專(zhuān)利名稱(chēng)：：甲潑尼龍棕櫚酸酯為活性成分的治療局部炎癥的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：-本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，是甲潑尼龍棕櫚酸酯在制備治療局部炎癥的藥物中的應(yīng)用
背景技術(shù)：
：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoidalthritis，RA)、骨性關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis,OA)是常見(jiàn)的慢性炎性關(guān)節(jié)疾病。目前治療這類(lèi)疾病的藥物主要為甾體類(lèi)和非甾體類(lèi)，由于甾體類(lèi)藥的療效確切，為重癥病人的治療必備品，其作用是非甾體類(lèi)藥物不可代替的。目前，市場(chǎng)上的甾體類(lèi)藥物的劑型主要為兩大類(lèi)，一類(lèi)為溶液型(包括凍干粉針)的針劑，另一類(lèi)為混懸針劑。前者能"靜脈注射"、"肌肉注射"、"關(guān)節(jié)腔注射"，但消除速度快，不能在血液中、組織中長(zhǎng)時(shí)間維持有效濃度，且無(wú)靶向性；而后者不能"靜脈注射"給藥，由于混懸型中藥物屬晶體性，微粒大小不一致，粒子表面粗糙不平，故而在關(guān)節(jié)腔注射時(shí)，對(duì)局部刺激性較大，注射4-6小時(shí)后可引起局部癥狀加劇，部分病人會(huì)感不適。日本綠十字株式會(huì)社于1986年開(kāi)發(fā)出了地塞米松棕櫚酸酯脂質(zhì)微球注射液(商品名，利美達(dá)松)，對(duì)比實(shí)驗(yàn)表明，由于使用了棕櫚酸這樣的長(zhǎng)鏈脂肪酸對(duì)地塞米松進(jìn)行酯化，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床實(shí)驗(yàn)均表明，該劑型能濃集于發(fā)炎受損部位，即具有靶向性。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN200410021568.8還公開(kāi)了一種地塞米松棕櫚酸酯的凍干乳劑。提高地塞米松棕櫚酸酯的穩(wěn)定性。然而，由于地塞米松是一種含氟的糖皮質(zhì)激素，因此地塞米松棕櫚酸酯不可避免的會(huì)有如下不良反應(yīng)產(chǎn)生誘發(fā)感染或加重感染，繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全，糖尿病，月經(jīng)異常，消化性潰瘍，骨質(zhì)疏松(實(shí)用臨床新藥手冊(cè)/唐細(xì)蘭主編華南理工大學(xué)出版社，1999.6)。甲潑尼龍(Methylprednisolone)是一種人工合成的不含鹵素的糖皮質(zhì)激素藥物，中國(guó)文獻(xiàn)"甲潑尼龍的臨床應(yīng)用"(楊從榮等，繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，第20巻第33期，6164)報(bào)道了甲潑尼龍具有抗炎、免疫抑制、抗過(guò)敏、抗休克等藥理作用。該藥的抗炎作用較強(qiáng)，相當(dāng)于氫化可的松的5倍，是強(qiáng)的松的1.4倍。在眾多的糖皮質(zhì)激素中，甲潑尼龍與糖皮質(zhì)激素受體的親和力最強(qiáng)，是氫化可的松的12倍，強(qiáng)的松的23倍。而鹽皮質(zhì)激素樣作用(如水、鈉潴留)微弱，約為脫氧皮質(zhì)酮的1/200，并顯著小于強(qiáng)的松，對(duì)下丘腦一垂體一腎上腺軸的抑制作用較弱，且該藥本身即以活性成分形式存在，起效迅速。甲潑尼龍及其衍生物由于具有強(qiáng)大的抗炎、免疫抑制、抗過(guò)敏、抗休克等藥理作用，臨床上廣泛應(yīng)用于呼吸道疾病、內(nèi)分泌失調(diào)、風(fēng)濕性疾病、膠原性疾病、血液疾病、皮膚病、過(guò)敏狀態(tài)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、胃腸道疾病、器官移植等。Mursch等(MurschK，BuhreW,Behnke-MurschJ,etal.Peroperativecardiovascularstabilityduringbrainstemsurgery.Theuseofhigh-dosemethylprednisolonecomparedtodexamethasone.Aretrospectiveanalysis.AetaAnaesthesiolSeand,2000,44:378-382)報(bào)道了甲潑尼龍的腎毒性、消化道出血、停藥反應(yīng)等副作用可能更輕，而且用它治療時(shí)心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定事件的發(fā)生率明顯小于地塞米松(P<0.05)。Pastenmak等(PastenmakJJ,McCregorDG,LanierWL.Effectofsingle-dosedexaemethasoneonbloodglucoseconcentrationinpatientsundergoingcraniotomy.JNeurosurgAnesthesiol,2004，16:122-125)地塞米松比甲潑尼龍更容易引起血糖升高。甲潑尼龍的衍生物主要為其可藥用的酯化物，現(xiàn)有技術(shù)的甲潑尼龍衍生物主要為醋酸甲潑尼龍醋酸，醋丙甲潑尼龍、磺庚甲潑尼龍，甲潑尼龍琥珀酸鈉等，目前還沒(méi)有將甲潑尼龍制成制備成棕櫚酸酯并用于注射治療局部炎癥的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容為降低現(xiàn)有技術(shù)中地塞米松棕櫚酸酯制劑的副反應(yīng)，本發(fā)明提供了一種以甲潑尼龍-21-棕櫚酸酯為活性成分的治療局部炎癥的的藥物組合物。本發(fā)明所述的活性成分甲潑尼龍-21-棕櫚酸酯(簡(jiǎn)稱(chēng)甲潑尼龍棕櫚酸酯)，系以甲潑尼龍(MethylprednisoloneCAS:83-43-2)與棕櫚酰氯按照張?zhí)m英等(張?zhí)m英、馬淑濤等，地塞米松棕櫚酸酯的合成，山東醫(yī)藥工業(yè)，2001年第1期)公開(kāi)的方法反應(yīng)制得。反應(yīng)式如下反應(yīng)過(guò)程如下將0.1mol甲潑尼龍溶于吡啶(130ml)中，冷卻至0'C滴加0.12mol棕櫚酰氯(購(gòu)于武漢合中化工制造有限公司)溶于130ml氯仿而成的溶液，lh加畢。于0'C下繼續(xù)攪拌7h，加入碎冰(150g)，繼續(xù)攪拌2h,將反應(yīng)液倒入lmol硫酸溶液(600ml)中，氯仿提取(125mlX3)，減壓蒸干，得到粗品。丙酮一水重結(jié)晶得到精品，含量〉98%<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>元素分析計(jì)算值(%):C,74,47;H,9.87;0,15.66元素分析測(cè)定值(％):C38H6006C,74.40:H，9.82:0，15.7813C-NMR(CDC12):1位至38位碳的數(shù)值<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本發(fā)明公開(kāi)了甲潑尼龍棕櫚酸酯-21-棕櫚酸酯在制備治療局部炎癥的藥物中的應(yīng)用，提供了一種以甲潑尼龍棕櫚酸酯為活性成分的適用于局部注射的藥物組合物，由作為活性成分的甲潑尼龍棕櫚酸酯和余量的可藥用的可用于局部注射的非活性成分構(gòu)成。本發(fā)明所述的藥物組合物可以制成但不僅限于脂肪乳注射劑，凍干乳劑等。所述的藥物組合物中的非活性成分包括但不限于注射用油、乳化劑、pH調(diào)節(jié)劑，可選的為凍干保護(hù)劑(當(dāng)制成凍干乳劑時(shí))、防腐劑以及余量的注射用水。所述的活性成分注射用油-l:01:30(w/w)，注射用油可以是任何可以用于注射的植物油，可以包括但不僅限于麻油、茶油、豆油、花生油、玉米油、紅花籽油、棉籽油、蓖麻油、桃仁油中的一種或幾種，粒度為10nm1000nm，所述注射用油的用量為組合物物的080%。所述的活性成分的用量為藥物組合物的0.510%(w/w)所述的乳化劑可以選自但不僅限于磷脂、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羥基硬脂酸.、polyethyleneglycol660hydroxystearateasanonionicsolubilizerforinjectionsolutions)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐溫類(lèi)等中的一種或幾種混合物，所述的乳化劑的用量藥物組合物的為030%(w/w)所述的穩(wěn)定劑可以選自但不僅限于無(wú)水亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C、氮?dú)?、二丁基羥基甲苯、a—生育酚、a—醋酸生育酚、氫醌等中的一種或幾種混合物，用量為藥物組合物的0.01%1%(w/w)所述的pH調(diào)節(jié)劑可以選自但不僅限于氫氧化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸、磷酸鹽、鹽酸。檸檬酸等中的一種或幾種。pH調(diào)至49，優(yōu)選57。所述的藥物組合物是等滲的。所述的可選的防腐劑可以選自但不僅于對(duì)羥基苯甲酸酯(尼泊金酯類(lèi))、如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯等用量為藥物組合物的0l%(w/w)。所述的可選的凍干保護(hù)劑可以選自但不僅限于糖類(lèi)物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一種或幾種混合物，凍干保護(hù)劑的含量為4%~40%(w/w)。優(yōu)選葡萄糖與甘露醇的組合，葡萄糖甘露醇-l:0.010.01:1，特別優(yōu)選葡萄糖甘露醇=1:0.20.21所述的比例為重量比。以上所述技術(shù)方案中，占藥物組合物重量比計(jì)算時(shí)包括注射用水的用量，當(dāng)制成凍干乳劑時(shí)，所述的藥物組合物的重量比計(jì)算時(shí)包括凍干前配制成的乳劑的重量，即包括凍干前的注射用水的重量。所述的藥物組合物的制備工藝如下1)在配制設(shè)備中，將甲潑尼龍棕櫚酸酯溶于注射用油中；2)將乳化劑加入適量注射用水中，并加入穩(wěn)定劑；3)將2)在攪拌的條件下如入1)中(或1)在攪拌的條件下加入2)中)，在2(TC—80'C時(shí)攪拌、通過(guò)勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勾化，，得到均勻的溶液；加入適量?jī)龈杀Ｗo(hù)劑，過(guò)0.2211111微孔濾膜除菌。4)經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的甲潑尼龍棕櫚酸酯凍干乳劑，100級(jí)下無(wú)菌分裝。凍干乳劑在使用時(shí)需加入其1到10倍重量的注射用水經(jīng)振搖復(fù)原后使用。5)將制得的凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑，注射給藥。凍干保護(hù)劑如甘露醇、海藻糖等隨乳劑的凍結(jié)和結(jié)晶的生長(zhǎng)，逐漸濃縮，并分布在乳滴周?chē)?，阻止乳滴的融合；可以抑制冰晶的生長(zhǎng)，從而減少冰晶對(duì)乳滴的損傷；可以提高乳劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，并在一定的降溫速率下，使乳劑實(shí)現(xiàn)部分玻璃化，避免了晶態(tài)固化，減少了在通常的平衡凍結(jié)方法中由于冰晶生長(zhǎng)而引起的各種損傷；在乳劑凍結(jié)過(guò)程中，保護(hù)劑使溶液的粘性增加，從而弱化了水的結(jié)晶過(guò)程，達(dá)到了保護(hù)的目的。6)不加凍干保護(hù)劑，其他按照步驟l)一3)制備，在100級(jí)下無(wú)菌可得到注射用脂肪乳劑。甲潑尼龍棕櫚酸酯的含量測(cè)定用HPLC分析HPLC的色譜條件位色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠流動(dòng)相甲醇-水(95:5)檢測(cè)波長(zhǎng)238nm粒度測(cè)定儀本實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用PSS.NICOMPTM380作為測(cè)定粒徑的儀器。本發(fā)明所得的組合物在用于治療人或哺乳動(dòng)物的RA或OA或其他局部炎癥時(shí)，優(yōu)選采用局部注射方式，如關(guān)節(jié)腔注射每次注射的劑量以甲潑尼龍計(jì)為100ug/kg—lmg/kg，當(dāng)用于治療人類(lèi)時(shí)(每個(gè)人體重以50kg計(jì))，每次注射0.1glg(不包括注射用水的重量)折合甲潑尼龍550mgU00Pg/kg—lmg/kg)，優(yōu)選0.2g0.5g(不包括注射用水的重量)折合甲潑尼龍1025mg，每330d注射一次，優(yōu)選每714d注射一次，每次注射時(shí)，所述的組合物包括注射用水的用量為0.55g,優(yōu)選l~2g，本發(fā)明所得的藥物組合物也可以用于靜脈注射。通過(guò)藥理對(duì)比實(shí)施例可以看出，與現(xiàn)有技術(shù)中的利美達(dá)松對(duì)小鼠佐劑型關(guān)節(jié)炎的原發(fā)性腫脹的治療相比，本發(fā)明所得的藥物的治療效果產(chǎn)生了意想不到的治療效果，產(chǎn)生了超過(guò)甲潑尼龍與地塞米松效價(jià)比例的意想不到的治療效果。本發(fā)明所得的藥物組合物在本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)施例制得的試驗(yàn)藥品的實(shí)驗(yàn)組對(duì)繼發(fā)腫脹的抑制效果明顯好于采用利美達(dá)松的實(shí)驗(yàn)組。說(shuō)明采用甲潑尼龍棕櫚酸酯為活性成分的本發(fā)明的技術(shù)方案在治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的繼發(fā)腫脹時(shí)具有顯著的意想不到的治療效果。具體實(shí)施例方式所有具體實(shí)施方式中的組合物均用所述任一中pH調(diào)節(jié)劑將pH調(diào)整67實(shí)施例l(凍干乳劑)甲潑尼龍棕櫚酸酯2.5g(折甲潑尼龍約1.5g)，大豆卵磷脂10g無(wú)水亞硫酸氫鈉0.01g余量的注射用水至100ml工藝1)在配制設(shè)備，將甲潑尼龍棕櫚酸酯2.5g溶于適量乙醇中；2)將10g注射用大豆卵磷脂與適量的注射用水混合均勻，并加入0.01g維生素C3)將2)所得的混合物在攪拌的條件下加入1)所得的混合物中，在20'C時(shí)攪拌后通過(guò)勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液，，制得100ml的藥液，加入葡萄糖6g作為凍干保護(hù)劑，過(guò)0.22!1111微孔濾膜除菌，100級(jí)下無(wú)菌分裝即得4)經(jīng)冷凍干燥去除水分，得到干燥的甲潑尼龍棕櫚酸酯凍干乳劑5)將制得的凍干乳劑按需要加入適量注射用水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑，粒徑10267nm。實(shí)施例2(凍干乳劑)甲潑尼龍棕櫚酸酯1.7g(約lg甲潑尼龍)蛋黃卵磷脂注射用茶油無(wú)水亞硫酸氫鈉尼泊金乙酯葡萄糖5g注射用水工藝1)在配制設(shè)備中，2g2g0.01g0.01g至100ml將甲潑尼龍棕櫚酸酯1.7g溶于注射用茶油2g中；2)將2g的注射用蛋黃卵磷脂與適量的注射用水混合均勻，并加入0.01g尼泊金乙酯、0.01g無(wú)水亞硫酸氫鈉。3)將步驟1)所得混合物與在攪拌條件下加入步驟(2)所得混合物中，在4(TC時(shí)攪拌通過(guò)勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化得到均勻的溶液，用醋酸鉀將pH調(diào)節(jié)至67，加入葡萄糖作為凍干保護(hù)劑，制得100ml藥液，過(guò)0.22iim微孔濾膜除菌，IOO級(jí)下無(wú)菌分裝。4)經(jīng)冷凍干燥去除水分，得到干燥的甲潑尼龍棕櫚酸酯凍干乳劑5)將制得的凍干乳劑按需要加入適量注射用水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑，粒徑10400nm實(shí)施例3(凍干乳劑)4g(約2.5g甲潑尼龍)4g10gO.lg，二丁基羥基甲苯0.5g至100ml甲潑尼龍棕櫚酸酯泊洛沙姆注射用橄欖油無(wú)水亞硫酸鈉注射用水工藝1)在配制設(shè)備中，將甲潑尼龍棕櫚酸酯4g溶于注射用橄欖油10g中；2)將4g的泊洛沙姆與適量的注射用水混合均勻，并加入0.1g無(wú)水亞硫酸鈉，二丁基羥基甲苯0.5g。3)將步驟1)所得混合物與在攪拌條件下加入步驟(2)所得混合物中，在4(TC時(shí)攪拌通過(guò)勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化得到均勻的溶液，加入葡萄糖8g作為凍干保護(hù)劑，制得100ml藥液，過(guò)0.22111!1微孔濾膜除菌，100級(jí)下無(wú)菌分裝。)4)經(jīng)冷凍干燥去除水分，得到干燥'的甲潑尼龍棕櫚酸酯凍干乳劑5)將制得的凍干乳劑按需要加入適量注射用水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑，粒徑10400nm實(shí)施例4(凍干乳劑)甲潑尼龍棕櫚酸酯2.5g(約1.5g甲潑尼龍)吐溫-80注射用大豆油10gO.lg尼泊金乙酯0.001g，維生素c注射用水至100ml1)在配制設(shè)備中，將甲潑尼龍棕櫚酸酯2.5g溶于注射用大豆油10g中；2)將4g的吐溫-80與適量的注射用水混合均勻，加入0.01g尼泊金乙酯和0.001g尼泊金丙酯。3)將步驟1)所得混合物與在攪拌條件下加入步驟(2)所得混合物中，在40'C時(shí)攪拌通過(guò)勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化得到均勻的溶液，加入海藻糖8g作為凍干保護(hù)劑，制得100ml藥液，過(guò)0.22ym微孔濾膜除菌，IOO級(jí)下無(wú)菌分裝。4)經(jīng)冷凍干燥去除水分，得到干燥的甲潑尼龍棕櫚酸酯凍干乳劑5)將制得的凍干乳劑按需要加入適量注射用水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑，粒徑10400nrn實(shí)施例5(凍干乳劑)甲潑尼龍棕櫚酸酯0.8g(約0.5g甲潑尼龍)蛋黃卵磷脂2g注射用麻油5g甘露醇5g，葡萄糖5g(凍干保護(hù)劑)注射用水至100ml工藝1)在配制設(shè)備中，將甲潑尼龍棕櫚酸酯0.8g溶于注射用麻油5g中；2)將10g的蛋黃卵磷脂與適量的注射用水混合均勻，加入0.01g尼泊金乙酯和0.001g尼泊金丙酯。3)將步驟1)所得混合物與在攪拌條件下加入步驟(2)所得混合物中，在40'C時(shí)攪拌通過(guò)勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化得到均勻的溶液，加入甘露醇5g,葡萄糖5g作為凍干保護(hù)劑，制得100ml藥液，過(guò)0.22ym微孔濾膜除菌，100級(jí)下無(wú)菌分裝。4)經(jīng)冷凍千燥去除水分，得到干燥的甲潑尼龍棕櫚酸酯凍干乳劑5)將制得的凍干乳劑按需要加入適量注射用水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑，粒徑10400nm實(shí)施例610(普通注射用乳劑)按照實(shí)施例15的配方，在反復(fù)勻化得到均勻溶液后，不加入凍干保護(hù)劑，直接過(guò)0,22Pm微孔濾膜除菌，IOO級(jí)下無(wú)菌分裝，直接得到注射用乳劑。實(shí)施例11(普通注射用乳劑)甲潑尼龍棕櫚酸酯4g(約2.5g甲潑尼龍)80g注射用大豆油注射用大豆卵磷脂10g，a—生育酚(穩(wěn)定劑)lg注射用水至100ml，工藝1)在配制設(shè)備中，將甲潑尼龍棕櫚酸酯4g溶于注射用油中，并加入lga—生育酚，2)將10g大豆卵磷脂與適量的注射用水混合3)將步驟1)所得的混合物在在攪拌條件下加入步驟(2)所得混合物中，在4CTC時(shí)攪拌通過(guò)勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化得到均勻的溶液，制得100ml藥液，過(guò)0.22wm微孔濾膜除菌，100級(jí)下無(wú)菌分裝。實(shí)施例12(普通注射用乳劑)甲潑尼龍棕櫚酸酸酯注射用麻油蛋黃磷脂a—醋酸生育酚注射用水8g(約5g甲潑尼龍)20g20gO.lg至100ml1)在配制設(shè)備中，將甲潑尼龍棕櫚酸酯8g溶于注射用油中，并加入0.1ga，醋酸生育酚，2)將20g蛋黃卵磷脂與適量的注射用水混合3)將步驟l)所得的混合物在在攪拌條件下加入步驟(2)所得混合物中，在40'C時(shí)攪拌通過(guò)勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化得到均勻的溶液，制得100ml藥液，過(guò)0.22^111微孔濾膜除菌，100級(jí)下無(wú)菌分裝。試驗(yàn)實(shí)施例1穩(wěn)定性試驗(yàn)將樣品置于40'C恒溫箱中考察3個(gè)月，用HPLC測(cè)定藥物含量，并取市售的利美達(dá)松注射液作對(duì)比試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表l表l:穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表中數(shù)據(jù)可知，實(shí)施例15的凍干乳劑的有效成分的穩(wěn)定性?xún)?yōu)于實(shí)施例612的普通注射用乳劑，而均優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中的利美達(dá)松注射用乳劑。將按照上述儲(chǔ)存條件的，取經(jīng)無(wú)菌分裝為lml每只的實(shí)施例612的普通注射用乳劑與lml利美達(dá)松對(duì)照品每組10只進(jìn)行儲(chǔ)存實(shí)驗(yàn)，并在儲(chǔ)存3個(gè)月后按照中國(guó)藥典(2005版II部附錄IO，附錄1516)公開(kāi)的方法，以半徑lOcm的離心機(jī)以每分鐘4000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速離心15分鐘，記錄分層情況。具體情況見(jiàn)下表2表2:離心后分層情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>藥理實(shí)施例1l.動(dòng)物模型的建立與分組選用造模成功的SD雌性大鼠，68周齡，重量160180g，每組10只，共分8組，分為造模采用采用馮芳等(佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究，馮芳等，天津藥學(xué)2004年4月第16巻2月，14)公開(kāi)的方法制備大鼠佐劑型關(guān)節(jié)炎模型。l.I試藥液體石蠟(化學(xué)純)，江蘇鴻聲化工廠(批號(hào)20060115);羊毛脂(化學(xué)純)，中國(guó)上海華亭羊毛脂廠；凍干注射用滅毒卡介苗(BCG)，50mg/瓶，上海生物制品研究所(批號(hào)060401，060402，060609,060401)。1.2造模，采用上述馮芳等公開(kāi)的方法配制弗氏完全佐劑(FCA)，并按照該文獻(xiàn)公開(kāi)的方法造模，采用BCG濃度為20mg/ml的FCA在大鼠右后肢足跖皮內(nèi)注射，每次注射量為O.lml,注射24小時(shí)后測(cè)量左右后肢，以右踝關(guān)節(jié)直徑增長(zhǎng)幅度》2mm、后爪體積增長(zhǎng)幅度》0.8ml為造模成功。在試驗(yàn)中密切關(guān)注繼發(fā)腫脹情況。分別采用實(shí)施例2、實(shí)施例7制得的組合物(即凍干乳劑與普通注射乳劑)在不同劑量、和市售利美達(dá)松注射液進(jìn)行右后肢踝關(guān)節(jié)腔局部注射，具體分組見(jiàn)下表2表3藥理實(shí)施例1動(dòng)物分組'<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>2.給藥試驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)結(jié)果于造模成功后第1天開(kāi)始在相應(yīng)試驗(yàn)組按照上述方法進(jìn)行給藥，從給藥后第一天起測(cè)量致炎側(cè)(右后肢)腫脹度變化情況并目視觀察對(duì)側(cè)(左后肢)繼發(fā)腫脹情況，連續(xù)15d，對(duì)側(cè)激發(fā)腫脹評(píng)分采用關(guān)節(jié)炎5級(jí)評(píng)分法0分無(wú)關(guān)節(jié)炎；1分關(guān)節(jié)有紅色斑點(diǎn)或輕度腫脹；2分關(guān)節(jié)中度紅腫；3分關(guān)節(jié)重度紅腫；4分關(guān)節(jié)嚴(yán)重紅腫并不能負(fù)重，腫脹情況采用足容積(ml)表示，正常具體情況見(jiàn)下表3表4給藥后不同時(shí)間致炎1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>從表4數(shù)據(jù)可以看出，各個(gè)給藥組從給藥開(kāi)始與模型組相比，在試驗(yàn)大鼠右后肢腫脹的治療上均具有顯著型(P<0.05)，并且甲潑尼龍給藥劑量為0.02mg/kg的A2組和B2組與地塞米松給藥劑量為0.05mg/kg的C組相比在相應(yīng)各個(gè)治療天數(shù)的腫脹程度均具有顯著性。而根據(jù)馮彬等(甲基強(qiáng)的松龍與地塞米松沖擊治療難治性腎病的不良反應(yīng)的前瞻性比較，馮彬等，中國(guó)實(shí)用醫(yī)學(xué)研究雜志，2002年10月第1巻第3期，4748)報(bào)道，從抗炎效果來(lái)說(shuō)，1000mg甲潑尼龍的抗炎效價(jià)相當(dāng)于237mg地塞米松，而本發(fā)明實(shí)施例中0.2mg/kg的甲潑尼龍給藥組即A2、B2于0.05mg/kg的地塞米松給藥組即C相比療效具有顯著性，說(shuō)明采用本發(fā)明的技術(shù)方案，提高甲潑尼龍的抗炎效果，產(chǎn)生了意想不到的療效。從模型組的腫脹程度變化變化可以看出從造模后第9天起，試驗(yàn)大鼠的右后肢在原發(fā)性腫脹的同時(shí)發(fā)生了繼發(fā)腫脹，實(shí)際上在對(duì)側(cè)的左后肢上，繼發(fā)腫脹表現(xiàn)的更為明顯。通過(guò)下表4可以看出不同組別的試驗(yàn)動(dòng)物對(duì)側(cè)的左后肢腫脹程度變化。表5不同組別試驗(yàn)動(dòng)物的繼發(fā)腫脹情況，五級(jí)評(píng)分法<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>從對(duì)對(duì)側(cè)后肢繼發(fā)腫脹的治療情況看，采用本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)施例制得的試驗(yàn)藥品的實(shí)驗(yàn)組對(duì)繼發(fā)腫脹的抑制效果明顯好于采用利美達(dá)松的實(shí)驗(yàn)組。說(shuō)明采用甲潑尼龍棕櫚酸酯為活性成分的本發(fā)明的技術(shù)方案在治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的繼發(fā)腫脹時(shí)具有顯著的意想不到的治療效果。權(quán)利要求1如式(I)的甲潑尼龍衍生物。2如式(I)的甲潑尼龍棕櫚酸酯棕櫚酸酯在制備治療人或哺乳動(dòng)物局部炎癥的藥物中的應(yīng)用。3—種適用于局部注射的藥用組合物，其特征是由作為活性成分的甲潑尼龍棕櫚酸酯和適用于局部注射的非活性成分組成。4如權(quán)利要求3所述的藥用組合物為注射用乳劑，其特征是所述的非活性成分包括注射用油、乳化劑及余量的注射用水，所述的活性成分注射用油=1:01:30(w/w)，注射用油可以是任何可以用于注射的植物油，可以選自麻油、茶油、豆油、花生油、玉米油、紅花籽油、棉籽油、蓖麻油、桃仁油中的一種或幾種，所述注射用油的粒度為10nm1000nm用量為藥物組合物080X(w/w)，活性成分的用量為藥物組合物的0.510%(w/w)，所述的乳化劑可選自磷脂、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羥基硬脂酸、polyethyleneglycol660hydroxystearateasanonionicsolubilizerforinjectionsolutions)、維生素E，聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐溫類(lèi)等中的一種或幾種混合物，所述的乳化劑的用量為組合物030%(w/w)以及余量的注射用水。5如權(quán)利要求4所述的注射用乳劑，還可以包括pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、防腐劑中的一種或幾種，所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸、磷酸鹽、鹽酸。擰檬酸等中的一種或幾種，將乳劑pH調(diào)至49并且與人體等滲。所述的防腐劑可以選自對(duì)羥基苯甲酸酯，用量為藥物組合物的0P/。(w/w)。所述的穩(wěn)定劑可以選自于無(wú)水亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C、二丁基羥基甲苯、a—生育酚、a—醋酸生育酚、氫醌等中的一種或幾種混合物，用量為藥物組合物的0.01%1%(w/w)。6權(quán)利要求3至5中任一所述的注射用乳劑還可以制成凍干乳劑，其特征是所述的乳劑中還加入凍干保護(hù)劑可以選自糖類(lèi)物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一種或幾種混合物，凍干保護(hù)劑的含量為要求組合物的4%~40%(w/w)。7如權(quán)利要求6所述的凍干乳劑，其中凍干保護(hù)劑優(yōu)選葡萄糖與甘露醇的組合，葡萄糖甘露醇重量比為l:0.010.01:1。8如權(quán)利要求7所述的凍干乳劑，其中凍干保護(hù)劑組合優(yōu)選葡萄糖甘露醇重量比為1:0.20.21。9如權(quán)利要求3至8中任一所述的藥物組合物在制備治療人或哺乳動(dòng)物局部炎癥藥物中的應(yīng)用。10如權(quán)利要求3至8中任一所述的藥物組合物在治療人或哺乳動(dòng)物的局部炎癥時(shí)，優(yōu)選采用局部注射的方法，每次注射的劑量以甲潑尼龍計(jì)為100ug/kg—lmg/kg。全文摘要甲潑尼龍棕櫚酸酯為活性成分的治療局部炎癥的藥物組合物，所述的藥物組合物由作為活性成分的甲潑尼龍棕櫚酸酯和適用于局部注射的非活性成分組成，用于局部注射治療人或哺乳動(dòng)物的局部炎癥。文檔編號(hào)A61K31/57GK101412741SQ20071005995公開(kāi)日2009年4月22日申請(qǐng)日期2007年10月19日優(yōu)先權(quán)日2007年10月19日發(fā)明者盧彥昌,靜李,郝于田,松陳,英韓申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司