∶100ml的比例，將可生物降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氫呋喃或丙酮中，制成可生物降解聚合物溶液，將所述細(xì)胞生長因子或/和肝素均勻分散在所述可生物降解聚合物溶液中，轉(zhuǎn)移到模具中，在溶劑揮發(fā)完全后形成薄膜，剪成條形，使每個支架含有細(xì)胞生長因子的量為1ug-50ug或/和含有肝素的量為1mg-50mg。
所述細(xì)胞生長因子可以是堿性成纖維生長因子、血管內(nèi)皮生長因子或β型轉(zhuǎn)化生長因子。
所述可生物降解聚合物為聚己內(nèi)酯或聚乳酸或聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸共聚物或聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物或聚二氧六環(huán)。
本發(fā)明的一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架，能緩慢釋放生長因子或/和肝素，不僅能阻止心肌自行閉合，又能夠防止血栓形成，還可促進(jìn)孔壁生成血管內(nèi)皮，是對透室壁性心肌血管重建術(shù)的優(yōu)化。


圖1為本發(fā)明的支架外部形貌掃描電鏡圖。
圖2為本發(fā)明的支架橫截面掃描電鏡圖。
圖3為本發(fā)明的支架植入豬心肌6周后圖片。
圖4為本發(fā)明的支架結(jié)合透壁式心肌鉆孔促進(jìn)血管再生效果(血管平滑肌細(xì)胞染色圖片)(箭頭處為尚未完全降解的支架)。
圖5為本發(fā)明支架結(jié)合透壁式心肌鉆孔促進(jìn)血管再生效果(血管內(nèi)皮細(xì)胞染色圖片)(箭頭處為尚未完全降解的支架)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
實(shí)施例1一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括下述步驟(1)以分子量為3萬的聚己內(nèi)酯為原料，通過熔融，螺桿擠出成外徑為3mm，壁厚為0.2mm的空心內(nèi)管，切成長度為1cm的空心內(nèi)管；(2)將二氯甲烷加入到聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(摩爾比為50/50)中，配成濃度為15％(g/ml)的聚合物溶液，充分?jǐn)嚢瑁芙?；溶液倒入聚四氟乙烯的模具后，在室溫下自然干燥，待溶劑揮發(fā)后形成薄膜，通過控制澆注溶液的量控制膜的厚度，成模厚度為0.2mm，制備成寬度為2cm，長度為3cm的條狀薄膜；取堿性成纖維生長因子和肝素均勻鋪在薄膜上，然后折疊，制備成寬度為1cm的藥物薄膜，使每張藥物薄膜含有堿性成纖維生長因子10ug和肝素10mg，將上述藥物薄膜纏繞在一個空心內(nèi)管外側(cè)，然后滴加幾滴二氯甲烷到空心內(nèi)管上，以使空心內(nèi)管與載藥可生物降解聚合物薄膜層緊密結(jié)合，待溶劑揮發(fā)完全；用直徑為1mm的電動機(jī)械鉆頭在覆有載藥可生物降解聚合物薄膜層的空心內(nèi)管的側(cè)壁四周均勻打孔，小孔數(shù)量為一周4個，共4排16個小孔，制成一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架。(支架表面形貌如圖1，2所示)實(shí)施例2一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括下述步驟(1)以聚乳酸為原料，通過熔融，螺桿擠出成外徑為5mm，壁厚為0.5mm的空心內(nèi)管，切成長度為1cm的空心內(nèi)管；(2)將三氯甲烷加入到聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物(摩爾比為60/40)中，配成濃度為30％(g/ml)的聚合物溶液，充分?jǐn)嚢?，溶解；溶液倒入聚四氟乙烯的模具后，在室溫下自然干燥，待溶劑揮發(fā)后形成薄膜，通過控制澆注溶液的量控制膜的厚度，成模厚度為0.2mm，制備成寬度為2cm，長度為3cm的條狀薄膜；取血管內(nèi)皮生長因子和肝素均勻鋪在薄膜上，然后折疊，制備成寬度為1cm的藥物薄膜，使每張藥物薄膜含血管內(nèi)皮生長因子50ug和肝素50mg，將上述藥物薄膜纏繞在一個空心內(nèi)管外側(cè)，然后滴加幾滴三氯甲烷到空心內(nèi)管上，以使空心內(nèi)管與載藥可生物降解聚合物薄膜層緊密結(jié)合，待溶劑揮發(fā)完全；用直徑為0.5mm的電動機(jī)械鉆頭在覆有載藥可生物降解聚合物薄膜層的空心內(nèi)管的側(cè)壁四周均勻打孔，小孔數(shù)量為一周4個，共4排16個小孔，制成一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架。
實(shí)施例3一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括下述步驟(1)以聚乙醇酸為原料，通過熔融，螺桿擠出成外徑為1mm，壁厚為0.1mm的空心內(nèi)管，切成長度為0.5cm的空心內(nèi)管；(2)將四氫呋喃加入到聚二氧六環(huán)中，配成濃度為5％(g/ml)的聚合物溶液，充分?jǐn)嚢瑁芙?；溶液倒入聚四氟乙烯的模具后，在室溫下自然干燥，待溶劑揮發(fā)后形成薄膜，通過控制澆注溶液的量控制膜的厚度，成模厚度為0.2mm，制備成寬度為1cm，長度為1cm的條狀薄膜；取血管內(nèi)皮生長因子和肝素均勻鋪在薄膜上，然后折疊，制備成寬度為0.5cm的藥物薄膜，使每張藥物薄膜含有血管內(nèi)皮生長因子1ug和肝素1mg，將上述藥物薄膜纏繞在一個空心內(nèi)管外側(cè)，然后滴加幾滴四氫呋喃到空心內(nèi)管上，以使空心內(nèi)管與載藥可生物降解聚合物薄膜層緊密結(jié)合，待溶劑揮發(fā)完全；用直徑為0.2mm的電動機(jī)械鉆頭在覆有載藥可生物降解聚合物薄膜層的空心內(nèi)管的側(cè)壁四周均勻打孔，小孔數(shù)量為一周4個，共4排16個小孔，制成一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架。
實(shí)施例4一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括下述步驟(1)以聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(摩爾比為85/15)為原料，通過熔融，螺桿擠出成外徑為3mm，壁厚為0.2mm的空心內(nèi)管，切成長度為1cm的空心內(nèi)管；(2)將丙酮加入到聚己內(nèi)酯中，配成濃度為15％(g/ml)的聚合物溶液，充分?jǐn)嚢?，溶解；溶液倒入聚四氟乙烯的模具后，在室溫下自然干燥，待溶劑揮發(fā)后形成薄膜，通過控制澆注溶液的量控制膜的厚度，成模厚度為0.2mm，制備成寬度為2cm，長度為2cm的條狀薄膜；取β型轉(zhuǎn)化生長因子鋪在薄膜上，然后折疊，制備成寬度為1cm的藥物薄膜，使每張藥物薄膜含有β型轉(zhuǎn)化生長因子20ug，將上述藥物薄膜纏繞在一個空心內(nèi)管外側(cè)，然后滴加幾滴丙酮到空心內(nèi)管上，以使空心內(nèi)管與載藥可生物降解聚合物薄膜層緊密結(jié)合，待溶劑揮發(fā)完全；用直徑為0.5mm的電動機(jī)械鉆頭在覆有載藥可生物降解聚合物薄膜層的空心內(nèi)管的側(cè)壁四周均勻打孔，小孔數(shù)量為一周4個，共4排16個小孔，制成一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架。
實(shí)施例5一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括下述步驟(1)以聚二氧六環(huán)為原料，通過熔融，螺桿擠出成外徑為3mm，壁厚為0.2mm的空心內(nèi)管，切成長度為1cm的空心內(nèi)管；(2)將丙酮加入到聚己內(nèi)酯中，配成濃度為15％(g/ml)的聚合物溶液，充分?jǐn)嚢?，溶解；溶液倒入聚四氟乙烯的模具后，在室溫下自然干燥，待溶劑揮發(fā)后形成薄膜，通過控制澆注溶液的量控制膜的厚度，成模厚度為0.2mm，制備成寬度為2cm，長度為2cm的條狀薄膜；取肝素鋪在薄膜上，然后折疊，制備成寬度為1cm的藥物薄膜，使每張藥物薄膜含有肝素30mg，然后折疊，制備成寬度為1cm的藥物薄膜，將上述藥物薄膜纏繞在一個空心內(nèi)管外側(cè)，然后滴加幾滴丙酮到空心內(nèi)管上，以使空心內(nèi)管與載藥可生物降解聚合物薄膜層緊密結(jié)合，待溶劑揮發(fā)完全；用直徑為0.5mm的電動機(jī)械鉆頭在覆有載藥可生物降解聚合物薄膜層的空心內(nèi)管的側(cè)壁四周均勻打孔，小孔數(shù)量為一周4個，共4排16個小孔，制成一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架。
實(shí)施例6一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括下述步驟(1)以分子量為3萬的聚己內(nèi)酯為原料，通過熔融，螺桿擠出成外徑為3mm，壁厚為0.2mm的空心內(nèi)管，切成長度為1cm的空心內(nèi)管；(2)將二氯甲烷加入到聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(摩爾比為50/50)中，配成濃度為15％(g/ml)的聚合物溶液，充分?jǐn)嚢?，溶解；溶液中加入堿性成纖維生長因子和肝素，充分?jǐn)嚢瑁旌暇鶆?，倒入聚四氟乙烯的模具后，在室溫下自然干燥，待溶劑揮發(fā)后形成薄膜，通過控制澆注溶液的量控制膜的厚度，成模厚度為0.2mm，制備成寬度為1cm，長度為3cm的條狀薄膜，使每張藥物薄膜含有堿性成纖維生長因子10ug和肝素10mg，將上述藥物薄膜纏繞在一個空心內(nèi)管外側(cè)，然后滴加幾滴二氯甲烷到空心內(nèi)管上，以使空心內(nèi)管與載藥可生物降解聚合物薄膜層緊密結(jié)合，待溶劑揮發(fā)完全；用直徑為1mm的電動機(jī)械鉆頭在覆有載藥可生物降解聚合物薄膜層的空心內(nèi)管的側(cè)壁四周均勻打孔，小孔數(shù)量為一周4個，共4排16個小孔，制成一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架。
實(shí)施例7一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括下述步驟(1)以聚乳酸為原料，通過熔融，螺桿擠出成外徑為5mm，壁厚為0.5mm的空心內(nèi)管，切成長度為1cm的空心內(nèi)管；(2)將三氯甲烷加入到聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物(摩爾比為60/40)中，配成濃度為30％(g/ml)的聚合物溶液，充分?jǐn)嚢瑁芙?；溶液中加入血管?nèi)皮生長因子和肝素，充分?jǐn)嚢?，混合均勻，倒入聚四氟乙烯的模具后，在室溫下自然干燥，待溶劑揮發(fā)后形成薄膜，通過控制澆注溶液的量控制膜的厚度，成模厚度為0.2mm，制備成寬度為1cm，長度為1cm的條狀薄膜，使每張藥物薄膜含有血管內(nèi)皮生長因子50ug和肝素50mg，將上述藥物薄膜纏繞在一個空心內(nèi)管外側(cè)，然后滴加幾滴三氯甲烷到空心內(nèi)管上，以使空心內(nèi)管與載藥可生物降解聚合物薄膜層緊密結(jié)合，待溶劑揮發(fā)完全；用直徑為0.5mm的電動機(jī)械鉆頭在覆有載藥可生物降解聚合物薄膜層的空心內(nèi)管的側(cè)壁四周均勻打孔，小孔數(shù)量為一周4個，共4排16個小孔，制成一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架。
實(shí)施例8一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括下述步驟(1)以聚乙醇酸為原料，通過熔融，螺桿擠出成外徑為1mm，壁厚為0.1mm的空心內(nèi)管，切成長度為0.5cm的空心內(nèi)管；(2)將四氫呋喃加入到聚二氧六環(huán)中，配成濃度為5％(g/ml)的聚合物溶液，充分?jǐn)嚢?，溶解；溶液中加入血管?nèi)皮生長因子和肝素，充分?jǐn)嚢?，混合均勻，倒入聚四氟乙烯的模具后，在室溫下自然干燥，待溶劑揮發(fā)后形成薄膜，通過控制澆注溶液的量控制膜的厚度，成模厚度為0.2mm，制備成寬度為0.5cm，長度為1cm的條狀薄膜，使每張藥物薄膜含有血管內(nèi)皮生長因子50ug和肝素50mg，將上述藥物薄膜纏繞在一個空心內(nèi)管外側(cè)，然后滴加幾滴四氫呋喃到空心內(nèi)管上，以使空心內(nèi)管與載藥可生物降解聚合物薄膜層緊密結(jié)合，待溶劑揮發(fā)完全；用直徑為0.2mm的電動機(jī)械鉆頭在覆有載藥可生物降解聚合物薄膜層的空心內(nèi)管的側(cè)壁四周均勻打孔，小孔數(shù)量為一周4個，共4排16個小孔，制成一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架。
實(shí)施例9一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括下述步驟(1)以聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(摩爾比為85/15)為原料，通過熔融，螺桿擠出成外徑為3mm，壁厚為0.2mm的空心內(nèi)管，切成長度為1cm的空心內(nèi)管；(2)將丙酮加入到聚己內(nèi)酯中，配成濃度為15％(g/ml)的聚合物溶液，充分?jǐn)嚢?，溶解；溶液中加入β型轉(zhuǎn)化生長因子，充分?jǐn)嚢?，混合均勻，倒入聚四氟乙烯的模具后，在室溫下自然干燥，待溶劑揮發(fā)后形成薄膜，通過控制澆注溶液的量控制膜的厚度，成模厚度為0.2mm，制備成寬度為1cm，長度為1cm的條狀薄膜，使每張藥物薄膜含有β型轉(zhuǎn)化生長因子20ug，將上述藥物薄膜纏繞在一個空心內(nèi)管外側(cè)，然后滴加幾滴丙酮到空心內(nèi)管上，以使空心內(nèi)管與載藥可生物降解聚合物薄膜層緊密結(jié)合，待溶劑揮發(fā)完全；用直徑為0.5mm的電動機(jī)械鉆頭在覆有載藥可生物降解聚合物薄膜層的空心內(nèi)管的側(cè)壁四周均勻打孔，小孔數(shù)量為一周4個，共4排16個小孔，制成一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架。
實(shí)施例10一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括下述步驟(1)以聚二氧六環(huán)為原料，通過熔融，螺桿擠出成外徑為3mm，壁厚為0.2mm的空心內(nèi)管，切成長度為1cm的空心內(nèi)管；(2)將丙酮加入到聚己內(nèi)酯中，配成濃度為15％(g/ml)的聚合物溶液，充分?jǐn)嚢?，溶解；溶液中加入肝素，充分?jǐn)嚢?，混合均勻，倒入聚四氟乙烯的模具后，在室溫下自然干燥，待溶劑揮發(fā)后形成薄膜，通過控制澆注溶液的量控制膜的厚度，成模厚度為0.2mm，制備成寬度為1cm，長度為1cm的條狀薄膜，使每張藥物薄膜含有肝素30mg，將上述藥物薄膜纏繞在一個空心內(nèi)管外側(cè)，然后滴加幾滴丙酮到空心內(nèi)管上，以使空心內(nèi)管與載藥可生物降解聚合物薄膜層緊密結(jié)合，待溶劑揮發(fā)完全；用直徑為0.5mm的電動機(jī)械鉆頭在覆有載藥可生物降解聚合物薄膜層的空心內(nèi)管的側(cè)壁四周均勻打孔，小孔數(shù)量為一周4個，共4排16個小孔，制成一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架。
實(shí)施例11動物實(shí)驗(yàn)將實(shí)驗(yàn)豬通過戊巴比妥鈉注射麻醉，沿胸骨正中切口，打開胸腔及心包，暴露心臟，直視下在左室前壁進(jìn)行心肌打孔，穿透心壁后血液自心腔射出，迅速將本發(fā)明制備的支架放在心肌孔道內(nèi)，并于管道外口處結(jié)扎固定。動物均于術(shù)后6周處死.心肌取材經(jīng)福爾馬林固定.石蠟連續(xù)切片，染色，光鏡下觀察血管再生與重建等形態(tài)學(xué)變化。(圖3，4、圖5為實(shí)驗(yàn)結(jié)果)本發(fā)明一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架將生長因子包埋在支架中能起到緩慢釋放的目的。本發(fā)明的支架中加入肝素有助于凝血現(xiàn)象的抑制。同時由于肝素與生長因子有很高的親和性，它能提高其生物活性，還能大大地延長其半衰期，本發(fā)明的支架置于心肌孔中，不僅能阻止其自行閉合，又能夠防止血栓形成，還可促進(jìn)孔壁生成血管內(nèi)皮，使之最終成為與壁間微細(xì)結(jié)構(gòu)相交通的“血管”。該支架與透室壁性心肌血管重建術(shù)的結(jié)合將能夠獲得較優(yōu)的血運(yùn)重建效果。
本發(fā)明選用的可生物降解高分子材料聚己內(nèi)酯，聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物或聚二氧六環(huán)，該類材料均被證明可用于人體的醫(yī)用材料，通過調(diào)節(jié)支架材料的組成可以控制支架的強(qiáng)度、降解時間以及藥物緩釋效果。以生物可降解高分子材料為支架材料，其一方面賦予支架支撐性能，另一方面攜帶藥物，作為藥物釋放載體，通過改善支架制備方法或?qū)χЪ鼙砻孢M(jìn)行改性，優(yōu)化藥物緩釋技術(shù)，制備心肌內(nèi)生物可降解性復(fù)合緩釋支架，該支架能夠控制釋放肝素、生長因子等藥物，不僅能起到抗凝血的作用，同時基因藥物可以促進(jìn)血管再生，另外通過支架傳輸血流以及支架側(cè)孔對缺血部位進(jìn)行直接灌注，該方法可以提高血運(yùn)重建效果，更好地解決心肌缺血疾病。
權(quán)利要求
1.一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架，包括用可生物降解聚合物制成的空心內(nèi)管，在所述空心內(nèi)管的外表面設(shè)置有載藥可生物降解聚合物薄膜層，在所述空心內(nèi)管和載藥可生物降解聚合物薄膜層上貫穿設(shè)置有直徑為0.2mm-1mm的孔，所述藥為細(xì)胞生長因子或/和肝素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架，其特征是所述載藥可生物降解聚合物薄膜層是用下述方法制成按5-30g∶100ml的比例，將可生物降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氫呋喃或丙酮中，轉(zhuǎn)移到模具中，在溶劑揮發(fā)完全后形成薄膜，剪成條形，將所述細(xì)胞生長因子或/和肝素設(shè)置在兩層薄膜中，使每個支架含有細(xì)胞生長因子的量為1ug-50ug或/和含有肝素的量為1mg-50mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架，其特征是所述載藥可生物降解聚合物薄膜層是用下述方法制成按5-30g∶100ml的比例，將可生物降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氫呋喃或丙酮中，制成可生物降解聚合物溶液，將所述細(xì)胞生長因子或/和肝素均勻分散在所述可生物降解聚合物溶液中，轉(zhuǎn)移到模具中，在溶劑揮發(fā)完全后形成薄膜，剪成條形，使每個支架含有細(xì)胞生長因子的量為1ug-50ug或/和含有肝素的量為1mg-50mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3之一所述的一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架，其特征是所述細(xì)胞生長因子為堿性成纖維生長因子、血管內(nèi)皮生長因子或β型轉(zhuǎn)化生長因子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3之一所述的一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架，其特征是所述可生物降解聚合物為聚己內(nèi)酯或聚乳酸或聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸共聚物或聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物或聚二氧六環(huán)。
6.一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法，其特征是包括下述步驟(1)以生物可降解聚合物為原料，通過熔融擠出成外徑為1-5mm，壁厚為0.1-0.5mm，切成長度為0.5-1cm的空心內(nèi)管；(2)在所述空心內(nèi)管的外表面用二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或丙酮粘接上載藥可生物降解聚合物薄膜層，在所述空心內(nèi)管和載藥可生物降解聚合物薄膜層上貫穿設(shè)置直徑為0.2mm-1mm的孔，所述藥為細(xì)胞生長因子或/和肝素。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法，其特征是所述載藥可生物降解聚合物薄膜層是用下述方法制成按5-30g∶100ml的比例，將可生物降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氫呋喃或丙酮中，轉(zhuǎn)移到模具中，在溶劑揮發(fā)完全后形成薄膜，剪成條形，將所述細(xì)胞生長因子或/和肝素設(shè)置在兩層薄膜中，使每個支架含有細(xì)胞生長因子的量為1ug-50ug或/和含有肝素的量為1mg-50mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法，其特征是所述載藥可生物降解聚合物薄膜層是用下述方法制成按5-30g∶100ml的比例，將可生物降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氫呋喃或丙酮中，制成可生物降解聚合物溶液，將所述細(xì)胞生長因子或/和肝素均勻分散在所述可生物降解聚合物溶液中，轉(zhuǎn)移到模具中，在溶劑揮發(fā)完全后形成薄膜，剪成條形，使每個支架含有細(xì)胞生長因子的量為1ug-50ug或/和含有肝素的量為1mg-50mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8之一所述的一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法，其特征是所述細(xì)胞生長因子為堿性成纖維生長因子、血管內(nèi)皮生長因子或β型轉(zhuǎn)化生長因子。
10.根據(jù)權(quán)利要求6至8之一所述的一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架的制備方法，其特征是所述可生物降解聚合物為聚己內(nèi)酯或聚乳酸或聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸共聚物或聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物或聚二氧六環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架及制備方法，用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架，包括用可生物降解聚合物制成的空心內(nèi)管，在空心內(nèi)管的外表面設(shè)置有載藥可生物降解聚合物薄膜層，在空心內(nèi)管和載藥可生物降解聚合物薄膜層上貫穿設(shè)置有直徑為0.2mm－1mm的孔，藥為細(xì)胞生長因子或/和肝素，本發(fā)明的一種用于心肌血運(yùn)重建的可生物降解性藥物緩釋支架，能緩慢釋放生長因子或/和肝素，不僅能阻止心肌自行閉合，又能夠防止血栓形成，還可促進(jìn)孔壁生成血管內(nèi)皮，是對透室壁性心肌血管重建術(shù)的優(yōu)化。
文檔編號A61F2/82GK101066478SQ200710057459
公開日2007年11月7日 申請日期2007年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月24日
發(fā)明者劉天軍, 呂豐 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究所