專利名稱：：以糠酸莫米松為活性成分的治療口腔潰瘍的粘貼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于治療人或哺乳動(dòng)物口腔潰瘍的藥物組合物及其應(yīng)用，尤其涉及一種口腔粘貼片
背景技術(shù)：
：口腔潰瘍也叫復(fù)發(fā)性口瘡，俗稱口瘡，是一種常見(jiàn)的口腔粘膜膜疾病。復(fù)發(fā)性口腔潰瘍專指一類原因不明，反復(fù)發(fā)作但又有自限性的、孤立產(chǎn)生的、圓形或橢圓形的潰瘍。又叫復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(阿弗他是希臘語(yǔ)"灼熱和潰瘍形成"之意)或復(fù)發(fā)性口瘡等。臨床上根據(jù)潰瘍表現(xiàn)的大小、深淺及數(shù)目不同又可分為三種類型復(fù)發(fā)性輕型口腔潰瘍、復(fù)發(fā)性口炎潰瘍及復(fù)發(fā)性壞死性粘膜腺周圍炎。復(fù)發(fā)性口腔潰瘍是口腔粘膜病中最常見(jiàn)的疾病之一，人的一生之中，幾乎沒(méi)有不發(fā)生口腔潰瘍的，只是有人偶爾發(fā)生，有人頻繁發(fā)作；而且，大約20%左右的人患有不同程度的口腔潰瘍，兒童、青壯年人和老年人都可發(fā)生，其發(fā)病與季節(jié)無(wú)明顯關(guān)系。口腔潰瘍可發(fā)生于口腔粘膜的任何部位，病變初期粘膜充血、發(fā)紅、水腫，出現(xiàn)針頭大小的紅色小點(diǎn)，局部感灼熱不適，有劇烈的自發(fā)性疼痛；冷、熱、酸、甜等刺激都使疼痛加重，可反復(fù)發(fā)作。雖然口腔潰瘍是口腔疾病、可以自愈，但由于發(fā)病頻繁，病情逐漸加重，給人們的工作、生活帶來(lái)嚴(yán)重影響。復(fù)發(fā)性口腔潰瘍病因復(fù)雜，至今仍不很明確?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)則認(rèn)為病毒感染、細(xì)菌感染、消化系統(tǒng)疾病及功能紊亂、內(nèi)分泌變化、精神神經(jīng)因素、遺傳因素、免疫功能的變化，以及其他因素如人體內(nèi)缺乏微量元素鋅、鐵、葉酸、維生素B2、B6、B12等都可以引起口腔潰瘍。目前治療口腔潰瘍的外用藥物，包括中西藥有很多種，中藥類有以冰片、青黛、等為主要成分的錫類散、冰硼散、珠黃消疳散等散劑，但這種劑型使用時(shí)不便，涂藥后很快隨唾液散失。西藥有含漱劑、油膏、及一些藥物的膜劑等，主要的活性成分為有以地塞米松、醋酸地塞米松為主的糖皮質(zhì)激素，以甲硝唑等為主的抗生素、以B族維生素為主的維生素類藥物，以鹽酸利多卡因、鹽酸丁卡因?yàn)榇淼木植柯樽韯┑?。其中，又以局部?yīng)用糖皮質(zhì)激素的治療方法應(yīng)用最廣。如中國(guó)專利CN00132507.3公開(kāi)了一種醋酸地塞米松粘貼片及其制備方法(即"意可貼"，深圳太太藥業(yè)生產(chǎn))，由一種含藥的粘貼層和一種不透水的保護(hù)層組成。醋酸地塞米松能起到抗炎的作用，可促進(jìn)潰瘍面收縮，加速潰瘍愈合，然而由于糖皮質(zhì)激素具有副作用，即使是局部應(yīng)用，在長(zhǎng)期使用時(shí)也容易產(chǎn)生全身性副作用，即下丘腦一垂體一腎上腺(HPA)軸的抑制。而且根據(jù)該專利所述的粘貼片劑使用了對(duì)人體有害的鄰苯二甲酸二辛酯作為保護(hù)層的增塑劑，每個(gè)粘貼片含有鄰苯二甲酸二辛酯高達(dá)0.8mg，這種鄰苯二甲酸酯類增塑劑雖然急性毒性很小，然而，研究表明鄰苯二甲酸酯類增塑劑對(duì)人類健康存在著很大的慢性毒性，國(guó)內(nèi)外的動(dòng)物研究結(jié)果表明即使是低劑量鄰苯二甲酸酯類增塑劑，也會(huì)對(duì)動(dòng)物的神經(jīng)、生殖系統(tǒng)尤其是雄性生殖系統(tǒng)產(chǎn)生毒性。而從2007年1月16日起，歐盟關(guān)于限制玩具和兒童護(hù)理用品鄰苯二甲酸鹽(酯)含量的指令(第2005/84/EC號(hào)指令)也在歐盟各國(guó)施行。按照該指令，對(duì)于玩具和兒童護(hù)理用品，鄰苯二甲酸鹽(酯)的含量均不得超過(guò)O.l%，由此從側(cè)面說(shuō)明鄰苯二甲酸酯類的增塑劑對(duì)人體健康存在的潛在危害。然而，張立超等(滲透型丙烯酸樹(shù)脂包衣控釋膜中增塑劑的優(yōu)選，藥學(xué)學(xué)報(bào)，2001，36(12):937—941)報(bào)道了由于鄰苯二甲酸酯類的增塑劑水不溶的物理性質(zhì)，在現(xiàn)有技術(shù)中被認(rèn)為是制備防水包衣時(shí)理想的增塑劑。目前公認(rèn)的無(wú)毒增塑劑主要有檸檬酸酯類增塑劑、環(huán)氧大豆油、偏苯三酸酯類增塑劑、均苯四酸四辛酯、二甘醇二苯甲酸酯、對(duì)苯二甲酸二辛酯、癸二酸二正己酯等，其中又以擰檬酸酯類增塑劑應(yīng)用最為廣泛。而上述幾種增塑劑在現(xiàn)有技術(shù)中主要用于食品藥品的包裝等用途，而沒(méi)有將其用于藥品包衣中增塑劑的報(bào)道?？匪崮姿?CAS:83919-23-7，MometasoneFuroate)是美國(guó)先靈葆雅公司研制生產(chǎn)的一種新的外用、非氟化類，但含有鹵素的"強(qiáng)效"糖皮質(zhì)類固醇激素制劑，于1987年首先在美國(guó)上市。它在皮質(zhì)類固醇激素結(jié)構(gòu)的9位和21位上有氯原子，在17(2')位上有一個(gè)糠酸酯(也可稱為雜環(huán))。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為9a-21-雙氯-lie，17a-雙羥基-16a-甲基-孕烷-l，4-二烯-3，20-二酮-17(2')糠酸酯。廣泛用于治療皮膚疾病、哮喘、變應(yīng)性鼻炎等氣道疾病，主要?jiǎng)┬陀蠴.P/?？匪崮姿扇楦?商品名"艾洛松"、先靈葆雅生產(chǎn))及0.05%和0.1%鼻噴霧劑(商品名"內(nèi)舒拿，先靈葆雅生產(chǎn))。及糠酸莫米松粉霧劑(商品名"Asmanex"，先靈葆雅生產(chǎn))。虞瑞堯(糠酸莫米松藥理學(xué)特性與治療皮膚病臨床療效，中國(guó)新藥雜志1999年第8巻第8期)報(bào)道了糠酸莫米松的作用倍他米松戊酸酯強(qiáng)46倍，對(duì)患者或健康志愿者體內(nèi)試驗(yàn)顯示較少抑制HPA軸。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種以糠酸莫米松為活性成分的使用無(wú)毒的增塑劑的粘貼片劑。本發(fā)明所述的粘貼片劑每片含有的活性成分為糠酸莫米松。每片粘貼片優(yōu)選含有活性成分的量以糠酸莫米松計(jì)為0.01mg至0.5mg，優(yōu)選O.lmg至0.2mg。為避免糖皮質(zhì)激素的副作用，每日使用的活性成分的總劑量不超過(guò)2mg。當(dāng)本發(fā)明所述的粘貼片劑用于治療口腔潰瘍時(shí)，優(yōu)選每天使用13次，每次使用13片。該片劑由含活性成分的粘附層和不溶于水的保護(hù)層構(gòu)成，粘附層所含有的非活性成分由片劑常用的填充劑，如可壓性淀粉、乳糖、蔗糖、、甘露醇、糊精中的一種或幾種，優(yōu)選糊精；及粘附緩釋劑包括但不僅限于卡波姆(交聯(lián)聚丙烯酸樹(shù)脂)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)中的一種或幾種，優(yōu)選卡波姆。還可以含有潤(rùn)滑劑例如但不僅限于硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉，優(yōu)選硬脂酸鎂。每劑粘貼片中所述的粘附層可以含有填充劑10mg至80mg，優(yōu)選20mg至50mg，粘附緩釋劑的用量為填充劑重量(干重)的20%至40%，優(yōu)選25%至35%。潤(rùn)滑劑用量為粘附層重量(干重)的0.05%1%。不溶于水的保護(hù)層的重量(干重)為粘附層重量的10%20%。所述粘貼片中的不溶于水的保護(hù)層由可以用作防護(hù)包衣的聚丙烯酸樹(shù)脂和/或乙基纖維素、增塑劑、及可選的，令使用時(shí)能夠更好的分辨粘貼片不同的層的可藥用的著色劑和/或白色色錠構(gòu)成。所述的聚丙烯酸樹(shù)脂，包括甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(l:l)共聚物(中國(guó)藥典2005版所述的聚丙烯酸樹(shù)脂II)或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(l:l)共聚物(商品名為EUDRAGITL100-55和EUDRAGIT⑧L30D-55,產(chǎn)自德國(guó)Degussa公司)，優(yōu)選EUDRAGITL100-55或EUDRAGITL30D-55。當(dāng)選用乙基纖維素時(shí)，也需使用增塑劑。所述的白色色錠優(yōu)選但不僅限于二氧化鈦，所述的著色劑為可以藥用的色素，優(yōu)選但不僅限于黃氧化鐵、棕氧化鐵、紅氧化鐵中的一種或幾種。所述的增塑劑可選自但不僅限于環(huán)氧大豆油、擰檬酸酯類增塑劑中的一種或幾種，所述檸檬酸酯類增塑劑可以舉出但不限于檸檬酸三正己酯(THC)、乙酰檸檬酸三正己酯(ATHC)、檸檬酸三辛酯(TOC)、乙酰檸檬酸三辛酯(ATOC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)、檸檬酸三己酯(THC)、乙酰檸檬酸三己酯(ATHC)、丁酰擰檬酸三己酯(BTHC)，增塑劑優(yōu)選檸檬酸三丁酯和/或乙酰檸檬酸三丁酯。所述增塑劑用量為保護(hù)層重量(干重)的5%至30%，優(yōu)選10%25%。本發(fā)明所述技術(shù)方案還可以制成僅具有如上所述粘附層的單層粘貼片。本發(fā)明所述的粘貼片劑(上述單層、雙層粘貼片)通過(guò)如下方法制備將活性成分溶解，與填充劑混合后經(jīng)制粒、整粒，加入粘附緩釋劑和硬脂酸鎂混勻后壓片即得單層粘貼片，再通過(guò)噴膜機(jī)將含有丙烯酸樹(shù)脂、增塑劑和色素的溶液噴涂于藥片表面制成保護(hù)層即得雙層粘貼片。本發(fā)明所述的雙層粘貼片劑，克服了現(xiàn)有技術(shù)中已有的粘貼片劑使用對(duì)人身體有潛在危害的鄰苯二甲酸酯類的增塑劑的缺陷，改用了對(duì)人體無(wú)毒的增塑劑。通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)表明，采用無(wú)毒增塑劑保護(hù)層的防護(hù)作用與現(xiàn)有技術(shù)相比效果相當(dāng)，甚至更好，克服了原有的鄰苯二甲酸酯類增塑劑對(duì)人體的潛在危害。通過(guò)試驗(yàn)實(shí)施例2表明，糠酸莫米松為活性成分的粘貼片，在藥效提高的同時(shí)，致皮膚萎縮的副作用也明顯降低，由此可以得出在作用于口腔粘膜時(shí)，對(duì)口腔粘膜的致萎縮的副作用也會(huì)大為降低，而口腔粘膜萎縮本身就是口腔潰瘍的一種重要的臨床癥狀表現(xiàn)，從而采用糠酸莫米松活性成分的粘貼片在治療口腔潰瘍時(shí)除了對(duì)潰瘍面的治療作用外，其低致萎縮性對(duì)于治療口腔潰瘍有特別的治療作用。另外，對(duì)于復(fù)發(fā)性的口腔潰瘍來(lái)說(shuō)，由于需要在同一部位反復(fù)治療，故而采用低致萎縮性活性成分如糠酸莫米松為活性成分的粘貼片可以在治療口腔潰瘍的同時(shí)較好的避免口腔粘膜的萎縮從而達(dá)到更好的治療效果。對(duì)本發(fā)明的產(chǎn)品通過(guò)光照(2500LUX)、高溫(40°C、60°C、80'C、高濕(RH75%、92.5%)、室溫空氣各10天的影響因素試驗(yàn)，加速試驗(yàn)(40°C、RH75%)三個(gè)月和室溫留樣24個(gè)月的穩(wěn)定性考察，其含藥層性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶解性、含量等均無(wú)明顯變化。本發(fā)明的組合物作用系通過(guò)粘膜吸收，采用以糠酸莫米松為活性成分的本發(fā)明所述的粘貼片(如實(shí)施例1、3、5、7所制粘貼片)，以雞肫囊為生物膜的模型，觀察主藥能否通過(guò)粘膜吸收并與相同劑量活性成分的普通片做比較，結(jié)果5小時(shí)透過(guò)率情況見(jiàn)下表表15小時(shí)透過(guò)率情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發(fā)明的產(chǎn)品參照王琳暉等(替硝唑口腔貼膜對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠牙周炎的治療作用及其對(duì)口腔粘膜刺激性研究，中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2004Jan;9(1))公開(kāi)的的粘膜刺激試驗(yàn)方法，觀察本品對(duì)大鼠的口腔粘膜的刺激作用，結(jié)果顯示本品與賦形劑對(duì)照級(jí)(空白粘貼片)，連續(xù)給藥7日，末次給藥后1小時(shí)小時(shí)處死大鼠，觀察大鼠口腔粘膜，結(jié)果無(wú)明顯充血和水腫現(xiàn)象，病理組織學(xué)檢査與對(duì)照組比較未見(jiàn)粘膜形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。具體實(shí)施例實(shí)施例1粘貼片層糠酸莫米松O.lg卡波姆10g糊精30g硬脂酸鎂0.03g保護(hù)層EUDRAGITL100-554g二氧化鈦lg黃氧化鐵lg乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)0.8g制備工藝將糠酸莫米松用5ml無(wú)水乙醇溶解，將上述活性成分的溶液加入到過(guò)100目篩的糊精中充分混勻后經(jīng)30目篩制粒，6(TC烘干后，經(jīng)40目篩整粒，加入過(guò)IOO目篩的卡波普、硬脂酸鎂充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得1000片，每片含糠酸莫米松0.10mg。將處方量的EUDRAGIT⑧L100-55用95X乙醇95ml溶解，加入處方量的ATBC、二氧化鈦、黃氧化鐵，每片重約50mg。實(shí)施例2實(shí)施例1的配方，將活性成分改為糠酸莫米松0.2g，增塑劑改為檸檬酸三丁酯(TBC)其他制備工藝同實(shí)施例1實(shí)施例3粘貼片層糠酸莫米松0.5g卡波姆5g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)3g糊精30g硬脂酸鎂0.05g保護(hù)層EUDRAGITL100-554g二氧化鈦0.5g檸檬酸三己酯(THC)0.8g制備工藝將糠酸莫米松用適量無(wú)水乙醇溶解，將上述活性成分的溶液加入到過(guò)100目篩的糊精中充分混勻后經(jīng)30目篩制粒，60'C烘干后，經(jīng)40目篩整粒，加入過(guò)IOO目篩的卡波姆、PVP、硬脂酸鎂充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得1000片，含甲潑尼龍0.5mg將處方量的EUDRAGITL100-55用95%乙醇95ml溶解，加入處方量的THC、二氧化鈦研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后形成片劑的保護(hù)層，每片重約50mg。實(shí)施例4如實(shí)施例3的配方，將活性成分改為糠酸莫米松0.3g，將增塑劑改為乙酰檸檬酸三己酯(ATHC)。其他制備工藝同實(shí)施例3。實(shí)施例5粘貼片層糠酸莫米松O.Olg卡波姆5g羥丙基纖維素(HPC)3g糊精30g硬脂酸鎂0.05g保護(hù)層EUDRAGIT⑧L30D-554g環(huán)氧大豆油0.6g制備工藝將糠酸莫米松用適量無(wú)水乙醇溶解后，分別加入到過(guò)IOO目篩的糊精中充分混勻后經(jīng)30目篩制粒，6(TC烘干后，經(jīng)40目篩整粒，加入過(guò)IOO目篩的卡波姆、HPC、硬脂酸鎂充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得1000片，含甲潑尼龍l.Omg。將處方量的EUDRAGIT⑧L30D-55用95X乙醇95ml溶解，加入處方量的環(huán)氧大豆油研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護(hù)層。每片重約50mg實(shí)施例6粘貼片層糠酸莫米松0.03g聚乙烯吡咯垸酮(PVA)5g羥丙基甲基纖維素(HPMC)5g可壓性淀粉30g硬脂酸鎂0.05g保護(hù)層EUDRAGIT戀L30D-554g檸檬酸三辛酯(TOC)1.5g將糠酸莫美松適量無(wú)水乙醇溶解后，分別加入到過(guò)100目篩的糊精中充分混勻后經(jīng)30目篩制粒，6(TC烘干后，經(jīng)40目篩整粒，加入過(guò)IOO目篩的PVA、HPMC、硬脂酸鎂充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片得1000片，每片重約50mg，含醋酸甲潑尼龍0.7mg。將處方量的EUDRAGITL30D-55用95%乙醇95ml溶解，加入處方量的TOC研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護(hù)層。實(shí)施例7粘貼片層糠酸莫米松0.05g羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)5g羥丙基纖維素(HPC)7g糊精30g滑石粉O.lg保護(hù)層EUDRAGITL30D-554g乙酰檸檬酸三辛酯(ATOC)1.5g二氧化鈦0.5g將糠酸莫米松用適量乙醇溶解后，分別加入到過(guò)100目篩的糊精中充分混勻后經(jīng)30目篩制粒，6(TC烘干后，經(jīng)40目篩整粒，加入過(guò)IOO目篩的CMC—Na、HPC、滑石粉充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片得1000片，每片重約50mg，含糠酸莫米松0.06mg。將處方量WEUDRAGITL30D-55用95X乙醇95ml溶解，加入處方量的ATOC研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護(hù)層。實(shí)施例8粘貼片層糠酸莫米松0.08g羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)5g羥丙基甲基纖維素(HPMC)7g糊精30g硬脂酸鎂0.2g保護(hù)層乙基纖維素4g丁酰檸檬酸三已酯(BTHC)1.5g將處方量的糠酸莫米松用適量無(wú)水乙醇溶解后，加入到過(guò)100目篩的糊精中充分混勻后經(jīng)30目篩制粒，6(TC烘干后，經(jīng)40目篩整粒，加入過(guò)IOO目篩的CMC—Na、HPMC、滑石粉充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片得1000片，每片重約50mg，含糠酸莫米松0.08mg。將處方量的乙基纖維素用95X乙醇95ml溶解，加入處方量的BTHC研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑保護(hù)層。實(shí)施例9~16分別按實(shí)施例18的配方和方法配制單層粘貼片劑。試驗(yàn)對(duì)比實(shí)施例1藥效對(duì)比實(shí)驗(yàn)藥品按照實(shí)施例18配制成粘貼片實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康日本大耳白兔44只，體重2.02.5kg，雌雄不限。實(shí)驗(yàn)方法l.造模參考陳柯，任煜光，羅渝寧等(中國(guó)文獻(xiàn)激光治療口腔潰瘍的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，YAG.應(yīng)用激光，1998，18(3):135136)公開(kāi)的方法，將塑料離心管底部磨出直徑為3ram的孔。用小棉球沾90%石炭酸(濕潤(rùn)、不溢出為度)置管內(nèi)小孔處；將兔用3%戊巴比妥鈉靜脈麻醉，牽開(kāi)上下唇，暴露口腔頰部粘膜，離心管垂直于口腔粘膜，燒灼30秒，使局部口腔粘膜呈蒼白色。創(chuàng)面于次日形成圓形潰瘍，表面充血，無(wú)偽膜，邊界較清晰。每只兔燒灼左右兩個(gè)潰瘍面。各組創(chuàng)面的潰瘍充血、水腫情況進(jìn)行積分比較。2.實(shí)驗(yàn)造模成功后隨機(jī)分為11組，按照中國(guó)專利00132507.8公開(kāi)的方法制備醋酸地塞米松粘貼片3種為現(xiàn)有技術(shù)對(duì)照組，每片醋酸地塞米松含量分別為0.lmg、0.3mg、0.5mg分為現(xiàn)有1、2、3。以及實(shí)施例18制得的粘貼片共分為ll個(gè)實(shí)驗(yàn)組及陽(yáng)性對(duì)照組，分組情況間下表表2:分組情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)驗(yàn)方法每組每日給藥2次每次一片，粘貼相應(yīng)組別的藥物，空白組涂生理鹽水。治療中不同時(shí)間各組的潰瘍面積見(jiàn)表3表3治療中不同時(shí)間各組的潰瘍面積(mm2>)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>從表3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，各實(shí)驗(yàn)組與陽(yáng)性對(duì)照組相應(yīng)治療天數(shù)時(shí)相比，潰瘍面積均具有顯著性(P〈0.05)。而A1、A6、A8組分別與作為現(xiàn)有技術(shù)的B3、Bl、B2組成對(duì)對(duì)比，相應(yīng)治療天數(shù)時(shí)的潰瘍面積不具有顯著性(P〉0.05)，此說(shuō)明在本藥效實(shí)施例條件下，糠酸莫米松在達(dá)到醋酸地塞米松同樣的效果時(shí)只需要用更低的劑量，而同等劑量下療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于醋酸地塞米松粘貼片。試驗(yàn)對(duì)比實(shí)施例2，局部作用致萎縮作用對(duì)比實(shí)驗(yàn)動(dòng)物白色幼年豚鼠50只，體重300g士20g實(shí)驗(yàn)藥物A組藥物，醋酸地塞米松粘貼片(0.3mg/片，按試驗(yàn)對(duì)比實(shí)施例1中現(xiàn)有技術(shù)制造。B組藥物，按照實(shí)施例18制得的粘貼片分別分為B1B8組。分組與實(shí)驗(yàn)將豚鼠隨機(jī)分為5組，A組(醋酸地塞米松粘貼片)，B1B8組(實(shí)施例l8制得的粘貼片)將將每只豚鼠背部左右兩側(cè)對(duì)稱部位各選3cmX3cm的區(qū)域，剃毛，將實(shí)驗(yàn)組粘貼片貼至一側(cè)，另一側(cè)面使用相應(yīng)實(shí)施例的空白粘貼片。每天用藥2次，每次貼5小時(shí)。連續(xù)用藥，于用藥后第5天將每組豚鼠停藥，將豚鼠處死并分別取背部用藥區(qū)及對(duì)照區(qū)皮膚，測(cè)量用藥區(qū)皮膚厚度與對(duì)照區(qū)皮膚厚度之比以確定皮膚萎縮程度。結(jié)果見(jiàn)表6表6不同藥物的對(duì)豚鼠皮膚萎縮程度的影響(x土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>與A組相比，B組(B1B8)的致萎縮程度具有顯著性(P<0.05)，由此說(shuō)明糠酸莫米松在局部作用時(shí)，副作用更小。機(jī)體的耐受性更好。試驗(yàn)對(duì)比實(shí)施例2包衣層防護(hù)性能對(duì)比本發(fā)明的實(shí)施的效果關(guān)鍵在于包衣層的防護(hù)性能，只有防護(hù)性能好，不透水的包衣層才能更好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)效果即減少藥物向粘膜的對(duì)側(cè)的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜間的雙向粘附。設(shè)備Teflon盤(pán)(上海化工廠定制))，測(cè)厚儀(O.OOlmm，臺(tái)州椒江精工量具公司)、溶出儀分別制取本發(fā)明實(shí)施例18中的包衣液與ZL00132507.8實(shí)施例中公開(kāi)的包衣液。定量移入蓋有倒置漏斗的Teflon盤(pán)中，在(20±1)。C，相對(duì)濕度(RH)60%下干燥48小時(shí)，選取厚度350±50um且在顯微鏡下觀察無(wú)刻痕的膜備用。將實(shí)施例18中包衣液制得的包衣膜和ZL00132507.8實(shí)施例中公開(kāi)的包衣液制成的包衣膜分為實(shí)施例18組和對(duì)照組，每組3張膜，每張300mg分別在盛有pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液的溶出儀中，在37"C，100r/tnin下溶出8小時(shí)，用濾紙吸干膜表面水分后精密稱重(ml)，將膜置于干燥器重至恒重后，精密稱重(m2)，測(cè)吸水率和增塑劑溶出率。吸水率％=(ml—m2)/m2X100%增塑劑溶出率=緩沖液重增塑劑重量/(300mgX增塑劑含量)實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4表4:包衣膜吸水率和增塑劑溶出率平均值表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>從表4中可以看出，實(shí)施例中各組增塑劑都能達(dá)到一定的保護(hù)效果，(吸水率<7%,增塑劑溶出率<5%)，特別的當(dāng)優(yōu)選T0C、AT0C、BTHC時(shí)所得的包衣膜的吸水率和增塑劑溶出率與對(duì)照組相比相當(dāng)或略好，說(shuō)明本發(fā)明選用的各種增塑劑即檸檬酸酯類增塑劑、環(huán)氧大豆油均可以實(shí)現(xiàn)保護(hù)層包衣的發(fā)明目的，使制得的粘貼片達(dá)到單向給藥的效果。權(quán)利要求1.一種用于治療人或哺乳動(dòng)物口腔潰瘍的口腔粘貼片，由含有活性成分的粘附層和不溶于水的保護(hù)層構(gòu)成，粘附層含有的非活性成分由適用于片劑的填充劑、粘附緩釋劑、潤(rùn)滑劑組成，所述的不溶于水的保護(hù)層由可用作防護(hù)包衣的聚丙烯酸樹(shù)脂和/或乙基纖維素、增塑劑構(gòu)成，其特征是，所述的活性成分糠酸莫米松，每片粘貼片含有活性成分0.01mg至0.5mg，所述的增塑劑為環(huán)氧大豆油、檸檬酸酯類增塑劑中的一種或幾種。2、如權(quán)利要求1所述的粘貼片，每片粘貼片含有的活性成分優(yōu)選O.lmg至0.2mg。3、如權(quán)利要求1至2中任一所述的粘貼片用于治療口腔潰瘍時(shí)，每天使用13次，每次使用13片。4、如權(quán)利要求1至3中任一所述的粘貼片，每片粘貼片中所述的粘附層含有的填充劑10mg至80mg，包括可壓性淀粉、乳糖、蔗糖、、甘露醇、糊精中的一種或幾種，所述的粘附緩釋劑的用量為填充劑干重的20%至40%，包括卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種，所述的潤(rùn)滑劑用量為粘附層干重的0.05%至1%，為硬脂酸鎂、微晶纖維素、滑石粉中的一種或幾種；所述的不溶于水的保護(hù)層的重量為粘附層重量的10%至20%，所述的聚丙烯酸樹(shù)脂為聚丙烯酸樹(shù)脂II和/或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(hl)共聚物，所述的增塑劑為，環(huán)氧大豆油、檸檬酸三己酯、乙酰檸檬酸三己酯、檸檬酸三辛酯、乙酰檸檬酸三辛酯、擰檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三丁酯、丁酰檸檬酸三己酯中的一種或幾種，所述增塑劑用量為保護(hù)層干重的5%至30%。5、如權(quán)利要求1至4任一所述的粘貼片，其特征是所述的增塑劑優(yōu)選檸檬酸三己酯、乙酰擰檬酸三己酯、檸檬酸三辛酯、乙酰檸檬酸三辛酯中的一種或幾種。6、如權(quán)利要求1至5任一所述的粘貼片，其特征是所述的粘附層的填充劑優(yōu)選糊精。7、如權(quán)利要求1至6任一所述的粘貼片，其特征是所述的不溶于水的保護(hù)層中還可以含有可藥用的著色劑和/或白色色錠。8、如權(quán)利要求1至7任一所述的粘貼片，其特征是所述的粘附層中的粘附緩沖劑優(yōu)選卡波姆。9、如權(quán)利要求1至8任一所述的粘貼片，可以制成僅具有如上所述粘附層的單層粘貼片。10、如權(quán)利要求1至9任一所述的粘貼片，可以通過(guò)如下方法制備將活性成分溶解，與填充劑混合后經(jīng)制粒、整粒，加入粘附緩釋劑和潤(rùn)滑劑混勻后壓片即得單層粘貼片，再通過(guò)噴膜機(jī)將含有丙烯酸樹(shù)脂、增塑劑和色素的溶液噴涂于藥片表面制成保護(hù)層即得雙層粘貼片。全文摘要一種用于治療人或哺乳動(dòng)物口腔潰瘍的口腔粘貼片，由含有活性成分的粘附層和不溶于水的保護(hù)層構(gòu)成，粘附層含有的非活性成分由適用于片劑的填充劑、粘附緩釋劑、潤(rùn)滑劑組成，所述的不溶于水的保護(hù)層由可用作防護(hù)包衣的聚丙烯酸樹(shù)脂和/或乙基纖維素、增塑劑構(gòu)成，活性成分為糠酸莫米松。文檔編號(hào)A61K47/38GK101371844SQ200710059259公開(kāi)日2009年2月25日申請(qǐng)日期2007年8月23日優(yōu)先權(quán)日2007年8月23日發(fā)明者張其婉,靜李,李宏鈴,胡筱蕓,松陳,馬曉勇申請(qǐng)人:天津藥業(yè)研究院有限公司