專利名稱：治療更年期綜合癥的凝膠貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及透皮給藥制劑技術(shù)領(lǐng)域最新的分子凝膠新劑型和水凝膠劑型， 用中藥提取物加藥用基質(zhì)治療更年期綜合癥的透皮吸收凝膠貼劑及其制備方 法。
背景技術(shù)：
更年期綜合癥是指婦女在經(jīng)斷前后，卵巢功能逐漸減退直至消失，相應(yīng)發(fā) 生月經(jīng)紊亂至月經(jīng)閉止，同時(shí)生殖器官開始萎縮，內(nèi)分泌失調(diào)，出現(xiàn)一些植物 神經(jīng)功能紊亂的現(xiàn)象。在中醫(yī)學(xué)亦有稱"經(jīng)斷前后諸證"。多因婦女將屆經(jīng)斷之 年，先天腎氣漸衰，任脈虛，太沖脈衰，天癸將竭，導(dǎo)致機(jī)體陰陽失調(diào)，或腎
陰不足，陽失潛藏；或腎陽虛衰，經(jīng)脈失于溫養(yǎng)而出現(xiàn)一系列臟腑功能紊亂的 癥候。癥見月經(jīng)不調(diào)，顏面潮紅，煩躁易怒或憂郁，頭暈耳鳴，口干便燥等， 為腎陰虛證。癥見月經(jīng)不調(diào)，面白神疲，畏寒肢冷，腰脊酸痛，陰部重墜，納
呆便溏，兼見顴紅面赤，虛煩少寐，潮熱盜汗，腰膝酸軟，頭暈心悸、血壓升
宮坐 冋寸。
杜仲為杜仲科植物杜仲的樹皮。甘、微辛，溫，入肝、腎經(jīng)。具有補(bǔ)肝腎， 強(qiáng)筋骨，安胎的功效。主治腰脊酸疼，肢體痿弱，遺精，滑精，五更泄瀉，虛 勞，小便余瀝，陰下濕癢，胎動(dòng)不安，胎漏欲墮，胎水腫滿，滑胎，高血壓。
熟地黃，性味歸經(jīng)味甘，性微溫。歸肝、腎經(jīng)。功能主治具有補(bǔ)血滋陰 功效用于血虛萎黃，眩暈，心悸失眠，月經(jīng)不調(diào)，崩漏等癥。可用于腎陰不足 的潮熱骨蒸、盜汗、遺精、消渴等，如六味地黃丸。補(bǔ)精益髓功效用于肝腎精 血虧虛的腰膝酸軟，眩暈耳鳴，須發(fā)早白等。枸杞子為茄科植物枸杞之成熟果實(shí)，補(bǔ)腎益精，養(yǎng)肝明目，補(bǔ)血安神，生 津止渴，潤肺止咳。治肝腎陰虧，腰膝酸軟，頭暈，目眩，目昏多淚，虛勞咳 嗽，消渴，遺精。枸杞中的枸杞多糖具有延緩衰老、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫活性的功效。
透皮給藥系統(tǒng)或經(jīng)皮吸收貼劑，指經(jīng)皮膚貼敷方式用藥，藥物由皮膚吸收 進(jìn)入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度、實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑。經(jīng) 皮吸收貼劑的特點(diǎn)在于，透皮給藥系統(tǒng)可避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道 的滅活，藥物的吸收不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個(gè)體差異，維持恒定 有效血藥濃度或生理效應(yīng)，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副 反應(yīng)。減少給藥次數(shù)，提高治療效能，延長作用時(shí)間，避免多劑量給藥，使大 多數(shù)病人易于接受，同時(shí)使用方便，患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)撤銷用藥。
油水兩性凝膠是指水凝膠和分子凝膠(又叫有機(jī)凝膠)混合制成的既能溶 解脂溶性藥物又能溶解水溶性藥物的凝膠。水凝膠是以水為溶劑，可以溶解水 溶性藥物，分子凝膠是以有機(jī)溶劑為溶劑，可以溶解脂溶性藥物。分子凝膠為 凝膠因子(某些小分子有機(jī)化合物)在非水介質(zhì)中通過非共價(jià)鍵相互作用，自 發(fā)地聚集、組裝有序的三維纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使介質(zhì)凝膠化。分子凝膠具有熱的 可逆性的特點(diǎn)制作工藝簡單，凝膠體含大量有機(jī)溶劑，適合做為親油性藥物的 貯庫，但分子凝膠存在內(nèi)聚力低，粘性小，與皮膚順應(yīng)性差，不適合制成貼劑 等缺點(diǎn)。水凝膠含水量高，適合做為親水性藥物的貯庫,對皮膚順應(yīng)性強(qiáng)，但是 受自身性質(zhì)的影響，膠體可塑性差、彈性小。綜上所述，為結(jié)合這兩種凝膠劑 的優(yōu)點(diǎn)，采用油水兩性凝膠因子將兩種凝膠體分散混勻，以分子凝膠為骨架材 料，水凝膠做為黏性材料制成的貼劑基質(zhì)，既富有彈性形態(tài)，與皮膚有良好的 順應(yīng)性，可反復(fù)剝離、復(fù)貼，同時(shí)又提高了親水性藥物和疏水性藥物的載藥量。 兩種凝膠在基質(zhì)中纏繞交錯(cuò)均勻分布，通過范德華力等非共價(jià)鍵形式結(jié)合，通過與皮膚充分接觸，兩性藥物經(jīng)各自通道持續(xù)透過皮膚，進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮 藥效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于結(jié)合最新分子凝膠和水凝膠的優(yōu)點(diǎn)，既克服現(xiàn)有的口服 制劑普遍存在毒副作用大的缺點(diǎn)，又避開一般水性凝膠劑可塑性差、油性凝膠 劑對皮膚刺激性大、易污染衣物等缺點(diǎn)。本發(fā)明提供一種對治療更年期綜合癥 效果顯著且副作用小、釋藥緩慢平穩(wěn)、對皮膚刺激性小的透皮吸收凝膠貼劑及 其制備方法。
本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是 一種治療更年期綜合癥的凝膠貼劑及其制備 方法，其由背襯層、粘膠層、保護(hù)層組成，其特征在于該貼劑中的粘膠層主要 由藥物、混合凝膠及促滲透劑組成。該制劑由以下重量份配比的原料組成，其
中杜仲提取物5 — 15重量份，熟地黃提取物5—20重量份，枸杞提取物10—30 重量份，透皮促進(jìn)劑1 — 15重量份，混合凝膠500 — 1200重量份(分子凝膠 水凝膠為l: 1一10);凝膠貼劑中中藥提取物的重量百分比含量為2%—20%。 透皮滲透劑、含油溶性提取物的分子凝膠與親水性提取物的水凝膠分別按比例 和順序加入，混合均勻，均勻涂布在背襯層上，復(fù)合上保護(hù)層，擠壓成型后， 滅菌、沖裁制成產(chǎn)品。
所述的藥物分子凝膠可按下述方法制成1%—30%凝膠因子溶于特定的
有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物中。將藥物溶于有機(jī)溶劑中，然后加入一定量的 凝膠因子攪拌混合，即得分子凝膠。所采用的凝膠因子分為兩類，第一類為簡
單的叔胺及其季銨鹽如卵磷脂、N，N,N-三-十八烷胺、膽甾二十垸胺、甲基雙十
八烷胺、雙十八垸基二甲基氯化銨和環(huán)糊精衍生物類如P-環(huán)糊精等有機(jī)小分子，第二類為脂肪酸衍生物如:12-羥基十八酸及其相關(guān)鹽、單硬脂酸甘油酯等；
有機(jī)溶劑包括垸烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、l-丙醇、1-戊 醇、l-辛醇、l， 2-丙二醇，丙三醇、硅油等。
所述的藥物水凝膠可按下述方法制成
第一類，2% — 15%聚丙烯酸鈉、1X—30XPVP和1%—20XCMC-Na固體 粉末混合均勻，分散于15%—60%丙二醇、丙三醇溶劑中，混合均勻，加入40 % — 80%去離子水混合均勻即得。0%-15%添加齊1」，添加劑包括高嶺土、淀粉、 微粉硅膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等。
第二類，0.1%-10%卡波姆、1%-20%聚丙烯酸鈉、15%-40%丙三醇、30%-80% 丙二醇、3%-15%乙醇、5%-20%添加劑，添加劑包括高嶺土、淀粉、微粉硅 膠、檸檬酸、枸櫞酸、乙醇、三氯化鋁、三乙醇胺、羥苯乙酯、硬脂酸銨、乙 二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA-2Na)、苯甲酸鈉、尼泊金類等等。
上述所述的第一類方子凝膠因子只能和第一類凝膠劑配合，第二類凝膠因 子和第二類凝膠劑配合。
本發(fā)明所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物二甲基亞砜(DMSO);氮酮
類化合物月桂氮酮Azone;醇類化合物乙醇、丙二醇、甘油等等。所述背
襯層為無紡布或聚酯膜，保護(hù)層為經(jīng)過防粘處理的紙或聚酯膜。
本發(fā)明中藥材提取工藝不限于水提工藝，也可以是水提有機(jī)溶劑萃取法、
醇提有機(jī)溶劑萃取法及超臨界流體萃取等其它提取工藝；貼劑的制備工藝也可 用刮涂成型等涂布工藝。本發(fā)明的凝膠貼劑可以做成任意形狀。
工藝條件
A.藥物提取工藝(a) 杜仲的提取取一定量的杜仲粗粉，用75%的乙醇回流兩次，分別為2h、
lh，合并濾液，減壓回收乙醇，得杜仲提取物的浸膏，備用。
(b) 熟地黃、枸杞的提取取一定量的熟地黃、枸杞粗粉，先用水浸泡4h，再
分別用6倍量的水提取2次，每次2h，濾過，合并濾液，濃縮成浸膏，備用。 B.貼劑的制備工藝-
(a) 油水兩性凝膠的配制工藝
第一類取一定量的聚丙烯酸鈉、PVP和CMC-Na固體粉末加入攪拌器中， 加熱20-90。C，分散于丙二醇、丙三醇溶劑中，混合均勻，加入去離子水和水溶 性藥物混合均勻后加入分子凝膠所需的有機(jī)溶劑和脂溶性藥物提取物混勻，加 入混合凝膠因子后緩慢攪拌混合均勻后，逐步降至室溫，形成油水兩性凝膠。
第二類取一定量的卡波姆、聚丙烯酸鈉、甘油、丙二醇、乙醇、添加劑 加入攪拌器中，加熱20-9(TC，混合均勻后，加入水溶性藥物提取物，再加入分 子凝膠所需的有機(jī)溶劑和脂溶性藥物提取物，混勻，加入混合凝膠因子后緩慢 攪拌混合均勻后，逐步降至室溫，形成油水兩性凝膠。
(b) 貼片的制備工藝
將混配好的藥物基質(zhì)均勻涂在背襯層無紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保 護(hù)膜覆蓋在藥膠層上，進(jìn)入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按規(guī) 格進(jìn)行沖裁、篩選、質(zhì)檢、包裝。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施方式
的實(shí)例，對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步的詳細(xì)說明， 實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。但在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想的情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用的手段做出 的各種替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例
透皮促進(jìn)劑 月桂氮酮、油酸 10kg
分子凝膠 2.5%卵磷脂，
97.5%肉豆蔻異丙酯 100kg 水凝膠 8%聚丙稀酸鈉，2%聚乙烯吡咯烷酮
2%羧甲基纖維素鈉，20%丙二醇 20%丙三醇，48%去離子水 400kg
杜仲提取物 15kg 熟地黃、枸杞提取物 45kg 制備方法
稱取32kg聚丙烯酸鈉、8kg聚乙烯吡咯烷酮和8kg羧甲基纖維素鈉固體粉 末混合均勻，分散于80kg丙二醇、80kg丙三醇溶劑中，在攪拌器中混合均勻， 加入熟地黃、枸杞提取物45kg和192L去離子水，混合均勻，取97.5kg肉豆蔻 異丙酯置于攪拌器中，加入15kg杜仲提取物和10kg月桂氮酮和油酸的混合物， 6(TC加熱攪拌至完全混勻后，加入2.5kg卵磷脂，以100轉(zhuǎn)/分緩慢攪拌均勻后， 降溫，溫度降至室溫后停止攪拌靜置5h即成凝膠。將混配好的藥物凝膠基質(zhì)均 勻噴布在背襯層無紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保護(hù)膜覆蓋在藥膠層上，進(jìn)入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按規(guī)格進(jìn)行沖裁，制得貼劑， 耗損率15%，按中國藥典貼劑標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)質(zhì)檢合格率85%。合格品包裝。
分別對水凝膠劑、油性凝膠劑、分子凝膠劑、兩性凝膠貼劑四種凝膠從成 型性、初黏力、剝離力、韌彈力、對皮膚刺激性、制劑穩(wěn)定性、患者的順應(yīng)性 七個(gè)性能指標(biāo)進(jìn)行考察。各項(xiàng)定義標(biāo)準(zhǔn)如下。
成型性將相同質(zhì)量的四種凝膠均勻的涂布在無紡布上，觀察膠體的整體
外觀，結(jié)構(gòu)松散程度。
初黏力根據(jù)中國藥典(2005)第二部附錄XJ貼劑黏附力測定法中貼劑 初黏力的測定方法對涂布在無紡布上的四種凝膠劑進(jìn)行測定比較。
剝離力根據(jù)中國藥典(2005)第二部附錄XJ貼劑黏附力測定法中剝離 強(qiáng)度的測定方法對涂布在無紡布上的四種凝膠劑進(jìn)行測定比較。
韌彈性在涂布于無紡布上四種凝膠基質(zhì)上放置相同大小的圓形玻璃片， 片中央置一個(gè)20g砝碼，解除壓力后，觀察凝膠形狀復(fù)原情況進(jìn)行比較。
皮膚刺激性觀察動(dòng)物完整皮膚單次及多次接觸凝膠劑所產(chǎn)生的局部剌激
反應(yīng)。選取健康白色豚鼠(300g士20g)，雌雄各半，分為8組，每組5 — 6只。 在給藥前24h將豚鼠脊柱兩側(cè)去毛，檢査去毛皮膚是否有傷口，分別在每只豚 鼠的左右兩側(cè)敷貼相同劑量的凝膠劑，觀察單次給藥去除凝膠劑后lh、24h、48h、 72h內(nèi)皮膚出現(xiàn)紅斑和水腫的情況。多次敷貼一周以上，停止后再觀察一周，觀 察記錄每天皮膚的紅腫和水腫情況及涂抹部位是否有色素沉著、出血等情況。 穩(wěn)定性在室溫條件下放置l個(gè)月，觀察各個(gè)凝膠劑的性狀改變情況。
患者的順應(yīng)性挑選若干健康成年人，分別貼敷四種凝膠劑，從皮膚的感
覺、使用方便程度等情況進(jìn)行對比。四種凝膠劑各種性能對比結(jié)果
項(xiàng)目^-\水凝膠油性凝膠分子凝膠兩性凝膠
成型性++++ + ++ +
初黏力+ + ++ +++++
剝離力++ +++++ +
韌彈性++++++++
每趣 寂展++++ ++ ++ + +
穩(wěn)定性++ ++ ++ + +
患者順應(yīng)性+++++ + +
注+ + +為好；+ +為中；+為差
權(quán)利要求
1. 治療更年期綜合癥的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于它由背襯層、粘膠層、保護(hù)層組成，粘膠層由中藥提取物與分子凝膠、水凝膠、透皮促進(jìn)劑混合制成，重量份配比為杜仲提取物5—15重量份，熟地黃提取物5—20重量份，枸杞提取物10—30重量份，透皮促進(jìn)劑1—15重量份，混合凝膠500—1200重量份(分子凝膠水凝膠為11—10)。
2. 按照權(quán)利要求1所述的治療更年期綜合癥的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于所述分子凝膠組成和重量百分比為凝膠因子1%—30%，溶劑或它們的混合物50%—90%。凝膠因子包括特定結(jié)構(gòu)的叔胺及其季銨類有機(jī)化合物如 卵磷脂、N，N，N-三-十八垸胺、膽甾二十垸胺、甲基雙十八垸胺、雙十八烷基二 甲基氯化銨；環(huán)糊精衍生物類如P-環(huán)糊精等有機(jī)小分子；脂肪酸衍生物如12-羥基十八酸及其相關(guān)鹽、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯 等。溶劑包括烷烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、2—乙氧基乙醇、 l-丙醇、l-戊醇、l-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸異丙酯等。
3. 按照權(quán)利要求1所述的治療更年期綜合癥的凝膠貼劑及其制備方法，其特 征在于所述水凝膠的組成和重量百分比為水溶性基質(zhì)、非水溶性基質(zhì)或它們 的混合物5%—30%，溶劑50%—90%，添加劑1。％ —10%。水溶性基質(zhì)和非水 性基質(zhì)包括各種型號的聚丙稀酸、聚丙稀酸鈉、卡波姆樹脂、聚乙烯吡咯垸酮、 羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇和/或它們的混合物；添加劑包括高嶺 土、淀粉、微粉硅膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等；溶劑包括去離子水、丙 二醇、丙三醇、乙醇和/或它們的混合物。
4,按照權(quán)利要求1所述的治療更年期綜合癥的凝膠貼劑及其制備方法，其特 征在于所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物、氮酮類、醇類化合物、揮發(fā)油 類和/或它們的混合物。
5. 按照權(quán)利要求1所述的治療更年期綜合癥的凝膠貼劑及其制備方法，其特 征在于所述背襯層為無紡布或聚酯膜，保護(hù)層為經(jīng)過防粘處理的紙或聚酯膜。
6. 按照權(quán)利要求1所述的治療更年期綜合癥的凝膠貼劑及其制備方法，其特 征在于所述的制備步驟包括1)取水凝膠水溶性基質(zhì)、非水性基質(zhì)或它們混合物的固體粉末置于攪拌器， 加入醇類溶劑、添加劑、去離子水和水溶性藥物提取物，混合均勻。取分子凝 膠的溶劑和脂溶性藥物提取物置于攪拌器中，加入凝膠因子，3(TC—卯。C加熱 攪拌至混合均勻，逐步降至室溫形成凝膠，備用。2)將混配好的藥物基質(zhì)均勻涂布在背襯層無紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚 酯保護(hù)膜覆蓋在藥膠層上。滅菌后按規(guī)格進(jìn)行沖裁、篩選、質(zhì)檢、包裝。
7. 按照權(quán)利要求1所述的治療更年期綜合癥的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于制備工藝為涂布成型工藝、擠壓成型或噴涂成型工藝。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療更年期綜合癥的凝膠貼劑及其制備方法。本發(fā)明公開的用于治療更年期綜合癥的中藥貼劑是由2％-100％的中藥提取物和98％-0％的藥用輔料組成的藥物制劑，其中杜仲是采用醇提法提取的醇溶性提取物；熟地黃、枸杞是采用水提法提取的水性提取物。本發(fā)明公開的中藥貼劑是利用分子凝膠和水凝膠相混合制成的中藥貼劑，水溶性藥物通過水性通道進(jìn)入皮膚，脂溶性藥物通過脂溶性通道進(jìn)入皮膚，這樣在制作工藝上避免了藥物與基質(zhì)分離的問題，同時(shí)油性基質(zhì)對水性藥物、水性基質(zhì)對油性藥物都有一定排斥力，推動(dòng)了藥物的吸收，有利于提高藥效。
文檔編號A61K36/815GK101468102SQ200710060480
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月28日
發(fā)明者周英超, 昊 方, 揚(yáng) 李, 高惠明 申請人:天津市中寶制藥有限公司