專利名稱：：川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體的說，涉及川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術：
：川芎是臨床最常用的中藥之一，在臨床上常用來治療各種血癥，有"血中之氣藥"的美稱。國內(nèi)對川芎活血化瘀的作用及其機理進行了大量研究，證實川穹可改善腦和外周微循環(huán)，明顯增加腦血流量，可抑制血小板激活，降低紅細胞和血小板聚集性，對實驗性腦缺血組織形態(tài)學和腦功能具有保護作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，川芎油(volatileoilfromrhizomeofligusticumChuanxiong，l)，特另!j是其中的苯酞類化合物在川芎所起藥理作用中起較大作用，見(張達磊，李桂生.川芎揮發(fā)油的研究進展.時珍國醫(yī)國藥，2005，16(7):664-666.)。例如，川芎油可使微血管解痙，增加毛細血管開放數(shù)目，加快血流速度，使紅細胞解聚的作用明顯，見(藁本內(nèi)酯分解前后川芎油對兔球結膜微循環(huán)影響的比較。石力夫、鄭曉梅等，中國藥理學與毒理學雜志，1995，9(2):157-158)。然而，由于川芎揮發(fā)油水溶性差，在水溶劑中不能分散均勻，因此直接口服給藥不能很好的通過胃腸道吸收。業(yè)已證明將揮發(fā)油制成乳劑可明顯改善其生物利用度。但乳劑是熱力學不穩(wěn)定的非均相體系，易分層、絮凝、轉(zhuǎn)相或破裂酸敗等，不易貯存，且制備工藝復雜。因此，開發(fā)一種質(zhì)量可控、具有較高生物利用度又適宜工業(yè)生產(chǎn)的口服制劑具有深遠的意義。自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(self-emulsifyingdrugdeliverysystem,簡稱SEDDS)是一種均一、澄清、各相同性的溶液，由油溶液和表面活性劑組成，有時也包括助溶劑。該體系口服后在胃液的水相里，由于胃蠕動和乳化劑的存在自發(fā)形成水包油型乳劑。與乳劑相比，SEDDS屬于熱力學穩(wěn)定體系，工藝簡單，性質(zhì)穩(wěn)定，便于貯存。此外，自乳化制劑給藥方便，可以做成膠囊、片劑、微丸等多種給藥形式，劑量準確且服用方便，適合大規(guī)模生產(chǎn)，具有極大的發(fā)展前景和應用價值。目前尚無川芎油自乳化技術的公開報道。本發(fā)明采用自乳化技術，可顯著提高川芎油的口服生物利用度，提高藥物療效。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)。本發(fā)明的另一個目的是提供一種川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)的制備方法。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)，它是由下列原料按重量百分比計制成的藥劑川芎油20~80%、表面活性劑4~72%和助乳化劑1~40%。按重量百分比計各原料的配比優(yōu)選為川穹油20~70%、表面活性劑20~60%和助乳化劑2~20%。按重量百分比計各原料的配比更優(yōu)選為川彎油30~60%、表面活性劑24~58%和助乳化劑4~17%。所述表面活性劑的HLB值優(yōu)選為11~15。所述表面活性劑優(yōu)選為蔗糖酯類表面活性劑、吐溫類表面活性劑或者由蔗糖酯類表面活性劑中的一種或多種與吐溫類表面活性劑中的一種或多種組成的混合物；更優(yōu)選為吐溫類表面活性劑。所述助乳化劑優(yōu)選為長鏈醇、乙二醇、丙二醇、異丙醇、乙醇、丙稀碳酸酯、乙二醇單乙基醚、甘油糖醛或二甲基異山梨酯中的一種或多種，更優(yōu)選為丙二醇、異丙醇或乙醇。本發(fā)明還提供了川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)的制備方法，包括如下步驟取川芎油、表面活性劑和助乳化劑，充分混句形成均一藥液，和藥學上可接受的輔料混勻，制成軟膠囊、硬膠囊、片劑、顆粒劑、滴丸或微丸。本發(fā)明所述川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)用川穹油自身做油相，解決了因油相體積過大導致表面活性劑用量過大的問題，口服后與胃液中的水相混和，在胃蠕動下自動形成乳狀液，從而提高了藥物生物利用度和療效，能夠有效提高川芎油的生物利用度，服用安全、方便。本發(fā)明所述川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)的制備方法簡單，可將藥液制成軟膠囊、硬膠囊或其他口服劑型，其成本低廉，穩(wěn)定性好，便于貯存和運輸。圖l川芎油自乳化軟膠囊和川穹油口服給藥后藁本內(nèi)酯的平均血藥濃度-時間曲線。具體實施方式以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例l自乳化川芎油軟膠囊將20g川芎油、72g吐溫80和8g乙醇置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至75°C，混勻，抽真空，過濾，保溫，于軟膠囊制造機中壓制。再將軟膠囊劑置定型機中定型。洗滌后，軟膠囊在3CTC左右干燥12小時。實施例2取50g川芎油、49g吐溫60和lg丙二醇制備自乳化川芎油軟膠囊，其他步驟如實施例l所述。實施例3取80g〗11芎油、4g吐溫80和16g異丙醇制備自乳化川芎油軟膠囊，其他步驟如實施例l所述。實施例4取50gj11芎油、10g吐溫60和40g乙二醇制備自乳化川芎油軟膠囊，其他步驟如實施例l所述。實施例5自乳化川芎油硬膠囊將20g川芎油、60g吐溫80和20g無水乙醇混勾，將上述混合物于攪拌條件下滴入微粉硅膠中，加入硬脂酸鎂，分裝膠囊。實施例6取70g〗11芎油、28g吐溫60和2g乙二醇制備自乳化川芎油硬膠囊，其他步驟如實施例5所述。實施例7取45gj11莒油、45g吐溫60和10g乙二醇制備自乳化川芎油硬膠囊，其他步驟如實施例5所述。實施例8取40gj11芎油、20g吐溫60和20g乙二醇制備自乳化川芎油硬膠囊，其他步驟如實施例5所述。實施例9自乳化川彎油片劑將35g川芎油、50g吐溫80和15g乙二醇混勻，取微粉硅膠86g，將川芎油和吐溫的混合物于攪拌條件下滴入微粉硅膠中。微粉硅膠仍呈粉末狀，流動性好。加入微晶纖維素、硬脂酸鎂，用無水乙醇制軟材，24目不銹鋼篩制粒，4(TC干燥，20目篩整粒壓片。實施例IO制備SEDDS的關鍵是對體系中的油相及表面活性劑的種類及比例進行優(yōu)化。本發(fā)明基于川穹油是油類物質(zhì)，本身就可起到油相作用的原理，因此沒再添加植物油或其它油類作為油相。本發(fā)明沒有另外添加油相，因此主要是對表面活性劑和助乳化劑的種類和川彎油與乳化劑的比例進行優(yōu)化。本發(fā)明已經(jīng)將這三個重要的變量進行了盡可能的優(yōu)化，由此而得到一系列優(yōu)良的產(chǎn)物。這些產(chǎn)物可在溫和攪拌下在水相介質(zhì)中進行自乳化，形成粒徑小于5微米的乳滴。對本發(fā)明所述川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)進行以下各項檢查1.平均乳化時間測定將按照實施例19中川芎油、表面活性劑和助乳化劑的比例混勻后，放置在37。C的人工胃液中，溫和攪拌(50轉(zhuǎn)/分鐘)，至完全乳化(溶劑均一、無分層)，記錄攪拌時間，測得平均乳化時間為4.5min。2.粒徑檢測乳化制劑中粒徑大小是影響藥物吸收的主要因素，在一定范圍內(nèi)乳滴的粒徑越小，生物利用度越好，按照實施例1~9中川芎油、表面活性劑和助乳化劑的比例混勻完全乳化后，平均乳滴粒徑為102nm。3.溶出度測定按照溶出度檢查法(中國藥典2000年版二部附錄)的方法檢查，按照實施例1~9中川彎油、表面活性劑和助乳化劑的比例制得的各藥劑，測定結果為15分鐘溶出大于80%,由測定結果可見，制備的川芎油自乳化釋藥系統(tǒng)的溶出度符合規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄)4.影響因素試驗(1)光照試驗將按照實施例1-9中川芎油、表面活性劑和助乳化劑的比例制得的各藥劑樣品置于4500Lx照度下放置10d，分別于0、5、10d取樣進行各項檢查，性狀、自乳化時間、含量、崩解時間、溶出度等結果的平均值見表l。表1光照試驗樣品性狀、有關物質(zhì)和含量平均值考察結果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>*含量(以藁本內(nèi)酯記，O天含量為100%)光照試驗結果表明本品經(jīng)光照IO天后各檢查項目無顯著變化，說明川芎油自乳化釋藥系統(tǒng)對光穩(wěn)定性良好。(2)高溫試驗將按照實施例19中川穹油、表面活性劑和助乳化劑的比例制得的各藥劑樣品置于坡璃皿中，在6(TC下放置10天，分別于O、5、10d取樣進行各項檢查，性狀、自乳化時間、含量、崩解時間、溶出度等結果平均值見表2。表2高溫試驗樣品性狀、有關物質(zhì)和含量平均值考察結果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>*含量(以藁本內(nèi)酯記，O天含量為100%)高溫試驗結果表明本品經(jīng)6(TC放置10天后各檢查項目無顯著變化，說明川芎油自乳化釋藥系統(tǒng)在高溫條件下穩(wěn)定性良好。(3)高濕試驗將按照實施例1-9中川芎油、表面活性劑和助乳化劑的比例制得的各藥劑樣品置于玻璃皿中，在相對濕度RH92。5%的環(huán)境中(飽和KN03溶液置于干燥器底部，樣品置具孔隔板上),于室溫條件放置10天，分別于O、5、10d取樣進行各項檢查，性狀、自乳化時間、含量、崩解時間、溶出度等結果平均值見表3。表3高濕試驗樣品性狀、有關物質(zhì)和含量平均值考察結果_<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>*含量(以藁本內(nèi)酯記，O天含量為100%)高濕試驗結果表明本品在高濕條件下放置IO天后，各檢查項目無顯著變化，說明川芎油自乳化釋藥系統(tǒng)在高溫條件下穩(wěn)定性良好。實驗例對小鼠腹腔注射HAC所致扭體次數(shù)的影響川芎油自乳化軟膠囊按實施例1制備。阿司匹林片用前以0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC)懸浮。將體重25~32g的雄性小鼠50只隨機分成5組。分別按川芎油自乳化軟膠囊低劑量(OME-L)、川彎油自乳化軟膠囊中劑量(OME-M)、川芎油自乳化軟膠囊高劑量(OME-H)、空白對照(生理鹽水+表面活性劑+助乳化劑)、陽性藥物(阿司匹林)灌胃(ig)給藥。1小時后腹腔內(nèi)注入0.6呢的HAC液，觀察20分鐘內(nèi)小鼠扭體次數(shù)。結果見表4。表4川芎油自乳化軟膠囊對冰醋酸所致小鼠扭體反應的影響(;±SD)組別劑量動物扭體數(shù)抑制率扭體次數(shù)抑制率(mg/kg)(n)(n)(%)(次/20min)(%)空白對照-1010-17.5±8.04-阿司匹林100x710370*來1.1±1.7693.71OME-L20x710730*氺1.2±2.4793.14OME陽M術7105*501.7±3.22**90.28OME-H80x7104*60承2.8±5.1984.00與空白對照比較*P<0.05"P<0.01由表4可知，川芎油自乳化軟膠囊能夠減少小鼠扭體反應次數(shù)，具有鎮(zhèn)痛的作用。藥代動力學實驗受試動物新西蘭大白兔，共9只(由東南大學醫(yī)學部動物實驗中心提供)，平均體重1.9±0.11kg，雌雄不限，隨機分成3組，每組3只。受試動物給藥前禁食12h，自由飲水。單劑量交叉口飼川穹油自乳化軟膠囊、川芎油混懸液，每次服藥間隔時間為7d。服藥后0.25，0.5,1.0,1.5,2.0，3.0,4.0，6.0,8.0,12.0和24h于耳緣靜脈釆血2ml，置肝素化試管中，離心分離血漿，正己烷萃取測定藁本內(nèi)酯含量。實驗結果見圖l。由圖l可以看出，在相同給藥劑量條件下，川芎油自乳化軟膠囊的生物利用度是川穹油的2.27倍，說明川彎油做成自乳化釋藥系統(tǒng)后具有較好的胃腸道促吸收作用，能夠提高藥物的生物利用度。對大鼠血栓形成的影響取大鼠50只，雌雄各半，體重(280土20)g，隨機分為5組，每組IO只。分組同實驗例ll。每天灌胃(ig)給藥，連續(xù)7d。各組大鼠均于末次給藥lh后，戊巴比妥鈉50mg/kg(ip)麻醉，氣管插管，分離右頸總動脈和左頸外靜脈，在聚乙烯管內(nèi)放入5cm長4號手術絲線，管內(nèi)充滿肝素鈉生理鹽水50U/mL，再將管兩端分別插入大鼠右頸總動脈和左頸外靜脈，形成動-靜脈血流旁路后，股靜脈注射(iv)肝素鈉50U/kg，即開放血流，15min后阻斷血流，迅速取出管內(nèi)血小板血栓稱重，血栓總重減去絲線重即為血栓重量，結果見表5。表5川彎油自乳化片劑對大鼠血栓形成的影響(S±SD)組別劑量(mgZkg.d)動物(n)血栓重量(mg)抑制率(％)空白對照-1028.32±5.48-阿司匹林100x71012.42±3.2556.14OME-L18x71022.68±6.31'19.91OME-M36x71018.59±4.7334.36OME-H72x71015.27土2.44"46.08與空白對照比較><0.05"P<0.01由表5可知，川芎油自乳化片劑3個劑量組均可使大鼠血栓濕重顯著減輕，與對照組比較有顯著性差異(P〈0.05及P〈0.01)。表明本品對大鼠體內(nèi)血栓形成有明顯的抑制作用。權利要求1.川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)，其特征在于它是由下列原料按重量百分比計制成的藥劑川芎油20～80％、表面活性劑4～72％和助乳化劑1～40％。2、如權利要求1所述的川彎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)，其特征在于按重量百分比計各原料的配比為川芎油20~70%、表面活性劑20~60%和助乳化齊'」2~20%。3、如權利要求2所述的川穹油自乳化口服釋藥系統(tǒng)，其特征在于按重量百分比計各原料的配比為川穹油30~60%、表面活性劑24~58%和助乳化劑4~17%。4、如權利要求13任一所述的川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)，其特征在于所述表面活性劑為蔗糖酯類表面活性劑、吐溫類表面活性劑或它們的混合物。5、如權利要求4所述的川穹油自乳化口服釋藥系統(tǒng)，其特征在于所述表面活性劑為吐溫類表面活性劑。6、如權利要求5所述的川穹油自乳化口服釋藥系統(tǒng)，其特征在于所述表面活性劑的HLB值為11~15。7、如權利要求l-3任一所述的川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)，其特征在于所述助乳化劑為長鏈醇、乙二醇、丙二醇、異丙醇、乙醇、丙稀碳酸酯、乙二醇單乙基醚、甘油糖醛或二甲基異山梨酯中的一種或多種。8、如權利要求7所述的川穹油自乳化口服釋藥系統(tǒng)，其特征在于所述助乳化劑為丙二醇、異丙醇或乙醇。9、如權利要求13任一所述的川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)，其特征在于所述藥劑為軟膠囊、硬膠囊、片劑、顆粒劑、滴丸或微丸。10、如權利要求1-9所述的的川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)的制備方法，包括如下步驟取川穹油、表面活性劑和助乳化劑，充分混勻形成均一藥液，和藥學上可接受的輔料混勻，制成軟膠囊、硬膠囊、片劑、顆粒劑、滴丸或微丸。全文摘要本發(fā)明涉及川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)用川芎油自身做油相，解決了因油相體積過大導致表面活性劑用量過大的問題。該系統(tǒng)由川芎油、助乳化劑和表面活性劑組成，能夠有效提高川芎油的生物利用度，服用安全、方便。本發(fā)明還提供了川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)的制備方法，包括如下步驟將川芎油作為油相，按一定比例與相應的表面活性劑和助乳化劑混和，形成均一藥液，即成川芎油自乳化口服釋藥系統(tǒng)。該藥液口服后與胃液中的水相混和，在胃蠕動下自動形成乳狀液，從而提高了藥物生物利用度和療效。本發(fā)明釋藥系統(tǒng)制備方法簡單，可將藥液制成軟膠囊、硬膠囊或其他口服劑型，其成本低廉，穩(wěn)定性好，便于貯存和運輸。文檔編號A61K9/107GK101229205SQ20071006292公開日2008年7月30日申請日期2007年1月22日優(yōu)先權日2007年1月22日發(fā)明者隆梁,勤蔡申請人:四川珍珠制藥有限公司