專利名稱：治療高血壓的凝膠貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于透皮給藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療高血壓的凝膠貼劑及其制 備方法。
背景技術(shù)：
隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的日益加快，心腦血管疾病嚴重的干擾著人們的正常工 作與生活。我國心腦血管疾病發(fā)病率及相關(guān)危險因素呈現(xiàn)出續(xù)增加的趨勢，心
腦血管疾病已經(jīng)成為我國城鄉(xiāng)居民的第一位死因，目前近40%的死亡者都是死 于這類疾病。高血壓是由多基因遺傳與環(huán)境及多種危險因素相互作用的一種全 身性疾病，是一種世界性的常見病、多發(fā)病，是造成人類心腦血管疾病死亡的 主要原因。據(jù)統(tǒng)計，我國18歲及以上居民高血壓患病率為18.8%，估計全國患 病人數(shù)為2億多。中國老齡人協(xié)會相關(guān)資料顯示，2007年至2025年，中國65 歲及以上老年人口占總?cè)丝诘谋壤龑?%左右上升至超過12%，年齡結(jié)構(gòu)已 成為典型的老年型人口類型，日益嚴峻的老齡化趨勢也意味著典型的老年病如 高血壓等心腦血管疾病的危害將進一步加重。中醫(yī)和中草藥作為中華民族偉大 的文化瑰寶，通過現(xiàn)代的研究方式，重新挖掘它的價值。目前存在的中藥降壓 產(chǎn)品有口服液體制劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑及栓劑等普通外用制劑，存在使 用不便、因胃腸道和肝臟產(chǎn)生"首過效應(yīng)"降低療效，不適合記憶力減弱及行 動不便的老年人使用，耽誤病情。
分子凝膠為凝膠因子(某些小分子有機化合物)在非水介質(zhì)中通過非共價 鍵相互作用，自發(fā)地聚集、組裝有序的三維纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使介質(zhì)凝膠化。分子凝膠具有熱的可逆性的特點制作工藝簡單，凝膠體含有機溶劑，適合做為親 油性藥物的貯庫，但分子凝膠存在內(nèi)聚力低，粘性小，與皮膚順應(yīng)性差，不適 合制成貼劑等缺點。水凝膠含水量高，適合做為親水性藥物的忙庫,對皮膚順應(yīng) 性強，但是受自身性質(zhì)的影響，膠體可塑性差、彈性小。綜上所述，為結(jié)合這 兩種凝膠劑的優(yōu)點，以分子凝膠為骨架材料，水凝膠做為黏性材料制成的貼劑 基質(zhì)，既富有彈性形態(tài)，與皮膚有良好的順應(yīng)性，可反復(fù)剝離、復(fù)貼，同時又 提高了親水性藥物和疏水性藥物的載藥量。兩種凝膠在基質(zhì)中纏繞交錯均勻分 布，通過范德華力等非共價鍵形式結(jié)合，通過與皮膚充分接觸，兩性藥物經(jīng)各 自通道持續(xù)透過皮膚，進入血液循環(huán)，發(fā)揮藥效。
透皮給藥系統(tǒng)可避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的滅哮，藥物的吸收 不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個體差異，維持恒定有效血藥濃度或生理 效應(yīng)，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副反應(yīng)。減少給藥次數(shù)， 提高治療效能，延長作用時間，避免多劑量給藥，使大多數(shù)病人易于接受，同 時使用方便，患者可以自主用藥，也可以隨時撤銷用藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于改變藥物的給藥途徑，綜合分子凝膠和水凝膠的優(yōu)點， 既克服現(xiàn)有中藥口服制劑存在療效不確切、有一定副作用的缺點，又無一般凝 膠劑型貼牢度低、內(nèi)聚力小、易污染衣物等缺點。本發(fā)明提供一種對治療高血 壓病效果顯著且毒副作用小、釋藥緩慢平穩(wěn)、對皮膚剌激性小的中藥組合物透 皮吸收凝膠貼劑及其制備方法。
本處方中玄參清熱涼血，滋陰解毒；槐花涼血，清肝火；決明子清肝明目， 潤腸通便；菊花有疏風(fēng)、清熱、明目、解毒之功效；枸杞子養(yǎng)肝明目。諸藥相合，滋陰補腎，平肝潛陽，主要治療高血壓早期及中期出現(xiàn)的頭暈，頭痛，耳 鳴，煩躁易怒等癥狀。
現(xiàn)代藥理研究表明玄參中含環(huán)烯醚帖類、苯丙素類、三萜皂苷類、黃酮 類等成分，玄參的水煎液、醇提液均有擴張冠狀動脈，降壓作用；槐花中含盧 丁、槲皮素、槲皮甙和蕓香甙，其中蕓香甙及其制劑有降壓作用，槲皮素亦能 短時間的降壓，槐花水浸液注射于麻醉犬的靜脈，結(jié)果引起血壓下降；決明子 的水浸液及醇浸液對試驗動物有降壓及利尿作用；菊花具有治療冠心病、降低 血壓，預(yù)防高血脂；枸杞子中的枸杞多糖對實驗性高脂血大鼠的血脂有明顯影 響，可顯著降低血清膽固醇、甘油三脂含量，表明多糖有明顯的調(diào)節(jié)血脂作用。
本發(fā)明的處方通過傳統(tǒng)中醫(yī)辨證理論對高血壓進行辨證分析，配伍中藥處 方，又從現(xiàn)代藥理對中藥材的研究，驗證了本發(fā)明所選藥材的科學(xué)性。本發(fā)明 的凝膠貼劑可以用于輕度高血壓，并可長期應(yīng)用；對于中、重度高血壓患者， 則配合西藥使用，并作長期調(diào)理用藥。
本發(fā)明解決技術(shù)問題所采取的技術(shù)方案是
治療高血壓的凝膠貼劑及其制備方法，它由背襯層、粘膠層、保護層組成， 其特征在于粘膠層由中草藥、分子凝膠、水凝膠及促滲劑組成，中草藥配方和 重量份為玄參5 — 25份，槐花2—20份，決明子1一20份，菊花1一20份，枸 杞1一20份；粘膠層中各個組成重量比為中草藥提取物10—80份，分子凝膠 50 — 200份，水凝膠100 — 600份，促滲劑5 — 20份。所述分子凝膠組成和重量 百分比為凝膠因子1% — 30%，溶劑或它們的混合物50%—90%;所述水凝 膠的組成和重量百分比為水溶性基質(zhì)、非水溶性基質(zhì)或它們的混合物5。％_30 %，溶劑50%—90%，添加劑1% — 10%。
所述分子凝膠的凝膠因子包括特定結(jié)構(gòu)的叔胺及其季銨類有機化合物如卵磷脂、N，N，N-三-十八垸胺、膽甾二十烷胺、甲基雙十八垸胺、雙十八烷基二 甲基氯化銨；環(huán)糊精衍生物類如e-環(huán)糊精等有機小分子；脂肪酸衍生物如12-
羥基十八酸及其相關(guān)鹽、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯 等。.
所述分子凝膠溶劑包括烷烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMS0)、乙腈、2 一乙氧基乙醇、1-丙醇、1-戊醇、l-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四 /十六酸異丙酯等。
所述水凝膠水溶性基質(zhì)和非水性基質(zhì)包括各種型號的聚丙稀酸、聚丙稀酸 鈉、卡波姆樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇 和/或它們的混合物。
所述水凝膠的添加劑包括高嶺土、淀粉、微粉硅膠、三氯化鋁、明礬、海 藻酸鈉等。
所述水凝膠的溶劑包括去離子水、丙二醇、丙三醇、乙醇和/或它們的混合物。
所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物、氮酮類、醇類化合物、揮發(fā)油類和/ 或它們的混合物。
所述背襯層為無紡布或聚酯膜，保護層為經(jīng)過防粘處理的紙或聚酯膜。 本發(fā)明中藥材提取工藝不限于水提、醇提或超聲提取工藝，也可以是水提 有機溶劑萃取法、醇提有機溶劑萃取法及超臨界流體萃取等其它提取工藝；貼 劑的制備工藝也可用噴涂成型或刮涂成型工藝。本發(fā)明的凝膠貼劑可以做成任 意形狀。
本發(fā)明貼劑可以采用行業(yè)內(nèi)通用的其它方法制備，優(yōu)選釆用下述制備方法，步驟包括
A. 藥物提取工藝
(a)取一定量的枸杞子粗粉，用水提取二次，第一次用6倍量水，超聲提取60min， 第二次用4倍量水，超聲提取60min，過濾，合并濾液，減壓濃縮到一定體積后， 加入蛋白質(zhì)水解酶除去蛋白，備用。
(b)取一定量的玄參、槐花、決明子、菊花，粉碎混合，用50_100%乙醇回流提 取2次，第一次用5倍量醇，提取60min，第二次用3倍量醇，提取60min，第 三次用3倍量的醇，提取30min，過濾，合并濾液，減壓濃縮到粘稠的浸膏，備 用。
B. 貼劑的制備工藝
(a) 分子凝膠的配制工藝
取一定量溶劑置于攪拌器中，分別加入凝膠因子和親脂性藥物，30°C—90 。C加熱攪拌至混合均勻，逐步降溫直至室溫形成凝膠，備用。
(b) 混合凝膠基質(zhì)的配制工藝
取水凝膠水溶性基質(zhì)、非水性基質(zhì)或它們混合物的固體粉末置于攪拌器， 加入醇類溶劑，混合均勻，混合均勻，依次加入添加劑、分子凝膠、促滲劑， 恒溫攪拌，加入去離子水和親水性藥物混合均勻降至室溫即得。
(c) 貼片的制備工藝
將混配好的藥物基質(zhì)均勻涂在背襯層無紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保 護膜覆蓋在藥膠層上，進入滾軸擠壓成型，厚度控制在5ram以下。滅菌后按規(guī) 格進行沖裁、篩選、質(zhì)檢、包裝。
具體實施方式
以下通過具體實施方式
的實例，對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進一步的詳細說明， 實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。但在不脫 離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用的手段做出的 各種替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實施例
處方玄參31.2kg、槐花31.2kg、決明子31.2kg、枸杞子26kg、
菊花20. 8kg
透皮促滲劑
分子凝膠
水凝膠
油酸
癸基甲基亞砜 8 雙十八垸基二甲基氯化銨 60%環(huán)己烷，32%十四酸異丙酯 8%聚丙稀酸鈉，2%聚乙烯吡咯烷酮 2。％羧甲基纖維素鈉，20%丙二醇
4kg 3kg
100kg
20%丙三醇，1%微粉硅膠，47%去離子水
藥物有效成分混合物
400kg
80kg
取60kg環(huán)己烷，32kg十四酸異丙酯置于攪拌器中，分別加入8kg雙十八垸 基二甲基氯化銨和20kg藥材提取物，7(TC加熱攪拌至混合均勻，逐步降溫直至 室溫形成凝膠，備用。取32kg聚丙烯酸鈉、8kg聚乙烯吡咯烷酮(K90)和8kg 羧甲基纖維素鈉固體粉末置于攪拌器，加入80kg丙二醇、80kg丙三醇混合溶劑， 混合均勻，依次加入4kg微粉硅膠、100kg分子凝膠、4kg油酸和3kg癸基甲基 亞砜，恒溫攪拌，加入188L去離子水和60kg藥材提取物混合均勻降至室溫即 得。將混配好的藥物基質(zhì)均勻涂在背襯層無紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保頁
護膜覆蓋在藥膠層上，進入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按4cm X6cm規(guī)格進行沖裁、篩選、質(zhì)檢，耗損率5%，按中國藥典貼劑標準經(jīng)質(zhì)檢合 格率95%。合格品包裝。
使用時，將貼劑貼在洗干凈的前胸皮膚上，每天一貼。
10
權(quán)利要求
1. 治療高血壓的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于它由背襯層、粘膠層、保護層組成，粘膠層由中草藥與分子凝膠、水凝膠及促滲劑組成，中草藥的配方和重量份為玄參5—25份，槐花2—20份，決明子1—20份，菊花1—20份，枸杞1—20份；粘膠層中各個組成重量比為中草藥提取物10—80份，分子凝膠50—200份，水凝膠100—600份，促滲劑5—20份。
2. 按照權(quán)利要求1所述的治療高血壓的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述分子凝膠組成和重量百分比為凝膠因子1%_30%,溶劑或它們的混合 物50%—90%。凝膠因子包括特定結(jié)構(gòu)的叔胺及其季銨類有機化合物如卵磷脂、 N，N，N-三-十八烷胺、膽甾二十垸胺、甲基雙十八烷胺、雙十八烷基二甲基氯化 銨；環(huán)糊精衍生物類如P-環(huán)糊精等有機小分子；脂肪酸衍生物如12-羥基十八 酸及其相關(guān)鹽、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯等。溶劑 包括垸烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、2—乙氧基乙醇、1-丙醇、 l-戊醇、l-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸異丙酯等。
3. 按照權(quán)利要求1所述的治療高血壓的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述水凝膠的組成和重量百分比為水溶性基質(zhì)、非水溶性基質(zhì)或它們的混 合物5% — 30。％，溶劑50%—90%，添加劑1% — 10%。水溶性基質(zhì)和非水性基 質(zhì)包括各種型號的聚丙稀酸、聚丙稀酸鈉、卡波姆樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧 甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇和/或它們的混合物；添加劑包括高嶺土、 淀粉、微粉硅膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等；溶劑包括去離子水、丙二醇、 丙三醇、乙醇和/或它們的混合物。
4.按照權(quán)利要求1所述的治療高血壓的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物、氮酮類、醇類化合物、揮發(fā)油類和/ 或它們的混合物。
5. 按照權(quán)利要求1所述的治療高血壓的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述背襯層為無紡布或聚酯膜，保護層為經(jīng)過防粘處理的紙或聚酯膜。
6. 按照權(quán)利要求1所述的治療高血壓的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述的制備步驟包括1)取分子凝膠的溶劑置于攪拌器中，分別加入凝膠因子和親脂性藥物，30 °C—9(TC加熱攪拌至混合均勻，逐步降溫直至室溫形成凝膠，備用。2) 取水凝膠水溶性基質(zhì)、非水性基質(zhì)或它們混合物的固體粉末置于攪拌器，加入醇類溶劑，混合均勻，依次加入添加劑、分子凝膠、促滲劑，恒溫攪 拌，加入去離子水和親水性藥物混合均勻降至室溫即得。3) 將混配好的藥物基質(zhì)均勻涂布在背襯層無紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保護膜覆蓋在藥膠層上。滅菌后按規(guī)格進行沖裁、篩選、質(zhì)檢、包裝。
7. 按照權(quán)利要求1所述的治療高血壓的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于制備工藝為涂布成型工藝、擠壓成型或噴涂成型工藝。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療高血壓的凝膠貼劑及其制備方法。本發(fā)明貼劑由背襯層、粘膠層、保護層組成，其特征在于粘膠層由中草藥、分子凝膠、水凝膠及促滲透劑組成，中草藥配方和重量份為玄參5-25份，槐花2-20份，決明子1-20份，菊花1-20份，枸杞1-20份；粘膠層中各個組成重量比為中草藥提取物10-80份，分子凝膠50-200份，水凝膠100-600份，促滲透劑5-20份。本發(fā)明可以用于輕度高血壓，并可長期應(yīng)用；對于中、重度高血壓患者，則配合西藥使用，并作長期調(diào)理用藥。
文檔編號A61K36/815GK101468101SQ200710060469
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月28日
發(fā)明者周英超, 昊 方, 揚 李, 高惠明 申請人:天津市中寶制藥有限公司