專利名稱：聚卡波非交聯(lián)殼聚糖及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚卡波非與殼聚糖的交聯(lián)共聚物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
有效活性成分的控制釋放問題一直是工業(yè)領(lǐng)域的技術(shù)難點(diǎn)，特別是在醫(yī)藥行業(yè)中。對(duì)新型藥物釋放系統(tǒng)的設(shè)計(jì)來說，其最終目的是提高藥品的生物利用度，而先決條件是根據(jù)治療的需要控制藥物從系統(tǒng)中釋放，穩(wěn)定持續(xù)釋放可以減少每天的用藥次數(shù)，避免過高血藥濃度所形成的毒性血藥濃度，提高病人用藥的舒適度，降低藥品費(fèi)用等等。
在醫(yī)藥行業(yè)中使用的制備控制釋放制劑的方法主要有pH控制溶解的包衣釋放系統(tǒng)；滲透膜包衣釋放系統(tǒng)；載體釋放系統(tǒng)；滲透壓儲(chǔ)藥釋放系統(tǒng)等等。主要存在的問題是制造成本較高，對(duì)設(shè)備要求高，產(chǎn)品收率低等。最主要的原因是應(yīng)用現(xiàn)有的聚合物，這些制劑無法達(dá)到低成本，高收率的目的，特別是它們與現(xiàn)有的生物粘性聚合物難以同時(shí)使用，不能達(dá)到新一代控釋制劑的設(shè)計(jì)概念即生物粘性控制釋放制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種由聚卡波非和殼聚糖構(gòu)成的交聯(lián)共聚物，該共聚物作為控制釋放基質(zhì)具有制造成本低、對(duì)設(shè)備要求低、產(chǎn)品收率高等優(yōu)點(diǎn)，從而克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷。
本發(fā)明所要解決的另一個(gè)技術(shù)問題是將本發(fā)明的共聚物作為控制釋放基質(zhì)和生物支架的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了由下列結(jié)構(gòu)式表示的聚卡波非交聯(lián)殼聚糖 式中n＝285～1428。
上述聚卡波非交聯(lián)殼聚糖由聚卡波非(英文名為Polycarbophil)和殼聚糖(英文名為Chitosan)交聯(lián)聚合形成，聚卡波非交聯(lián)殼聚糖的英文可取名為Polycarbophil crosslinked with Chitosan，取英文縮寫，以下將上述聚卡波非交聯(lián)殼聚糖簡稱為PCC，PCC交聯(lián)聚合形成反應(yīng)如下 式中n＝285～1428。
聚卡波非交聯(lián)殼聚糖的制備方法是將殼聚糖溶液緩慢倒入聚卡波非溶液中，同時(shí)用高速攪拌機(jī)進(jìn)行高速機(jī)械攪拌20分鐘，然后用機(jī)械攪拌1個(gè)小時(shí)使兩種聚合物充分交聯(lián)聚合，用高速離心機(jī)分離交聯(lián)聚合物，再用冰醋酸溶液清洗交聯(lián)聚合物以除去沒有聚合的聚卡波非和殼聚糖，最后用去離子水洗去醋酸后用冷凍干燥法除去水分，即可得到PCC。
根據(jù)2005年中國藥典二部方法測定PCC的熔點(diǎn)為211～214℃，粘度系數(shù)η為194.90，使用FTS-175C紅外儀(BIO-RAD，美國)測得殼聚糖、聚卡波非、PCC的紅外圖譜如圖1所示，PCC紅外圖譜的特性與聚丙烯類聚合物相似，特征吸收為1542和1561cm-1兩個(gè)吸收峰。
PCC具有極為出色的溶漲性，經(jīng)壓制而成的PCC載體在pH7.4緩沖溶液中可以溶漲32倍，在pH5.8緩沖溶液中可以溶漲18倍，而且PCC載體本身在溶漲時(shí)不會(huì)崩解，但會(huì)有少量溶蝕。
PCC聚合物具有多空、蓬松的三維結(jié)構(gòu)，當(dāng)PCC聚合物與藥品等活性成分均勻混合壓片后，藥品分散在PCC顆粒空隙中或空隙間。藥品載體進(jìn)入體內(nèi)，或活性成分載體被置于液體中后，含有PCC聚合物的載體逐漸吸收液體，在載體內(nèi)部形成一個(gè)小的液體環(huán)境，藥品或活性成分逐漸溶解于液體中，由于載體內(nèi)部小的液體環(huán)境中的藥品濃度高于外部液體，藥品由載體內(nèi)逐漸通過PCC聚合物空隙向外部擴(kuò)散，達(dá)到藥品持續(xù)釋放的目的，釋放過程見圖2。
對(duì)于難溶性藥品或大分子的藥品如蛋白質(zhì)和肽類(胰島素)，單純的擴(kuò)散釋放會(huì)使藥品的釋放過于緩慢，可以通過調(diào)節(jié)載體成分的方式加快藥品的釋放。降低PCC聚合物含量和增加其他輔料的含量，可以使藥品的釋放機(jī)理，變成擴(kuò)散加溶蝕，藥品釋放過程見圖3。
所以，當(dāng)PCC聚合物作為藥品輔料使用，與藥品混合壓片制備控制釋放制劑是最簡單的制備方式，理論上達(dá)到100％的收率，設(shè)備要求低，藥品釋放速度可調(diào)節(jié)，添加生物粘性輔料即可制成生物粘性控制釋放制劑，PCC聚合物特別適合混合成分的控制釋放，在中藥控制釋放制劑的發(fā)展上用廣闊的前景。
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明聚卡波非交聯(lián)殼聚糖作進(jìn)一步詳細(xì)說明。


圖1是殼聚糖、聚卡波非、PCC的紅外圖譜。
圖2是藥品以擴(kuò)散方式從含有PCC顆粒的載體逐漸釋放的過程。
圖3是藥品以擴(kuò)散結(jié)合溶蝕方式從含有PCC顆粒的載體逐漸釋放的過程。
圖4是在pH7.4緩沖液中不同處方藥品累積釋放曲線。
具體實(shí)施例方式
制備實(shí)施例300克聚卡波非(Noveon，Cleveland，美國)在1600轉(zhuǎn)/分鐘的機(jī)械攪拌下緩慢倒入100毫升2％冰醋酸溶液中，經(jīng)攪拌溶漲得到100毫升3％聚卡波非溶液；300克殼聚糖(Warren Chem Specialities，南非，乙?；龋?1.25％)在同樣條件下倒入100毫升2％冰醋酸溶液中，經(jīng)攪拌溶解得到100毫升3％殼聚糖溶液；將3％殼聚糖溶液緩慢倒入3％聚卡波非溶液中，同時(shí)用高速攪拌機(jī)(ZKA，德國)在5200轉(zhuǎn)/分鐘機(jī)械攪拌20分鐘，然后用機(jī)械攪拌1個(gè)小時(shí)(1200轉(zhuǎn)/分鐘)使兩種聚合物充分交聯(lián)聚合；用高速離心機(jī)分離交聯(lián)聚合物；用2％冰醋酸溶液清洗交聯(lián)聚合物以除去沒有聚合的聚卡波非和殼聚糖；最后用去離子水洗去醋酸后用冷凍干燥法(Jouan LP3法國，48小時(shí)，零下49攝氏度)除去水分，得到PCC。
效果試驗(yàn)例正清風(fēng)痛寧緩釋片(湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20010174，藥品批號(hào)059059)是一種治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的常用藥品，其主要活性成分是鹽酸青藤堿。在正清風(fēng)痛寧緩釋片中羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl-methylcellulose，簡稱HPMC，K4M)(Coloron，Kent，英格蘭)被用來作為緩釋骨架，使得鹽酸青藤堿緩慢持續(xù)地釋放。羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl-methylcellulose)是經(jīng)美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的唯一一種可用于骨架型緩釋片，并同時(shí)具有溶漲和溶蝕特性的聚合物，它具有極為出色的控制藥品釋放的特性，由于使用方法簡單方便，是現(xiàn)在最為常用的用于骨架型緩釋片的聚合物，并被收入美國藥典。為了顯示PCC聚合物優(yōu)良的控制釋放的能力，PCC將在同樣處方和條件下與HPMC進(jìn)行藥物釋放比較，并把正清風(fēng)痛寧緩釋片作為對(duì)照品。
為比較PCC和HPMC骨架片藥物釋放，各種不同的骨架片依照表1所示的處方制備后，壓制成片劑。按照美國藥典藥物釋放II法，在pH7.4緩沖液中，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘，在不同的時(shí)間點(diǎn)取樣，以紫外-可見分光光度計(jì)測定吸收度后計(jì)算藥品在緩沖液中的濃度，結(jié)果見圖5。表2列出它們的藥物動(dòng)力學(xué)常數(shù)。
表1含PCC和羥丙基甲基纖維素(HPMC)的不同片劑的處方

表2含PCC聚合物和羥丙基甲基纖維素(HPMC)的片劑在pH7.4緩沖液中藥物釋放的藥物動(dòng)力學(xué)常數(shù)(美國藥典藥物釋放II法，50轉(zhuǎn)/分鐘)

比較PCC骨架片與HPMC骨架片和正清風(fēng)痛寧緩釋片藥物動(dòng)力學(xué)常數(shù)，PCC骨架片的釋放指數(shù)(n)明顯的大于HPMC骨架片，也明顯的大于正清風(fēng)痛寧緩釋片。這清楚地說明PCC聚合物可用于藥品的控制釋放，而且具有比HPMC聚合物更好的控制藥品釋放的能力，PCC骨架片的釋放指數(shù)(n＝0.88)顯示，PCC骨架片能為藥品提供零級(jí)釋放的載體。
應(yīng)用實(shí)施例PCC進(jìn)一步可以用在實(shí)際的藥品生產(chǎn)中，表3列出PCC聚合物作為藥品輔料使用于不同藥品的處方，其處方中各種成分百分含量與實(shí)際在藥品生產(chǎn)中基本相同，表4列出它們的藥物動(dòng)力學(xué)常數(shù)，從表中的數(shù)據(jù)可以清楚地看出藥品從骨架片釋放指數(shù)(水溶性藥品n地爾氮卓＝0.82；水難溶性藥品n布洛芬＝1.16；大分子藥品n胰島素＝0.94)顯示不同化學(xué)性質(zhì)的藥品均以零級(jí)釋放特點(diǎn)從PCC骨架片中釋放出，PCC骨架片能為藥品提供零級(jí)釋放的載體?？梢奝CC聚合物適于作為藥物控制釋放制劑的輔料。
表3PCC顆粒作為藥品輔料使用于不同藥品的處方

表4含PCC聚合物的片劑在pH7.4緩沖液中藥物釋放的藥物動(dòng)力學(xué)常數(shù)(美國藥典藥物釋放II法，50轉(zhuǎn)/分鐘)

與現(xiàn)有的緩釋制劑相比，PCC聚合物作為控制釋放輔料的主要優(yōu)點(diǎn)是理論上百分之百的藥品收率和低成本，特別是對(duì)于混合成分的復(fù)方制劑(中成藥)，含PCC的控制釋放制劑可以通過溶漲結(jié)合溶蝕的藥品釋放原理，同時(shí)使不同的藥品成分通過同一載體中達(dá)到控制釋放，這一點(diǎn)是現(xiàn)有緩釋制劑無法達(dá)到的。
權(quán)利要求
1.一種用下列結(jié)構(gòu)式表示的聚卡波非交聯(lián)殼聚糖 式中n＝285～1428。
2.權(quán)利要求1所述的聚卡波非交聯(lián)殼聚糖作為控制釋放基質(zhì)和生物支架的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由下列結(jié)構(gòu)式表示的聚卡波非交聯(lián)殼聚糖，其中n＝285～1428，本發(fā)明還涉及聚卡波非交聯(lián)殼聚糖作為控制釋放基質(zhì)和生物支架的應(yīng)用，聚卡波非交聯(lián)殼聚糖作為控制釋放基質(zhì)具有制造成本低、對(duì)設(shè)備要求低、產(chǎn)品收率高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/36GK101016345SQ20071006751
公開日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2007年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月2日
發(fā)明者陸志雷 申請(qǐng)人:陸志雷