專利名稱：：抗焦慮或/和抗抑郁的藥物組合物及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種a2腎上腺素受體激動(dòng)劑與5-HT^受體激動(dòng)劑的用途，本發(fā)明還涉及一種抗焦慮或/和抗抑郁的藥物組合物。屬藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)有抗焦慮或/和抗抑郁的藥物按對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)影響，可分為四大類(1)阻斷去甲腎上腺素、五羥色胺和多巴胺再攝取的藥物(如三環(huán)類抗抑郁劑[TCAS]如氯米帕明；選擇性五羥色胺再攝取抑制劑[SSRIs]如氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀等；以及選擇性去甲腎上腺素和五羥色胺再攝取抑制劑[SNRIs]如文拉法辛、度洛西汀等；(2)不可逆或可逆地抑制代謝單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的單胺氧化酶(MAO)活性的藥物(單胺氧化酶抑制劑[MAOIs]如異唑肼、苯乙肼等；可逆性單胺氧化酶抑制劑[RIMAs]如嗎氯貝胺)；(3)^腎上腺素受體拮抗劑(去甲腎上腺素能和特異性五羥色胺能抗抑郁劑[NaSSA]如米氮平)；(4)5-HT,A受體激動(dòng)劑，如坦度螺酮和丁螺環(huán)酮。腎上腺素能受體學(xué)說(shuō)最早由Ahlquist于1948年提出，將位于交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上能與腎上腺素和去甲腎上腺素結(jié)合的受體，稱為腎上腺素能受體。腎上腺素受體又可分為a和p腎上腺素能受體。1974年Langer根據(jù)解剖部位和生理功能，將a腎上腺素受體分為od和(X22個(gè)亞型。(X2受體存在于突觸前和突觸后，它被激動(dòng)后主要抑制去甲腎上腺素的釋放和神經(jīng)元的興奮。鹽酸替扎尼定通過(guò)激動(dòng)突觸前膜a2受體，抑制了去甲腎上腺素的釋放，可導(dǎo)致鎮(zhèn)靜及焦慮緩解；5-HT,A受體主要集中在海馬、中隔、腳間核、杏仁核等大腦邊緣系統(tǒng)以及縫腺核中。它在精神活動(dòng)中占有非常重要的地位，是最重要的介導(dǎo)焦慮的受體。坦度螺酮屬螺酮類藥物，為5-HT受體激動(dòng)劑，它高度選擇性激動(dòng)突觸后膜的5-HT^受體，抑制亢進(jìn)的5-羥色胺能神經(jīng)活動(dòng)，使5-HT與突觸后膜的5-HT^和5-HT2A受體的結(jié)合恢復(fù)平衡狀態(tài)，當(dāng)5-羥色胺活性過(guò)剩時(shí)，可抑制其活性而發(fā)揮抗焦慮作用；但當(dāng)5-羥色胺活性降低時(shí)，又可提高其活性而發(fā)揮抗抑郁作用。無(wú)肌肉松弛、麻醉增強(qiáng)、抗驚厥及自發(fā)運(yùn)動(dòng)抑制等中樞抑制的副作用，無(wú)苯二氮卓類藥物具有的依賴性和停藥反應(yīng)?！渡窠?jīng)疾病與精神衛(wèi)生》2006年第6巻第1期，"抗抑郁藥的臨床應(yīng)用進(jìn)展"，第73頁(yè)公開(kāi)了一類抗抑郁藥SNRI，其能同時(shí)阻滯5-HT和NE的再攝取，例如文拉法辛，可抑制突觸前膜對(duì)5-HT及NE的再攝取，增強(qiáng)中樞5-HT和NE神經(jīng)遞質(zhì)的功能。同時(shí)"文拉法辛既是一種有效的抗抑郁藥，也是一種有效的抗焦慮藥(包括驚恐障礙的治療)"。選擇性去甲腎上腺素和五羥色胺再攝取抑制劑[SNRIs]如文拉法辛、度洛西汀等。其主要藥理機(jī)制為抑制突觸前膜對(duì)5-HT和NE的再攝取，從而使突觸間隙的5-HT和NE的濃度增加，達(dá)到增強(qiáng)中樞5-HT和NE神經(jīng)遞質(zhì)的功能，發(fā)揮抗焦慮和抑郁作用。申請(qǐng)?zhí)?9811132.5，發(fā)明名稱治療帕金森氏病、ADHD和微腺瘤的藥物試劑，治療ADHA(注意短缺活動(dòng)過(guò)強(qiáng)癥)的方法，及治療ADHD的藥物組合物，該組合物包括a、ct2腎上腺素能受體配體(受體激動(dòng)劑或拮抗劑)b、D2受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；c、5-HTiA受體激動(dòng)劑，或它們?cè)谒帉W(xué)上可接受的鹽；和d藥學(xué)上可接受的載體。該藥物組合物是含有上述三種活性試劑的組合物，針對(duì)的是治療ADHA(注意短缺活動(dòng)過(guò)強(qiáng)癥)。目前尚無(wú)將a2腎上腺素受體激動(dòng)劑與5-HT^受體激動(dòng)劑配伍聯(lián)合使用用于抗焦慮或/和抗抑郁，也沒(méi)有將a2腎上腺素受體激動(dòng)劑與5-HT^受體激動(dòng)劑配伍用于抗焦慮或/和抗抑郁的藥物的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種a2腎上腺素受體激動(dòng)劑與5-HT^受體激動(dòng)劑配伍使用的新用途，本發(fā)明還涉及一種抗焦慮或/和抗抑郁的藥物組合物。本發(fā)明提供了有效量的a2腎上腺素受體激動(dòng)劑在制備用于與有效量的5-HT,A受體激動(dòng)劑一起給藥的用于抗焦慮或湖抗抑郁的藥劑中的用途。其中，所述的a2腎上腺素受體激動(dòng)劑與5-HT1A受體激動(dòng)劑的重量配比為:a2腎上腺素受體激動(dòng)劑0.2-125份、5-HTiA受體激動(dòng)劑516份。其中，所述的a2腎上腺素受體激動(dòng)劑為替扎尼定或其衍生物、甲基多巴、胍那芐、可樂(lè)定、右旋美托咪定、米伐西醇、氮卓克唑，利美尼定；所述的5-HTiA受體激動(dòng)劑為坦度螺酮或其衍生物、丁螺環(huán)酮。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的替扎尼定衍生物為鹽酸替扎尼定；所述的坦度螺酮衍生物為枸櫞酸坦度螺酮，其重量配比為鹽酸替扎尼定14份、枸櫞酸坦度螺酮540份。進(jìn)一步優(yōu)選地，其重量配比為鹽酸替扎尼定14份、枸櫞酸坦度螺酮10份。更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的鹽酸替扎尼定與枸櫞酸坦度螺酮的重量配比為2:10。在本發(fā)明所述的原料重量中，鹽酸替扎尼定均以替扎尼定計(jì)。本發(fā)明還提供了一種抗焦慮或/和抗抑郁的藥物組合物，它是由有效量的a2腎上腺素受體激動(dòng)劑與有效量的5-HT1A受體激動(dòng)劑為原料制備而成的藥劑，其中，。2腎上腺素受體激動(dòng)劑與5-HT^受體激動(dòng)劑的重量配比為a2腎上腺素受體激動(dòng)劑0.2-125份、5-HTiA受體激動(dòng)劑516份。其中，所述的ci2腎上腺素受體激動(dòng)劑為替扎尼定或其衍生物、甲基多巴、胍那芐、可樂(lè)定、右旋美托咪定、米伐西醇、氮卓克唑，利美尼定；所述的5-HT,A受體激動(dòng)劑為坦度螺酮或其衍生物、丁螺環(huán)酮。其中，所述的替扎尼定衍生物為鹽酸替扎尼定；所述的坦度螺酮衍生物為枸櫞酸坦度螺酮，其重量配比為鹽酸替扎尼定14份、枸櫞酸坦度螺酮540份。進(jìn)一步優(yōu)選地，其重量配比為鹽酸替扎尼定14份、枸櫞酸坦度螺酮10份。更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的鹽酸替扎尼定與枸櫞酸坦度螺酮的重量配比為2:10。其中，所述的藥物制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、分裝制劑、胃滯留劑。其中，所述藥物制劑是胃滯留劑，該胃滯留劑是由下述重量配比的原料及輔料制備而成原料藥及輔料的配比范圍為560:40500，其中輔料為淀粉、糊精、硬脂酸鎂、微晶纖維素、多糖chitosan、羥丙基甲基纖維素HPMC、羥丙基纖維素HPC、羥乙基纖維素HEC、甲基纖維素MC、乙基纖維素EC、羧甲基淀粉鈉CMC-Na、卡波姆carb叩ol、聚羧乙烯polycarboxyvinyl等的一種或幾種的混合物，其中所述的原料藥為鹽酸替扎尼定與枸櫞酸坦度螺酮的重量配比為2:10。其中，所述的胃滯留劑是由下述重量配比的原料及輔料制備而成原料藥及輔料的配比范圍為12:188。本發(fā)明中的a2腎上腺素受體激動(dòng)劑通過(guò)激動(dòng)突觸前膜Cl2受體，抑制了去甲腎上腺素的釋放，從而使突觸間隙的NE的濃度降低，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜及焦慮緩解;5-HT^受體激動(dòng)劑高度選擇性激動(dòng)突觸后膜的5-HT,a受體，抑制亢進(jìn)的5-羥色胺能神經(jīng)活動(dòng)，使5-HT與突觸后膜的5-HTiA和5-HT2A受體的結(jié)合恢復(fù)平衡狀態(tài)，當(dāng)5-羥色胺活性過(guò)剩時(shí)，可抑制其活性而發(fā)揮抗焦慮作用；但當(dāng)5-羥色胺活性降低時(shí)，又可提高其活性而發(fā)揮抗抑郁作用。與文獻(xiàn)"神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2006年第6巻第1期，抗抑郁藥的臨床應(yīng)用進(jìn)展，第73頁(yè)"中公開(kāi)的技術(shù)相比，藥物配伍作用機(jī)理完全不同。由于5-HT^受體激動(dòng)劑起效較慢，ci2腎上腺素受體激動(dòng)劑起效較快,但有一定的副作用，如鎮(zhèn)靜、降壓作用,不適合單獨(dú)用藥。本發(fā)明將兩類藥物配伍使用，尤其是優(yōu)選鹽酸替扎尼定與枸櫞酸坦度螺酮，達(dá)到了協(xié)同增效的作用，且副作用低，起效平穩(wěn)，解決了目前難以克服的問(wèn)題，為臨床提供了一種新的選擇。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1本發(fā)明藥物的制備替扎尼定lg(IOOO粒膠囊或IOOO片)枸櫞酸坦度螺酮5g淀粉200g硬脂酸鎂2g將替扎尼定、枸櫞酸坦度螺酮與輔料通過(guò)等量遞增法混勻后，制粒，壓片或直接壓片，即得片劑；或裝膠囊，即得膠囊劑。實(shí)施例2本發(fā)明藥物的制備替扎尼定2g(1000粒膠囊或1000片)枸櫞酸坦度螺酮10g淀粉186g硬脂酸鎂2g將替扎尼定、枸櫞酸坦度螺酮與輔料通過(guò)等量遞增法混勻后，制粒，壓片或直接壓片，即得片劑；或裝膠囊，即得膠囊劑。實(shí)施例3本發(fā)明藥物的制備替扎尼定lg(1000袋顆粒)枸櫞酸坦度螺酮10g淀粉400g糊精400g矯味劑2g將替扎尼定、枸櫞酸坦度螺酮與輔料通過(guò)等量遞增法混勻后，制粒，即得顆粒劑。實(shí)施例4本發(fā)明藥物的制備替扎尼定枸櫞酸坦度螺酮羥丙基甲基纖維素淀粉2g(1000片胃滯留片)10g80g103g替扎尼定原料藥與羥丙基甲基纖維素、甲于5(TC左右烘干，20目篩整粒，加入硬制備工藝將枸櫞酸坦度螺酮、基纖維素混合均勻，過(guò)篩，制顆粒，脂酸鎂，混合均勻后壓片，即得。實(shí)施例5本發(fā)明藥物的制備替扎尼定lg(1000片胃滯留片)枸櫞酸坦度螺酮5g乙基纖維素EC100g淀粉20g多糖60g將替扎尼定與乙基纖維素EC通過(guò)等量遞增法混勻，再與枸櫞酸坦度螺酮及其他輔料混勻，壓片即得。實(shí)施例6本發(fā)明藥物的制備甲基多巴125g(1000粒膠囊或1000片)枸櫞酸坦度螺酮10g淀粉200g硬脂酸鎂2g將枸櫞酸坦度螺酮、甲基多巴與輔料通過(guò)等量遞增法混勻后，制粒，壓片或直接壓片，即得片劑；或裝膠囊，即得膠囊劑。實(shí)施例7本發(fā)明藥物的制備利美尼定lg(1000粒膠囊或1000片)枸櫞酸坦度螺酮10g淀粉200g硬脂酸鎂2g將枸櫞酸坦度螺酮、利美尼定與輔料通過(guò)等量遞增法混勻后，制粒，壓片或直接壓片，即得片劑；或裝膠囊，即得膠囊劑。實(shí)施例8本發(fā)明藥物的制備右美托咪定lg(1000粒膠囊或1000片)丁螺環(huán)酮10g淀粉200g硬脂酸鎂2g將丁螺環(huán)酮、右美托咪定與輔料通過(guò)等量遞增法混勻后，制粒，壓片或直接壓片，即得片劑；或裝膠囊，即得膠囊劑。實(shí)施例9本發(fā)明藥物的制備可樂(lè)定2g(1000粒丸劑)枸櫞酸坦度螺酮10g矯味劑3g淀粉80g糊精80g將可樂(lè)定與淀粉通過(guò)等量遞增法混勻后，再與枸櫞酸坦度螺酮、糊精、矯味劑混勻，乏丸，干燥即得。實(shí)施例10本發(fā)明藥物的制備按實(shí)施例5的方法和輔料的選擇及用量制備，其中替扎尼定lg，枸櫞酸坦度螺酮40g。實(shí)施例11本發(fā)明藥物的制備按實(shí)施例5的方法和輔料的選擇及用量制備，其中替扎尼定4g，枸櫞酸坦度螺酮5g。實(shí)施例12本發(fā)明藥物的制備按實(shí)施例9的方法和輔料的選擇及用量制備，其中可樂(lè)定2g、坦度螺酮?dú)wg。實(shí)施例13本發(fā)明藥物的制備按實(shí)施例9的方法和輔料的選擇及用量制備，其中可樂(lè)定16g、坦度螺酮5g。實(shí)施例14本發(fā)明藥物的制備按實(shí)施例8的方法和輔料的選擇及用量制備，其中右美托咪定4g，丁螺環(huán)酮10g。以下通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果。為探索有效量的a2腎上腺素受體激動(dòng)劑與有效量的5-HTiA受體激動(dòng)劑在制備抗焦慮或/和抗抑郁及鎮(zhèn)靜催眠的聯(lián)合藥劑中的用途，以及該聯(lián)合用藥的最佳組合和最佳配比，分別進(jìn)行了該聯(lián)合用藥相互作用的試驗(yàn)研究和配伍研究，獲得了大量有效可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)論如下通過(guò)對(duì)多種藥物的配伍研究發(fā)現(xiàn)，兩類藥物聯(lián)用后在鎮(zhèn)靜、抗抑郁或抗焦慮的作用上均有明顯的增強(qiáng)，配伍優(yōu)選實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示兩類藥物中的最佳配伍藥物為鹽酸替扎尼定和枸櫞酸坦度螺酮配伍，其配伍質(zhì)量比例在1:10到4:10均有效，其最佳配伍比例為2:10。試驗(yàn)例1a2腎上腺素受體激動(dòng)劑與5-HT1A受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用的實(shí)驗(yàn)本專利涉及的兩類藥物分別為a2腎上腺素受體激動(dòng)劑和5-HT,A受體激動(dòng)劑，為探究?jī)深愃幬锫?lián)合運(yùn)用在抗焦慮或/和抗抑郁及鎮(zhèn)靜催眠方面的效果，以替扎尼定、甲基多巴作為02腎上腺素受體激動(dòng)劑的代表藥物，以枸櫞酸坦度螺酮、丁螺環(huán)酮作為5-HT^受體激動(dòng)劑的代表藥物，通過(guò)鎮(zhèn)靜、抗抑郁和抗焦慮動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究方法上運(yùn)用了藥對(duì)研究法對(duì)兩類藥物進(jìn)行組方研究，運(yùn)用改良Btirgi氏公式，設(shè)A、B兩藥單獨(dú)作用的效應(yīng)分別為EA、EB，q=E(A/2+B/2)/(EA+EB)/2，若q〉1.15為增強(qiáng)，q〉0.85為拮抗，介于0.85U5之間為相加。結(jié)果表明兩類藥物的代表藥物(02腎上腺素受體激動(dòng)劑甲基多巴和鹽酸替扎尼定，5-HTiA受體激動(dòng)劑丁螺環(huán)酮和枸櫞酸坦度螺酮)聯(lián)用后在鎮(zhèn)靜、抗抑郁的作用上均有明顯的增強(qiáng)。1、對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響(鎮(zhèn)靜實(shí)驗(yàn))選用80只昆明種小鼠，雌雄各半，鼠齡8周，體重2022g,按性別和體重隨機(jī)分為8組，每組10只，雌雄各半，試驗(yàn)前禁食不禁水12小時(shí)，試驗(yàn)安排于夜間進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)室溫度控制在2426°C。給藥后0.5h,測(cè)定小鼠自發(fā)活動(dòng)。測(cè)定方法將小鼠放入ZL-1計(jì)算機(jī)控制小動(dòng)物成套行為活動(dòng)測(cè)定儀中適應(yīng)lmin后，測(cè)定其3min內(nèi)的活動(dòng)次數(shù)，結(jié)果用T檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)，見(jiàn)表1。表1顯示，甲基多巴組、鹽酸替扎尼定組以及聯(lián)合用藥組分別能明顯或顯著減少小鼠自發(fā)活動(dòng)(P0.05或PO.Ol)，具有鎮(zhèn)靜的作用。計(jì)算以甲基多巴和丁螺環(huán)酮為藥對(duì)的q值為1.24，以鹽酸替扎尼定和枸櫞酸坦度螺酮藥對(duì)的q值為1.42,大于1.15，表明甲基多巴和丁螺環(huán)酮聯(lián)合使用具有明顯的協(xié)同增強(qiáng)作用，且作用強(qiáng)度均明顯強(qiáng)于兩者單獨(dú)使用。相比之下，鹽酸替扎尼定和枸櫞酸坦度螺酮藥對(duì)優(yōu)于甲基多巴和丁螺環(huán)酮藥對(duì)。表l對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響(x士SD)組另lj鼠數(shù)(只)活動(dòng)次數(shù)(次/3min)蒸餾水組10151.5±20.2舒樂(lè)安定組(lmg)1038.0士20.2***甲基多巴組(250mg)10122.0±24.6*丁螺環(huán)酮組(10mg)10154,3±37.8鹽酸替扎尼定(2mg)10115.0±31.6*枸櫞酸坦度螺酮組(10mg)10149.3±31.8甲基多巴/2(125mg)+丁螺環(huán)酮/2(5mg)10111.3±37.8**替扎尼定/2(118)+枸櫞酸坦度螺酮/2(5mg)1093.3±34,1**2、小鼠懸尾法獲得性絕望抑郁模型試驗(yàn)選取80只昆明種小鼠，皆為雄性，鼠齡910周齡，體重2224g，按體重隨機(jī)分為8組，按表2所列藥物灌胃給藥一次。各組動(dòng)物給藥后30min，將小鼠尾部距尖lcm處用膠布粘貼于直徑lcm的PVC管上，勿使小鼠尾部扭曲折疊，然后架空PVC管，使小鼠呈倒懸狀，頭部距臺(tái)面5cm，每?jī)芍恍∈箝g用隔板隔開(kāi)，使其互不干擾，觀察每只動(dòng)物6min內(nèi)的累計(jì)不動(dòng)的時(shí)間(不動(dòng)指標(biāo)為動(dòng)物除呼吸外所有肢體均不動(dòng))，結(jié)果用T檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見(jiàn)表2。表2顯示，單用鹽酸替扎尼定、枸橡酸坦度螺酮和丁螺環(huán)酮均能明顯縮短小鼠懸尾6min內(nèi)的累計(jì)不動(dòng)的時(shí)間(P<0.05)，(甲基多巴/2+丁螺環(huán)酮/2)組以及(鹽酸替扎尼定/2+枸櫞酸坦度螺酮/2)均能顯著縮短小鼠懸尾6min內(nèi)的累計(jì)不動(dòng)的時(shí)間(PO.Ol)，其作用強(qiáng)度與氟西汀相當(dāng)。計(jì)算以甲基多巴和丁螺環(huán)酮為藥對(duì)的q值為1.43，以鹽酸替扎尼定和枸櫞酸坦度螺酮藥對(duì)的q值為1.69，均大于1.15，表明鹽酸替扎尼定和坦度螺酮聯(lián)合使用具有明顯的協(xié)同增強(qiáng)作用，且作用強(qiáng)度均明顯強(qiáng)于兩者單獨(dú)使用。相比之下，鹽酸替扎尼定和枸櫞酸坦度螺酮藥對(duì)優(yōu)于甲基多巴和丁螺環(huán)酮藥對(duì)。表2對(duì)小鼠懸尾試驗(yàn)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注各給藥組與蒸餾水組比較*P<0.05試驗(yàn)例2a2腎上腺素受體激動(dòng)劑與5-HTiA受體激動(dòng)劑聯(lián)合用藥的藥對(duì)優(yōu)選實(shí)驗(yàn)為了探究a2腎上腺素受體激動(dòng)劑(替扎尼定或其衍生物、甲基多巴、可樂(lè)定、右旋美托咪定、米伐西醇、利美尼定等)與5-HTlA受體激動(dòng)劑(坦度螺酮或其衍生物、丁螺環(huán)酮)聯(lián)合使用的最佳藥物組合，通過(guò)小鼠強(qiáng)迫游泳法獲得性絕望抑郁模型試驗(yàn)進(jìn)行研究，研究結(jié)果表明，鹽酸替扎尼定和枸櫞酸坦度螺酮配伍使用為最佳配伍藥對(duì)，方法及結(jié)果如下選取140只昆明種小鼠,皆為雄性，鼠齡910周齡，體重2224g,按體重隨機(jī)分為14組，按表3所列藥物分別灌胃給藥一次。各組動(dòng)物給藥后30min,將小鼠單只放入2500ml大燒杯中，水溫25"C，水深10cm，燒杯壁高20cm，直徑14cm，觀察每只動(dòng)物6min內(nèi)的后4min內(nèi)的累計(jì)不動(dòng)的時(shí)間(不動(dòng)指標(biāo)為動(dòng)物除呼吸外所有肢體均不動(dòng))，并計(jì)算各組藥物的抑制百分率。結(jié)果用T檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見(jiàn)表3。模型組均值-給藥組均值抑制百分率=-xioo%模型組均值結(jié)果顯示，各給藥組均能極顯著、顯著或明顯減少?gòu)?qiáng)迫游泳抑郁模型小鼠的累計(jì)不動(dòng)時(shí)間(PO.001、PO.01或P0.05)，表明兩類藥物合用均具有明顯的對(duì)抗作用。其中以鹽酸替扎尼定+枸櫞酸坦度螺酮組的效果最好，抑制百分率達(dá)到76.09，遠(yuǎn)高于其他配伍藥對(duì)，且有明顯差異(P<0.05)。表3對(duì)小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)的影響鼠數(shù)4min內(nèi)的累計(jì)不動(dòng)的時(shí)抑制百分率(只)間(sec,x土SD)_(o/o)蒸餾水組1023.00±11.68-氟西汀組(10mg)106,40±8,54***72.17替扎尼定/2(111^)+枸櫞酸坦度螺酮/2(5mg)105.50±6.08***76.09替扎尼定/2(lmg)+丁螺環(huán)酮/2(5mg)1010.40±4.55*54.34甲基多巴(125mg)枸櫞酸坦度螺酮(5mg)組1011.56±6.47*49.74甲基多巴/2(125mg)+丁螺環(huán)酮/2(5mg)1010.50±8.51*54.35可樂(lè)定(0.211^)+枸櫞酸坦度螺酮(5mg)組1012.30±8.56**46.52可樂(lè)定(0.2mg)+丁螺環(huán)酮(5mg)組1010.34±9.47*55.04右旋美托咪定(0.211^)+枸櫞酸坦度螺酮(5mg)組1012.14±6.37*47.22右旋美托咪定(0.2mg)+丁螺環(huán)酮(5mg)組1013.20±9.97*42.61米伐西醇(0.511^)+枸櫞酸坦度螺酮(5mg)組1010.35±7.13*55.00米伐西醇(0.5mg)+丁螺環(huán)酮(5mg)組1011.88±8.24*48.35利美尼定(1111§)+枸櫞酸坦度螺酮(5mg)組1013,85±5.15*39.78利美尼定(lmg)+丁螺環(huán)酮(5mg)組1012.43±7.57*45.96注各給藥組與蒸餾水組比較*P<0.05**P<0.01***P<0.001試驗(yàn)例3本發(fā)明藥物中鹽酸替扎尼定與枸櫞酸坦度螺酮配比試驗(yàn)為尋找鹽酸替扎尼定與枸櫞酸坦度螺酮配伍使用的最佳配伍比例，進(jìn)行了如下試驗(yàn)，根據(jù)兩個(gè)藥物的臨床使用劑量、安全范圍及相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)藥效試驗(yàn)確定了鹽酸替扎尼定與枸櫞酸坦度螺酮配比研究分組為1:20組、1:10組、2:10組、4:10組和8:10組等5個(gè)配比組。研究結(jié)果表明5個(gè)配比組中2:IO組效果最顯著，故2:IO為最佳配伍方案。結(jié)果如下1、利血平致運(yùn)動(dòng)不能實(shí)驗(yàn)選取80只昆明種小鼠，皆為雄性，鼠齡89周齡，體重1822g，按體重隨機(jī)分為8組，按表4所列藥物和劑量每日灌胃給藥一次，連續(xù)5日。各組動(dòng)物于末次給藥后60min，腹腔注射利血平注射劑2.5mg/kg。注射后60min將小鼠放于直徑7.5cm的圓形濾紙中央，觀察30sec內(nèi)各組動(dòng)物中仍然呆在濾紙中的個(gè)數(shù)。結(jié)果用Fisher精確檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見(jiàn)表4。結(jié)果顯示2:10組、4:10組和1:10組對(duì)小鼠利血平致運(yùn)動(dòng)不能分別具有顯著或明顯的對(duì)抗作用(PO.01或PO.05)，其中2:IO組效果最顯著。_表4對(duì)小鼠利血平致運(yùn)動(dòng)不能的影響_^al鼠數(shù)30sec內(nèi)各組動(dòng)物中仍然呆在濾紙中的個(gè)數(shù)組別(只)(只)注各給藥組與蒸餾水組比較*P<0.05**P<0.012、慢性應(yīng)激性大鼠抑郁模型的行為學(xué)試驗(yàn)造模動(dòng)物全部每籠一只孤養(yǎng)，接受21天各種不同的應(yīng)激，包括冰水游泳(4°C，5min)、夾尾(3min)、禁水(40h)、禁食(40h)、配對(duì)詞養(yǎng)及潮濕、束縛和通宵照明刺激，平均每種刺激23次。正常組大鼠每籠5只飼養(yǎng)，不予任何刺激。各給藥組于造模同時(shí)按表5所示藥物灌胃給藥，連續(xù)21天。采用Open-field法觀察行為。本實(shí)驗(yàn)所用敞箱為立方形，高40cm，長(zhǎng)寬80cm，周壁、底面由面積相等的25塊組成，用白線劃分。以動(dòng)物穿越底面塊數(shù)為水平活動(dòng)(crossing)得分，以直立次數(shù)為垂直活動(dòng)(rearing)得分。第22天進(jìn)行觀察，每只動(dòng)物測(cè)定1次，每次測(cè)定時(shí)間為3min，計(jì)數(shù)水平活動(dòng)得分和垂直活動(dòng)得分。結(jié)果用T檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見(jiàn)表5。結(jié)果顯示，慢性應(yīng)激性抑郁模型大鼠的水平運(yùn)動(dòng)和垂直運(yùn)動(dòng)均顯著減少(PO.Ol)，1:10組、4:10組和2:10組分別能明顯或顯著對(duì)抗水平運(yùn)動(dòng)減少(P〈0.05和PO.Ol)，明顯或顯著對(duì)抗垂直運(yùn)動(dòng)減少(P0.05和P<0.01),其中以2:10組效果最顯著。5^ooooooo§m組組組組組水汀w22SS蒸氟Lh24表5對(duì)慢性應(yīng)激性抑郁模型大鼠Open-field法行為的影響鼠數(shù)(只)水平運(yùn)動(dòng)(次/3min,x土SD)垂直運(yùn)動(dòng)(次/3min,x±SD)正常對(duì)照組模型對(duì)照組鹽酸氯丙咪嗪組1:20組1:10組2:10組4:10組8:10組注①模型組對(duì)照組與正常對(duì)照組比較"P<0.01②各給藥組與正常對(duì)照組比較*P<0.05**P<0.013、高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)(抗焦慮試驗(yàn))將80只健康小鼠隨機(jī)分成8組，每組10只，各給藥組按表5所示藥物連續(xù)灌胃給藥5d，l次/d，末次給藥60min后，將小鼠置于高架十字迷宮中央開(kāi)闊部，頭朝閉臂(高架十字迷宮包括兩個(gè)開(kāi)臂(長(zhǎng)30cm，寬6cm)與兩個(gè)閉臂(長(zhǎng)30cm，寬6cm，高10cm)，閉臂上部敞開(kāi)，中央有一5X5cm的開(kāi)闊部，迷宮距地面高50cm)。通過(guò)DigBehv動(dòng)物行為分析系統(tǒng)2.0自動(dòng)記錄5min內(nèi)動(dòng)物進(jìn)入開(kāi)臂與閉臂的次數(shù)及在開(kāi)臂與閉臂內(nèi)及迷宮中央?yún)^(qū)內(nèi)的運(yùn)動(dòng)時(shí)間及運(yùn)動(dòng)距離。以進(jìn)入開(kāi)臂次數(shù)與總?cè)氡鄞螖?shù)的百分比及在開(kāi)臂內(nèi)運(yùn)動(dòng)時(shí)間與開(kāi)臂閉臂內(nèi)的總時(shí)間的百分比代表抗焦慮作用指標(biāo)。結(jié)果顯示，地西泮組可明顯或顯著增加小鼠進(jìn)入開(kāi)臂的次數(shù)、開(kāi)臂滯留時(shí)間及其百分比(p<o.05或PO.01)，2:10組和4:10組分別可顯著或明顯增加小鼠進(jìn)入開(kāi)臂的次數(shù)、小鼠在開(kāi)臂滯留時(shí)間及其百分比(PO.01或PO.05)，而又以2:10組效果最顯著，具有顯著的抗焦慮作用。4、對(duì)小鼠爬梯(thestaircasetest)行為的影響(抗焦慮試驗(yàn))當(dāng)小鼠被引入一個(gè)新環(huán)境時(shí)會(huì)出現(xiàn)焦慮反應(yīng)，如警覺(jué)性行為增加。爬梯行為評(píng)價(jià)探究行為或活動(dòng)性的指標(biāo)，直立則作為焦慮狀態(tài)的參數(shù)，抗焦慮劑在不減少爬梯數(shù)的劑量下使站立數(shù)減少。小鼠70只，雌雄各半，按體質(zhì)量、性別均衡隨機(jī)分為7組，按表6所示藥物灌胃給藥，給藥后30min將小鼠置于箱的底部，背朝樓梯，用數(shù)碼攝像機(jī)拍攝小鼠行為，實(shí)驗(yàn)者離開(kāi)以減少干擾。記錄3min內(nèi)小鼠爬梯數(shù)(以四肢都爬上樓梯為準(zhǔn))和站立數(shù)。每天18:0021:00點(diǎn)紅燈下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，每只動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)束后迅速清潔實(shí)驗(yàn)箱，以排除嗅覺(jué)暗示對(duì)下一只動(dòng)物的干擾。結(jié)果顯示，各給藥組爬梯數(shù)雖然減少但無(wú)顯著差異，而l:10、2:IO組和4:IO組分別可明顯、顯著和明顯減少站立數(shù)(P<0.05、P<0.Ol和PO.05)，而又以2:IO組效果最顯著，提示具有顯著的抗焦慮作用。_表7對(duì)小鼠爬梯行為的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注:各給藥組與正常對(duì)照組比較*P<0.05**P<0.01綜上，本發(fā)明將兩類藥物配伍使用，尤其是優(yōu)選鹽酸替扎尼定與枸櫞酸坦度螺酮，在l:10到4:IO均能達(dá)到協(xié)同增效的作用，且以2:IO重量配比時(shí)效果最佳，且副作用低，起效平穩(wěn)，解決了目前難以克服的問(wèn)題，為臨床提供了一種新的選擇。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>權(quán)利要求1、有效量的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑在制備用于與有效量的5-HT1A受體激動(dòng)劑一起給藥的用于抗焦慮或/和抗抑郁的藥劑中的用途。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的ct2腎上腺素受體激動(dòng)劑與5-HT,A受體激動(dòng)劑的重量配比為a2腎上腺素受體激動(dòng)劑0.2-125份、5-HTiA受體激動(dòng)劑516份。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述的ct2腎上腺素受體激動(dòng)劑為替扎尼定或其衍生物、甲基多巴、胍那芐、可樂(lè)定、右旋美托咪定、米伐西醇、氮卓克唑，利美尼定；所述的5-HT^受體激動(dòng)劑為坦度螺酮或其衍生物、丁螺環(huán)酮。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于所述的替扎尼定衍生物為鹽酸替扎尼定；所述的坦度螺酮衍生物為枸櫞酸坦度螺酮，其重量配比為鹽酸替扎尼定14份、枸櫞酸坦度螺酮540份。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于所述的鹽酸替扎尼定與枸櫞酸坦度螺酮的重量配比為2:10。6、一種抗焦慮或/和抗抑郁的藥物組合物，它是由有效量的(12腎上腺素受體激動(dòng)劑與有效量的5-HT,A受體激動(dòng)劑為原料制備而成的藥劑，其中，(12腎上腺素受體激動(dòng)劑與5-HT,A受體激動(dòng)劑的重量配比為a2腎上腺素受體激動(dòng)劑0.2-125份、5-HT!a受體激動(dòng)劑516份。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗焦慮或/和抗抑郁的藥物組合物，其特征在于所述的a2腎上腺素受體激動(dòng)劑為替扎尼定或其衍生物、甲基多巴、胍那芐、可樂(lè)定、右旋美托咪定、米伐西醇、氮卓克唑，利美尼定；所述的5-HTiA受體激動(dòng)劑為坦度螺酮或其衍生物、丁螺環(huán)酮。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的抗焦慮或/和抗抑郁的藥物組合物，其特征在于:所述的替扎尼定衍生物為鹽酸替扎尼定；所述的坦度螺酮衍生物為枸櫞酸坦度螺酮，其重量配比為鹽酸替扎尼定14份、枸櫞酸坦度螺酮540份。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的抗焦慮或/和抗抑郁的藥物組合物，其特征在于:所述的鹽酸替扎尼定與枸櫞酸坦度螺酮的重量配比為2:10。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗焦慮或/和抗抑郁的藥物組合物，其特征在于:所述的藥物制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、分裝制劑、胃滯留劑。全文摘要本發(fā)明提供了有效量的α<sub>2</sub>腎上腺素受體激動(dòng)劑在制備用于與有效量的5-HT<sub>1A</sub>受體激動(dòng)劑一起給藥的用于抗焦慮或/和抗抑郁的藥劑中的用途。本發(fā)明還提供了一種抗焦慮或/和抗抑郁的藥物組合物，它是由有效量的α<sub>2</sub>腎上腺素受體激動(dòng)劑與有效量的5-HT<sub>1A</sub>受體激動(dòng)劑為原料制備而成的藥劑，其中，α<sub>2</sub>腎上腺素受體激動(dòng)劑與5-HT<sub>1A</sub>受體激動(dòng)劑的重量配比為α<sub>2</sub>腎上腺素受體激動(dòng)劑0.2-125份、5-HT<sub>1A</sub>受體激動(dòng)劑5～16份。本發(fā)明將兩類藥物配伍使用，尤其是優(yōu)選鹽酸替扎尼定與枸櫞酸坦度螺酮配伍，達(dá)到了協(xié)同增效的作用，且副作用低，起效平穩(wěn)，解決了目前難以克服的問(wèn)題，為臨床提供了一種新的選擇。文檔編號(hào)A61P25/22GK101318020SQ200710074830公開(kāi)日2008年12月10日申請(qǐng)日期2007年6月6日優(yōu)先權(quán)日2007年6月6日發(fā)明者剛陳申請(qǐng)人:四川科瑞德制藥有限公司