專利名稱：含有鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的緩釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含有鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的緩釋制劑，本發(fā)明還涉及一種該緩釋制劑的制備方法。
背景技術：
目前，II型糖尿病的主要治療方法為注射胰島素和口服磺脲類、雙胍類等降糖藥物。由于胰島素劑量的難控制性和使用不方便，國內在臨床上雙胍類及磺脲類藥物仍然被作為治療II型糖尿病一線用藥。
鹽酸二甲雙胍的降糖機制主要是增加無糖酵解，抑制肝糖異生、降低肝糖輸出和增加周圍組織對胰島素的敏感性，適用于II型糖尿病尤其是肥胖、血漿胰島素偏高者、繼發(fā)性磺脲類失效和I型糖尿病胰島素治療血糖控制不佳者。由于二甲雙胍不刺激胰島素分泌，且能改善血脂代謝，減輕體重，對心血管有保護作用，因此是肥胖II型糖尿病患者首選藥。二甲雙胍對正常血糖無影響，通過抑制葡萄糖吸收等途徑降糖，因此對預防糖耐量異常病人的病情發(fā)展也有重要作用。鹽酸二甲雙胍也有其自身的缺點，就是其在體內的半衰期較短，為了維持有效的血藥濃度，臨床口服普通制劑需一日三次，這就給患者帶來諸多不便。而且直接使用雙胍類藥品，容易引起消化道不良反應。另外，由于普通的雙胍類藥品在胃液的損耗下生物利用度比較低，也不利于糖尿病治療。
格列吡嗪降血糖的機制是其與β細胞膜上的磺酰脲受體特異性結合，從而使K+通道關閉，引起膜電位改變，Ca2+通道開啟，胞液內Ca2+升高，促使胰島素分泌。臨床上主要用于經飲食和體育鍛煉不能控制的II型糖尿病患者，其β細胞有一定分泌功能。格列吡嗪對II型糖尿病療效顯著，能逆轉早期糖尿病患者微血管病變；預防視網膜和腎小球的病變；降低血清膽固醇和甘油三脂水平，預防冠心病。格列吡嗪臨床上主要用于輕中度非胰島素依賴型糖尿病患者，口服每日用量2.5～30mg不等，格列吡嗪的缺點是容易引起低血糖，長期大量服用很多人會形成繼發(fā)性失效。
綜上所述，無論是從降糖機制，還是從治療功能、作用方面看，鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪都是兩種完全不同的降糖藥物，因此以往這兩種藥物也都是單一型制劑，二者也分別擁有各自不同的適用群體。臨床上只有當出現(xiàn)以單純用磺脲類藥物控制療效不滿意或磺脲類藥物繼發(fā)性失效的病人，醫(yī)生才建議將二者配伍使用，以加強療效。
在這種配伍使用過程中人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，也解決了不少問題。第一問題是兩種單一制劑配伍服用起來太麻煩，漏服現(xiàn)象常有發(fā)生。為了解決這一問題，國外有些廠家將上述兩種成分合在一起制成了復方制劑。目前美國FDA于2002年批準了Bristol-Myers Squibb公司的關于復方鹽酸二甲雙胍/格列吡嗪普通片劑。這就大大地方便了患者的服用。第二個問題是除了方便了患者的服用的優(yōu)點外，人們還發(fā)現(xiàn)了復方制劑還具有以下優(yōu)點一是發(fā)現(xiàn)通過藥物作用機制之間的互補可以提高療效，即在兩種藥物之間存在著一定的協(xié)同作用；二是各單一組分的用量可以因此而減少，從而使藥物的毒副作用也大大降低；三是使用固定配比的復方制劑，有利于提高患者的依從性，這一點對于長期慢性疾病的治療是尤為重要的。這樣一來，顯然也就擴大了將兩種藥物配伍使用的適用對象，改變了原來使用的被動性。第三個問題是已有的復方鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪普通片劑服用以后在人體內的血藥濃度保持、藥物釋放的均勻性還不夠理想，影響了降糖過程的平穩(wěn)性。于是，國內又有人推出了這類復方藥物的緩釋劑型設計，只是從這些設計方案的具體內容來看，有些設計的目前現(xiàn)狀還不能起到藥物緩釋的作用，還有的設計則就是直接地將兩種藥物與緩釋材料混合在一起制成的。其服用后在人體內的血藥濃度、釋放的均勻性要想達到特別理想的程度也是很不太容易的。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種含有鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的緩釋制劑，該緩釋制劑能在體內24h維持有效的血藥濃度，釋放均勻。本發(fā)明的另一個發(fā)明目的還在于提供一種該緩釋制劑的制備方法。
本發(fā)明所采用的具體技術方案是該緩釋制劑其劑型為微丸，由鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和格列吡嗪常釋微丸，按兩種微丸中的藥物的活性成分之比為1∶50-100的重量比混合制成，劑型品種為片劑或膠囊。
格列吡嗪常釋微丸是以空白微丸為載體，加載格列吡嗪及其它可藥用輔料制成。含鹽酸二甲雙胍緩釋微丸由含二甲雙胍藥素丸、緩釋包衣成膜材料或還含有其它可藥用輔料制成，其中的含鹽酸二甲雙胍藥素丸采用擠出滾圓法或空白微丸加載法制備。
本發(fā)明中含鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和格列吡嗪常釋微丸是由以下重量百分比的藥用組分和此外工藝量的稀釋劑水制備而成的。
(1)格列吡嗪常釋微丸格列吡嗪3-5％分散劑15-20％粘合劑1--15％空白丸芯70--85
其中空白丸芯的組成為填充劑70-100％粘合劑0---15％潤滑劑0---15％(2)含鹽酸二甲雙胍緩釋微丸A含二鹽酸甲雙胍藥素丸含鹽酸二甲雙胍藥素丸可采用a或b兩種方法制備a、擠出滾圓法鹽酸二甲雙胍50-70％填充劑20---30％粘合劑3-10％b、空白微丸加載法鹽酸二甲雙胍60-75％分散劑2-20％粘合劑1---5％空白丸芯20--30％B緩釋包衣液層緩釋成膜材料60-90％潤滑劑10---40％活性劑0-1％含二鹽酸甲雙胍藥素丸與緩釋包衣層的制備比例為1∶0.5---1.0；上述的緩釋成膜材料可選取自纖維素酯衍生物、纖維素醚衍生物、纖維素酯的醚衍生物、丙烯酸類高分子、乙烯類高分子中的至少一種；上述的填充劑選自淀粉、及其衍生物、糖類、糊精、纖維素及其衍生物、乙烯類高分子中至少一種；上述的粘合劑為聚維酮和羥丙甲纖維素中至少一種。
本發(fā)明藥物的制備工藝(1)空白丸芯的制備調解離心造粒機的擋板和噴槍的位置及角度，使物料在離心桶內呈現(xiàn)最大扇面，噴槍噴出的粘合劑正好噴于此扇面上。調節(jié)使噴氣壓力0.3Mpa，鼓風流量100～150L·min-1，主機離心速度448～705r·min-1，最初3～5min噴漿流量為7～9ml·min-1，然后調節(jié)噴漿流量為5～7ml·min-1，此過程持續(xù)3～5min，最后階段為供粉階段，潤滑劑、填充劑供粉速度5～10g·min-1，噴漿流量不變，此階段時間較長，視母核長大到合適大小后關機。結束后開啟出料口，取出成品，室溫晾干，取出過篩分級即得。
(2)格列吡嗪常釋微丸的制備將空白丸芯置離心包衣造粒機內，以格列吡嗪和分散劑混合物供粉，粘合劑調漿，按下列參數開動離心包衣造粒機主機轉速150r·min-1，鼓風流量20L·min-1，噴氣流量15～20L·min-1，噴氣壓力0.5Mpa，噴漿速度7～10ml·min-1，供粉速度5～10g·min-1，至粉末全部層積在母核上為止，60℃烘干，收集18～24目含藥丸芯。
(3)二甲雙胍藥素丸的制備A、擠出滾圓法稱取鹽酸二甲雙胍、填充劑，將鹽酸二甲雙胍、填充劑和粘合劑過篩后混勻，按水與微晶纖維素之比為1.1∶1的比例加入適量的水，制成適宜的軟材，經擠出滾圓機制得微丸，擠出轉速為50r·min-1，滾圓轉速為1100r·min-1，滾圓時間為4min，滾圓后于55℃烘箱中干燥5h后，過篩取18～24目間的微丸備用。
B、空白微丸加載法取空白丸芯置離心造粒機內，將二甲雙胍，分散劑、填充劑混合后過120目篩后置于供粉料室內，粘合劑調漿，調節(jié)噴氣壓力0.3Mpa，鼓風流量100～150L·min-1，主機離心速度448～705r·min-1，最初3～5min噴漿流量為7～9ml·min-1，然后調節(jié)噴漿流量為5～7ml·min-1，此過程持續(xù)3～5min，最后階段為供粉階段，供粉速度5～10g·min-1，噴漿流量不變，此階段時間較長，視母核長大到合適大小后關機。結束后開啟出料口，取出成品，室溫晾干即得。
(4)二甲雙胍緩釋微丸的制備取一定量二甲雙胍素丸和包衣液，將二甲雙胍常釋微丸置于離心室中，開動主機，調節(jié)擋板和噴槍位置及角度，設定包衣溫度為21～24℃，主機轉速為150r·min-1～180r·min-1，噴漿泵轉速為10r·min-1～20r·min-1，鼓風流量為8L·min-1～10L·min-1，噴氣流量為6L·min-1～8L·min-1，氣源壓力為0.4Mpa～0.7Mpa，噴氣壓力0.3Mpa。開動噴漿泵，在包衣過程中不斷攪拌包衣液使其均勻，至一定量的包衣液包完后停止包衣，并將微丸繼續(xù)在包衣機中沸騰干燥5～10min，關閉風機，取出包衣微丸在40～50℃熟化24h即可。
(5)復合緩釋制劑的制備將二甲雙胍緩釋微丸和格列吡嗪常釋微丸按比例裝入膠囊或壓片，即得復合二甲雙胍緩釋膠囊或復合二甲雙胍緩釋片。
本發(fā)明的優(yōu)點是所設計的產品首次使用了微丸劑型，這種緩釋微丸屬多劑量劑型，將藥物分隔在多個隔室中，與單劑量劑型相比，具有較好的療效重現(xiàn)性和較小的不良反應發(fā)生率，其優(yōu)越性還在于一是微丸在胃腸道內分布均勻，局部刺激??；二是由于面積大，吸收效果良好，不受胃排空因素影響；三是吸收速度規(guī)則、均勻，個體間的生物利用度差異小，重現(xiàn)性較好；四是不易破碎，球粒大小均勻，容易包衣制成緩控釋或定位制劑；五是由許多小丸組成，個別小丸在制備上的失誤或缺陷不止對整體制劑的釋藥行為產生較大影響；六是由不同藥物的微丸組成的復方膠囊，可增加藥物的穩(wěn)定性，提高療效，減少不良反應；七是生產中便于質量控制和含量測定，而且微丸適合復方制劑的配伍。近年來，由于新輔料的開發(fā)和生產，使緩釋微丸在緩控釋領域顯示了獨特的優(yōu)越性，迄今被公認為是較理想的緩釋劑型之一。
另外，雖然以往的有些微丸也都含有多種藥物組分，但是在加工中都是將全部藥物組分混合在一起的，現(xiàn)有的緩釋劑型藥物的制備采用的也是同樣的方法。本發(fā)明則根據兩種藥物在體內的不同釋放速度采用了二甲雙胍緩釋，格列吡嗪常釋的區(qū)別設計，即施行了一種“一方兩制”的作法，這樣更能真正實現(xiàn)藥物在體內保持24h維持有效的血藥濃度，藥物的釋放也更加均勻。不僅提高了患者的順應性，適合了臨床用藥發(fā)展的需要，而且還具有安全、高效、低毒和服用方便等方面的諸多優(yōu)點。
具體實施例方式實施例11、制備含鹽酸二甲雙胍藥素丸稱取鹽酸二甲雙胍210g、填充劑微晶纖維素80g和粘合劑乳糖50g，將鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素和乳糖過篩后混勻，按水與微晶纖維素之比為1.1∶1的比例加入適量的水，制成適宜的軟材，經擠出滾圓機制得微丸，擠出轉速為50r·min-1，滾圓轉速為1100r·min-1，滾圓時間為4min，滾圓后于55℃烘箱中干燥5h后，過篩取18～24目間的微丸備用。
2、制備鹽酸二甲雙胍緩釋微丸取上述含鹽酸二甲雙胍素丸500g，置于離心室中，開動主機，調節(jié)擋板和噴槍位置及角度，設定包衣溫度為23℃，主機轉速為150r·min-1，噴漿泵轉速為15r·min-1，鼓風流量為10L·min-1，噴氣流量為8L·min-1，氣源壓力為0.5Mpa，噴氣壓力0.3Mpa。開動噴漿泵，在包衣過程中不斷攪拌包衣液使其均勻，至由緩釋成膜材料Eudragit NE 30D 200g、EudragitL30D-55 20g、潤滑劑滑石粉68.2g、活性劑十二烷基硫酸鈉0.55g和水262ml組成的包衣液包完后停止包衣，將微丸繼續(xù)在包衣機中沸騰干燥5min，關閉風機，取出包衣微丸在50℃熟化24h，即可得鹽酸二甲雙胍緩釋微丸。
3、制備空白丸芯將100g填充劑微晶纖維素和蒸餾水以質量比1∶1(w/w)的比例混合并加入擠出機，使擠出轉速為40r·min-1。用竹板向擠出機料斗內加藥坯，藥坯通過螺旋輸送到出料口篩板(孔徑0.9mm)擠出，成為條狀物料。用容器全部接出后，一次性置于滾圓機內刀盤上，調節(jié)轉速為1200r·min-1，開風機，滾圓時間為3min，滾圓后于50℃烘箱中干燥3h，取出過篩分級即得。
4、制備格列吡嗪常釋微丸將空白丸芯96g置離心包衣造粒機內，以格列吡嗪5g、填充劑微晶纖維素20g和分散劑乳糖24g混合物供粉，粘合劑為5％羥丙甲纖維素水溶液，按下列參數開動離心包衣造粒機主機轉速150rpm，鼓風流量20L·min-1，噴氣流量18L·min-1，噴氣壓力0.5Mpa，噴漿速度8ml·min-1，供粉速度7g·min-1，至粉末全部層積在母核上為止，60℃烘干即得，收集18～24目含藥丸芯。
5、制備復合鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊。
將鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和格列吡嗪常釋微丸按比例裝入膠囊，即得復合鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊。
實施例21、制備空白丸芯采用離心造粒法制備空白丸芯，稱取微晶纖維素500g置離心造粒機內，造粒條件為噴氣壓力0.3Mpa，鼓風流量125L·min-1，主機離心速度550r·min-1，最初4min噴漿流量為8ml·min-1，然后調節(jié)噴漿流量為6ml·min-1，此過程持續(xù)4min，最后階段為供粉階段，供粉機轉速為20r·min-1，噴漿流量不變，視母核長大到合適大小后關機。結束后開啟出料口，取出成品，室溫晾干，過篩分級即得。
2、制備含鹽酸二甲雙胍素丸取40～60目的微晶纖維素空白微丸芯80g置離心造粒機內，將鹽酸二甲雙胍250g、微晶纖維素7.5g和乳糖12.5g混合，過120目篩后置于供粉料室內，以5％羥丙甲基纖維素水溶液為粘合劑，采用離心造粒法制備鹽酸二甲雙胍素丸，造粒條件為調節(jié)噴氣壓力0.3Mpa，鼓風流量150L·min-1，主機離心速度500r·min-1，最初4min噴漿流量為8ml·min-1，然后調節(jié)噴漿流量為6ml·min-1，此過程持續(xù)4min，最后階段為供粉階段，供粉速度為7g·min-1，噴漿流量不變，視母核長大到合適大小后關機。結束后開啟出料口，取出成品，室溫晾干即得。
3、制備鹽酸二甲雙胍緩釋微丸取500g含鹽酸二甲雙胍素丸，置于離心室中，開動主機，調節(jié)擋板和噴槍位置及角度，設定包衣溫度為23℃，主機轉速為150r·min-1，噴漿泵轉速為15r·min-1，鼓風流量為10L·min-1，噴氣流量為8L·min-1，氣源壓力為0.5Mpa，噴氣壓力0.3Mpa。開動噴漿泵，在包衣過程中不斷攪拌包衣液使其均勻，至由Eudragit NE 30D 200g、EudragitL30D-55 20g、滑石粉68.2g、十二烷基硫酸鈉0.55g和水262ml組成的包衣液包完后停止包衣，將微丸繼續(xù)在包衣機中沸騰干燥5～10min，關閉風機，取出包衣微丸在40～50℃熟化24h，即可得鹽酸二甲雙胍緩釋微丸。
4、制備格列吡嗪常釋微丸將微晶纖維素母核96g置離心包衣造粒機內，以格列吡嗪5g、微晶纖維素20g和乳糖24g混合物供粉，以5％羥丙甲纖維素水溶液為粘合劑，按下列參數開動離心包衣造粒機主機轉速150rpm，鼓風流量20L·min-1，噴氣流量18L·min-1，噴氣壓力0.5Mpa，噴漿速度8ml·min-1，供粉速度7g·min-1。至粉末全部層積在母核上為止。60℃烘干即得。收集18～24目含藥丸芯。
5、制備復合鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊。
將鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和格列吡嗪素丸按比例壓片，即得復合鹽酸二甲雙胍緩釋片。
例3本例為本發(fā)明產品的動物藥代動物學試驗，通過建立測定狗血漿中鹽酸二甲雙胍濃度的HPLC法，以鹽酸二甲雙胍普通緩釋片為標準對照，用面積法估算本發(fā)明的復方鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的相對生物利用度為97.9％。給狗服入本發(fā)明產品鹽酸二甲雙胍緩釋微丸250mg后，估算的末端半衰期為10.97±2.36小時，峰時間和峰濃度分別為5.8±1.7小時和1114.37±27.23ng/ml；平均保留時間為11.54±1.49小時，曲線下面積為1419.524±246.5ng/ml。給狗服用10mg鹽酸二甲雙胍普通緩釋片，估算的末端半衰期為2.09±1.22小時，峰時間和峰濃度分別為1.39±0.52小時和248.4±12.37ng/ml；平均保留時間為6.47±0.42小時，曲線下面積為952.369±250.6ng/ml。經t試驗分析顯示t1/2、平均滯留時間顯著大于鹽酸二甲雙胍普通緩釋片(p＜0.05)，達峰時間延長(p＜0.01)，峰濃度顯著低于鹽酸二甲雙胍普通緩釋片(p＜0.01)，兩制曲線下的面積無顯著差異(p＜0.05)，說明了本發(fā)明產品的優(yōu)良效果。
權利要求
1.一種含有鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的緩釋制劑，該緩釋制劑其劑型為微丸，由鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和格列吡嗪常釋微丸按兩種微丸中的藥物的活性成分之比為1∶50-100的重量比混合制成，劑型品種為片劑或膠囊。
2.根據權利要求1所述的一種含有鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的緩釋制劑，其特征是所述的格列吡嗪常釋微丸是以空白微丸為載體，加載格列吡嗪及其它可藥用輔料制成；所述的含鹽酸二甲雙胍緩釋微丸由含二甲雙胍藥素丸、緩釋包衣成膜材料或還含有其它可藥用輔料制成，其中的含鹽酸二甲雙胍藥素丸采用擠出滾圓法或空白微丸加載法制備。
3.根據權利要求2所述的一種含有鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的緩釋制劑，其特征在于所述的鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和格列吡嗪常釋微丸是由以下重量百分比的藥用組分和除此之外工藝量的稀釋劑水制備而成(1)格列吡嗪常釋微丸格列吡3-5％ 分散劑15-20％ 粘合劑1--15％ 空白丸芯70--85％其中空白丸芯的組成為填充劑70-100％ 粘合劑0---15％潤滑劑0---15％(2)含鹽酸二甲雙胍緩釋微丸A含二鹽酸甲雙胍藥素丸含鹽酸二甲雙胍藥素丸可采用a或b兩種方法制備a、擠出滾圓法鹽酸二甲雙胍50-70％ 填充劑20---30％ 粘合劑3-10b、空白微丸加載法鹽酸二甲雙胍60-75％ 分散劑2-20％ 粘合劑1--5％ 空白丸芯20--30％B緩釋包衣液層緩釋成膜材料60-90％ 潤滑劑10---40％ 活性劑0-1％含二鹽酸甲雙胍藥素丸與緩釋包衣層的配制比例為1∶0.5---1.0；上述的緩釋成膜材料可選取自纖維素酯衍生物、纖維素醚衍生物、纖維素酯的醚衍生物、丙烯酸類高分子、乙烯類高分子中的至少一種；上述的填充劑選自淀粉、及其衍生物、糖類、糊精、纖維素及其衍生物、乙烯類高分子中至少一種；上述的粘合劑為聚維酮和羥丙甲纖維素中至少一種。
4.一種制備如權利要求1所述的含有鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的緩釋制劑的方法，其特征是(1)空白丸芯的制備調解離心造粒機的擋板和噴槍的位置及角度，使物料在離心桶內呈現(xiàn)最大扇面，噴槍噴出的粘合劑或分散劑及潤濕劑正好噴于此扇面上。調節(jié)使噴氣壓力0.3Mpa，鼓風流量100～150L·min-1，主機離心速度448～705r·min-1，最初3～5min噴漿流量為7～9ml·min-1，然后調節(jié)噴漿流量為5～7ml·min-1，此過程持續(xù)3～5min，最后階段為供粉階段，填充劑供粉速度5～10g·min-1，噴漿流量不變，此階段時間較長，視母核長大到合適大小后關機。結束后開啟出料口，取出成品，室溫晾干，取出過篩分級即得；(2)格列吡嗪常釋微丸的制備將空白丸芯置離心包衣造粒機內，以格列吡嗪和分散劑混合物供粉，粘合劑調漿，按下列參數開動離心包衣造粒機主機轉速150r·min-1，鼓風流量20L·min-1，噴氣流量15～20L·min-1，噴氣壓力0.5Mpa，噴漿速度7～10ml·min-1，供粉速度5～10g·min-1，至粉末全部層積在母核上為止，60℃烘干，收集18～24目含藥丸芯；(3)含二甲雙胍藥素丸的制備含鹽酸二甲雙胍藥素丸采用空白微丸加載法，其具體工藝是取空白丸芯置離心造粒機內，將二甲雙胍，分散劑、填充劑混合后過120目篩后置于供粉料室內，粘合劑調漿，調節(jié)噴氣壓力0.3Mpa，鼓風流量100～150L·min-1，主機離心速度448～705r·min-1，最初3～5min噴漿流量為7～9ml·min-1，然后調節(jié)噴漿流量為5～7ml·min-1，此過程持續(xù)3～5min，最后階段為供粉階段，供粉速度5～10g·min-1，噴漿流量不變，此階段時間較長，視母核長大到合適大小后關機。結束后開啟出料口，取出成品，室溫晾干即得；(4)二甲雙胍緩釋微丸的制備取一定量二甲雙胍素丸和包衣液，將二甲雙胍常釋微丸置于離心室中，開動主機，調節(jié)擋板和噴槍位置及角度，設定包衣溫度為21～24℃，主機轉速為150r·min-1～180r·min-1，噴漿泵轉速為10r·min-1～20r·min-1，鼓風流量為8L·min-1～10L·min-1，噴氣流量為6L·min-1～8L·min-1，氣源壓力為0.4Mpa～0.7Mpa，噴氣壓力0.3Mpa。開動噴漿泵，在包衣過程中不斷攪拌包衣液使其均勻，至一定量的包衣液包完后停止包衣，并將微丸繼續(xù)在包衣機中沸騰干燥5～10min，關閉風機，取出包衣微丸在40～50℃熟化24h即可；(5)復合緩釋制劑的制備將二甲雙胍緩釋微丸和格列吡嗪常釋微丸按比例裝入膠囊或壓片，即得復合二甲雙胍緩釋膠囊或復合二甲雙胍緩釋片。
5.根據權利要求4所述的含有鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的緩釋制劑的方法，其特征是所述的含鹽酸二甲雙胍藥素丸采用擠出滾圓法，具體工藝是稱取鹽酸二甲雙胍、填充劑，將鹽酸二甲雙胍、填充劑和粘合劑過篩后混勻，按水與微晶纖維素之比為1.1∶1的比例加入適量的水，制成適宜的軟材，經擠出滾圓機制得微丸，擠出轉速為50r·min-1，滾圓轉速為1100r·min-1，滾圓時間為4min，滾圓后于55℃烘箱中干燥5h后，過篩取18～24目間的微丸備用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的緩釋制劑和該緩釋制劑的制備方法，格列吡嗪常釋微丸是以空白微丸為載體，加載格列吡嗪及其它可藥用輔料制成，含鹽酸二甲雙胍緩釋微丸由含二甲雙胍藥素丸、緩釋包衣成膜材料或還含有其它可藥用輔料制成，其制備方法中的含鹽酸二甲雙胍藥素丸采用擠出滾圓法或空白微丸加載法制備；本發(fā)明產品具有安全、高效、低毒和服用方便等特點，提高了患者的順應性，適合臨床用藥發(fā)展的需要，可用于非胰島素依賴型糖尿病的治療。
文檔編號A61K47/32GK101057849SQ20071007183
公開日2007年10月24日 申請日期2007年2月27日 優(yōu)先權日2007年2月27日
發(fā)明者劉吉成, 牛英才 申請人:齊齊哈爾醫(yī)學院