專利名稱：克咳口服制劑的質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種克咳口服制劑的質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
咳嗽是我們?nèi)粘Ｉ钪械囊环N常見(jiàn)病，克咳制劑是在我國(guó)中醫(yī)名典《傷寒論》 的麻杏石甘湯基礎(chǔ)上研制而成的，由麻黃、罌粟殼、甘草、苦杏仁、萊菔子、桔梗、石膏共 七味藥組成；具有宣肺清熱，止咳、平喘的功效，對(duì)上呼吸道感染、氣管炎、肺炎，咳嗽等 疾病有確切的療效。其中"克咳膠囊"刊登在中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)第十七冊(cè)，該 藥物在臨床上應(yīng)用多年，在治療咳嗽、氣喘發(fā)面取得比較滿意的治療效果。現(xiàn)有制劑中并沒(méi) 有對(duì)嗎啡進(jìn)行鑒別檢査，由于罌粟殼為克咳制劑中起主要作用的藥物，所以應(yīng)對(duì)罌粟殼中所 含嗎啡進(jìn)行鑒別檢查方能很好地控制該制劑的質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種克咳口服制劑的質(zhì)量控制方法。該口服固體制劑包括膠囊 劑、片劑和顆粒劑，通過(guò)本發(fā)明的質(zhì)量控制方法，可有效控制這種克咳口服固體制劑的質(zhì)量， 以保證該制劑的臨床療效。
本發(fā)明所述克咳口服制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組份計(jì)算它主要由麻黃120-480、罌
粟殼120-480、甘草120-480、苦杏仁120-480、萊菔子35-150、桔梗35-150、石膏35-150制
備而成。
本發(fā)明所述克咳口服制劑是這樣制備的麻黃，罌粟殼部分粉碎成細(xì)粉，剩余麻黃、罌
粟殼粗粉用酸性水溶液煎煮1-5次，合并煎液，濾過(guò)，濾液調(diào)PH值至6-8，藥液備用，其余 甘草等五味加水煎煮1-5次，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述溶液合并，濃縮至稠膏狀，加入 麻黃和罌粟殼細(xì)粉混勻，再加入輔料，按照常規(guī)的方法制成膠囊劑、片劑或顆粒劑。
本發(fā)明克咳口服制劑的質(zhì)量控制方法是這樣它包括性狀、檢査、鑒別和含量測(cè)定，所 述性狀為對(duì)于膠囊劑，產(chǎn)品內(nèi)容物為棕黃色至棕褐色的粉末或顆粒，味微苦；對(duì)于片劑， 藥物顯棕黃色至棕褐色，味微苦；對(duì)于顆粒劑，產(chǎn)品為黃色至棕褐色的顆粒；所述檢查為 水分應(yīng)不得過(guò)12.0%，其它應(yīng)符合中國(guó)藥典關(guān)于膠囊劑、片劑或顆粒劑項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定； 所述鑒別包括顯微鑒別、以鹽酸麻黃堿對(duì)照品鑒別方中麻黃藥材，以廿草次酸對(duì)照品鑒別方 中甘草藥材，以嗎啡對(duì)照品、磷酸可待因?qū)φ掌?、鹽酸罌粟堿對(duì)照品鑒別方中罌粟殼藥材的 薄層鑒別；所述含量測(cè)定包括對(duì)嗎啡的含量測(cè)定方法。
其中麻黃的鑒別方法是以鹽酸麻黃堿對(duì)照品為對(duì)照，以氯仿甲醇濃氨試液=5-20: 0.5-5: 0.05-0. 5為展開劑的薄層色譜法；甘草的鑒別方法是以甘草次酸對(duì)照品為對(duì)照，以
30 60^石油醚:苯醋酸乙酯冰醋酸=5-25: 10-30: 2-15: 0.卜l為展開劑的薄層色譜法;
罌粟殼的鑒別方法是以嗎啡對(duì)照品、磷酸可待因?qū)φ掌?、鹽酸罌粟堿對(duì)照品為對(duì)照，以甲苯:
丙酮乙醇濃氨試液=5-40:5-40:1-10:0. 5-5為展開劑的薄層色譜法。
鑒別方法包括以下項(xiàng)目的部分或全部
(1) 分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，置顯微鏡下觀察外果皮細(xì)胞呈五角形或類長(zhǎng) 方形，壁呈念珠狀增厚，保衛(wèi)細(xì)胞側(cè)面觀呈啞鈴狀。
(2) 分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，研細(xì)，加氨試液數(shù)滴，拌勻，加氯仿，冷浸過(guò) 夜，濾過(guò)，濾液加稀鹽酸，振搖，分取酸水層，蒸干，殘?jiān)蛹状际谷芙猓鳛楣┰嚻啡芤? 另取鹽酸麻黃堿對(duì)照品，加甲醇溶解，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取
上述兩種溶液，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿甲醇:濃氨試液=5-20: 0. 5-5: 0. 05-0. 5 為展開劑，展開，取出，晾干，噴以O(shè). 1-1%茚三酮正丁醇溶液醋酸=10-30:0.5-5混合溶液， 在105。C加熱；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
(3) 分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，研細(xì)，加鹽酸與氯仿的混合溶液，置水浴中加 熱回流，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)右掖际谷芙?，作為供試品溶液；另取甘草次酸?duì)照 品，加乙醇溶解，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液，分別 點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以30 60匸石油醚:苯醋酸乙酯冰醋酸=5-25: 10-30: 2-15: 0. l-l為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%磷鉬酸乙醇溶液，在105。C加熱；供試品色譜 中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
(4)分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，研細(xì)，加入二氯甲垸與氨水，超聲處理，濾過(guò)，
濾液蒸干，殘?jiān)蛹状际谷芙?，作為供試品溶液；另取嗎啡?duì)照品、磷酸可待因?qū)φ掌?、鹽 酸罌粟堿對(duì)照品，加甲醇溶解制成混合溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)， 吸取上述兩種溶液，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯丙酮乙醇濃氨試液
=5-40:5-40:1-10:0.5-5為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈下檢視；供試品色譜中， 在與嗎啡對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；再噴以改良碘化鉍鉀試液，置 日光下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
具體的鑒別方法包括以下項(xiàng)目的部分或全部
(1) 分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，置顯微鏡下觀察外果皮細(xì)胞呈五角形或類長(zhǎng)
方形，壁呈念珠狀增厚，保衛(wèi)細(xì)胞側(cè)面觀呈啞鈴狀。
(2) 分別取克咳膠囊劑、片劑各3g，或取顆粒劑20g，研細(xì)，加氨試液數(shù)滴，拌勻，加 氯仿10-50ml，冷浸過(guò)夜，濾過(guò)，濾液加稀鹽酸l-10ml，振搖，分取酸水層，蒸干，殘?jiān)?甲醇0.5-3ml使溶解，作為供試品溶液；另取鹽酸麻黃堿對(duì)照品，加甲醇溶解制成每lml含0.5-3mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5-25 yl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿甲醇:濃氨試液=5-20: 0.5-5: 0. 05-0. 5為展 開劑，展開，取出，晾干，噴以0.1-1。％茚三酮正丁醇溶液醋酸=10-30:0. 5-5混合溶液，在 105'C加熱2-10分鐘；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
(3)分別取克咳膠囊劑、片劑各2g，或取顆粒劑20g，研細(xì)，加鹽酸0.5-5ml與氯仿 10-30ml，置水浴中加熱回流0.5-3小時(shí)，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)右掖?-5ml使溶解， 作為供試品溶液；另取甘草次酸對(duì)照品，加乙醇溶解制成每lml含l-5mg的溶液，作為對(duì)照 品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2-20ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G 薄層板上，以30 60匸石油醚:苯醋酸乙酯冰醋酸=5-25: 10-30: 2-15: 0. 1_1為展開劑， 展開，取出，晾干，噴以10%磷鉬酸乙醇溶液，在105t:加熱2-10分鐘；供試品色譜中，在 與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
(4)分別取克咳膠囊劑、片劑各5g，或取顆粒劑40g，研細(xì)，加入二氯甲烷10-50ml, 氨水0.5-5ml,超聲處理10-60分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?. 5-3ml使溶解，作為供 試品溶液；另取嗎啡對(duì)照品、磷酸可待因?qū)φ掌?、鹽酸罌粟堿對(duì)照品，加甲醇溶解制成每lml 各含0.5-3mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各 2-20yl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯丙酮乙醇濃氨試液
=5-40:5-40:1-10:0. 5-5為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈200-500nm下檢視；供試 品色譜中，在與嗎啡對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；再噴以改良碘化鉍 鉀試液，置日光下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
罌粟殼中嗎啡的含量測(cè)定方法是以嗎啡對(duì)照品為對(duì)照，以甲醇0. 1-1%醋酸銨水溶液 0. 5-5%三乙胺=10-50 : 50-100 : 0. 5-5為流動(dòng)相的高效液相色譜法。
嗎啡的含量測(cè)定方法為照中國(guó)藥典附錄高效液相色譜法測(cè)定；
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以甲醇O. 1-1%醋酸 銨水溶液:0. 5-5%三乙胺=10-50 : 50-100 : O. 5-5為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為100-600nm;流速為 0. 5-3ml/min;理論板數(shù)按嗎啡峰計(jì)，應(yīng)不低于3000;
對(duì)照品溶液的制備取嗎啡對(duì)照品，精密稱定，加甲醇溶解，即得；
供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下的本發(fā)明制劑，研細(xì)，精密稱定，置具塞錐形瓶中， 加入二氯甲烷，氨水，超聲處理；放冷，濾過(guò)，殘?jiān)枚燃淄橄礈?-5次，濾過(guò)，合并二 氯甲垸液，水浴揮干二氯甲烷，殘?jiān)蛹状际谷芙?，并定量轉(zhuǎn)移至量瓶中，用甲醇稀釋至刻 度，搖勻，微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；
測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該克 咳口服制劑中，膠囊劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0. 03-3mg/g，片劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)， 應(yīng)為0. 01-3mg/g，顆粒劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0. 001-lmg/g。
更具體的嗎啡含量測(cè)定方法為照中國(guó)藥典附錄高效液相色譜法測(cè)定；
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以甲醇0.1-1%醋酸 銨水溶液:0. 5-5%三乙胺=10-50 : 50-100 : 0. 5-5為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為100-600nm;流速為 0. 5-3ml/min;理論板數(shù)按嗎啡峰計(jì)，應(yīng)不低于3000;
對(duì)照品溶液的制備取嗎啡對(duì)照品，精密稱定，加甲醇制成每lml含10-100ug的溶液， 即得；
供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下的本發(fā)明制劑，研細(xì)，取膠囊劑、片劑0.5g，或取 顆粒劑4g，精密稱定，置50ml具塞錐形瓶中，加入10-50ml二氯甲垸，0. 5-5ml氨水，超聲 處理10-60分鐘；放冷，濾過(guò)，殘?jiān)枚燃淄橄礈?-5次，濾過(guò)，合并二氯甲烷液，水浴 揮干二氯甲垸，殘?jiān)蛹状际谷芙?，并定量轉(zhuǎn)移至5ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻， 小于等于0.45um的微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；
測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各5-25yl，注入液相色譜儀，測(cè)定， 即得；該克咳口服制劑中，膠囊劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0.03-3mg/g，片劑中含罌粟殼 以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0. 01-3mg/g，顆粒劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0.001-lmg/g。
本發(fā)明所述質(zhì)量控制方法包括
性狀；
對(duì)于膠囊劑產(chǎn)品內(nèi)容物為棕黃色至棕褐色的粉末或顆粒，味微苦； 對(duì)于片劑藥物顯棕黃色至棕褐色，味微苦； 對(duì)于顆粒劑產(chǎn)品為黃色至棕褐色的顆粒； 鑒別
(1) 分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，置顯微鏡下觀察外果皮細(xì)胞呈五角形或類長(zhǎng) 方形，壁呈念珠狀增厚，保衛(wèi)細(xì)胞側(cè)面觀呈啞鈴狀。
(2) 分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，研細(xì)，加氨試液數(shù)滴，拌勻，加氯仿，冷浸過(guò) 夜，濾過(guò)，濾液加稀鹽酸，振搖，分取酸水層，蒸干，殘?jiān)蛹状际谷芙猓鳛楣┰嚻啡芤? 另取鹽酸麻黃堿對(duì)照品，加甲醇溶解，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取 上述兩種溶液，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿甲醇:濃氨試液=5-20: 0. 5-5: 0. 05-0. 5 為展開劑，展開，取出，晾干，噴以O(shè). 1-1%茚三酮正丁醇溶液:醋酸=10-30:0. 5-5混合溶液， 在105。C加熱；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。(3)分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，研細(xì)，加鹽酸與氯仿的混合溶液，置水浴中加 熱回流，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)右掖际谷芙?，作為供試品溶液；另取甘草次酸?duì)照 品，加乙醇溶解，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液，分別 點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以30~60°。石油醚:苯醋酸乙酯冰醋酸=5-25: 10-30: 2-15: 0. l-l為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%磷鉬酸乙醇溶液，在105。C加熱；供試品色譜 中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
(4)分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，研細(xì)，加入二氯甲烷與氨水，超聲處理，濾過(guò)， 濾液蒸干，殘?jiān)蛹状际谷芙?，作為供試品溶液；另取嗎啡?duì)照品、磷酸可待因?qū)φ掌贰Ⅺ} 酸罌粟堿對(duì)照品，加甲醇溶解制成混合溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)， 吸取上述兩種溶液，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯丙酮乙醇濃氨試液
=5-40:5-40:1-10:0. 5-5為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈下檢視；供試品色譜中， 在與嗎啡對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；再噴以改良碘化鉍鉀試液，置 日光下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。 檢査
水分應(yīng)不得過(guò)12.0%;
其它應(yīng)符合中國(guó)藥典關(guān)于膠囊劑、片劑或顆粒劑項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定； 含量測(cè)定照中國(guó)藥典附錄高效液相色譜法測(cè)定；
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇O. 1_1%醋酸 銨水溶液:0. 5-5%三乙胺=10-50 : 50-100 : 0. 5-5為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為100-600nm;流速為 0. 5-3ml/min;理論板數(shù)按嗎啡峰計(jì)，應(yīng)不低于3000;
對(duì)照品溶液的制備取嗎啡對(duì)照品，精密稱定，加甲醇溶解，即得；
供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下的本發(fā)明制劑，研細(xì)，精密稱定，置具塞錐形瓶中， 加入二氯甲垸，氨水，超聲處理；放冷，濾過(guò)，殘?jiān)枚燃淄橄礈?-5次，濾過(guò)，合并二 氯甲烷液，水浴揮干二氯甲垸，殘?jiān)蛹状际谷芙猓⒍哭D(zhuǎn)移至量瓶中，用甲醇稀釋至刻 度，搖勻，微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；
測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該克 咳口服制劑中，膠囊劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0. 03-3mg/g，片劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)， 應(yīng)為0. 01-3mg/g，顆粒劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0.001-lmg/g。
具體的質(zhì)量控制方法為
性狀；
對(duì)于膠囊劑產(chǎn)品內(nèi)容物為棕黃色至棕褐色的粉末或顆粒，味微苦； 對(duì)于片劑藥物顯棕黃色至棕褐色，味微苦； 對(duì)于顆粒劑產(chǎn)品為黃色至棕褐色的顆粒； 鑒別
(1) 分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，置顯微鏡下觀察外果皮細(xì)胞呈五角形或類長(zhǎng) 方形，壁呈念珠狀增厚，保衛(wèi)細(xì)胞側(cè)面觀呈啞鈴狀。
(2) 分別取克咳膠囊劑、片劑各3g，或取顆粒劑20g，研細(xì)，加氨試液數(shù)滴，拌勻，加 氯仿10-50ml，冷浸過(guò)夜，濾過(guò)，濾液加稀鹽酸l-10ml，振搖，分取酸水層，蒸干，殘?jiān)?甲醇0. 5-3ml使溶解，作為供試品溶液；另取鹽酸麻黃堿對(duì)照品，加甲醇溶解制成每lml含 0.5-3mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5-25 nl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿甲醇:濃氨試液=5-20: 0.5-5: 0. 05-0. 5為展 開劑，展開，取出，晾干，噴以O(shè). 1-1%茚三酮正丁醇溶液:醋酸=10-30:0.5-5混合溶液，在 105'C加熱2-10分鐘；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
(3) 分別取克咳膠囊劑、片劑各2g，或取顆粒劑20g，研細(xì)，加鹽酸0.5-5ml與氯仿 10-30ml，置水浴中加熱回流0.5-3小時(shí)，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)右掖糽-5ml使溶解， 作為供試品溶液；另取甘草次酸對(duì)照品，加乙醇溶解制成每lral含1-5mg的溶液，作為對(duì)照 品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2-20ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G 薄層板上，以30 60°〇石油醚:苯:醋酸乙酯冰醋酸=5-25: 10-30: 2-15: 0. 1-1為展開劑， 展開，取出，晾干，噴以10%磷鉬酸乙醇溶液，在105t:加熱2-10分鐘；供試品色譜中，在 與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
(4) 分別取克咳膠囊劑、片劑各5g，或取顆粒劑40g，研細(xì)，加入二氯甲烷10-50ml，氨 水0.5-5ml,超聲處理10-60分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?. 5-3ml使溶解，作為供試 品溶液；另取嗎啡對(duì)照品、磷酸可待因?qū)φ掌?、鹽酸罌粟堿對(duì)照品，加甲醇溶解制成每lml 各含0. 5-3mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各
2-20yl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯丙酮乙醇濃氨試液 二5-40:5-40:1-10:0. 5-5為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈200-500nm下檢視；供試 品色譜中，在與嗎啡對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；再噴以改良碘化鉍 鉀試液，置日光下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。 檢查
水分應(yīng)不得過(guò)12. 0%;
其它應(yīng)符合中國(guó)藥典關(guān)于膠囊劑、片劑或顆粒劑項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定； 含量測(cè)定照中國(guó)藥典附錄高效液相色譜法測(cè)定；
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇O. 1-1%醋酸 銨水溶液:0. 5-5%三乙胺=10-50 : 50-100 : 0. 5-5為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為100-600nm;流速為 0. 5-3ml/min;理論板數(shù)按嗎啡峰計(jì)，應(yīng)不低于3000;
對(duì)照品溶液的制備取嗎啡對(duì)照品，精密稱定，加甲醇制成每lml含10-100ug的溶液， 即得；
供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下的本發(fā)明制劑，研細(xì)，取膠囊劑、片劑0.5g，或取 顆粒劑4g，精密稱定，置50ml具塞錐形瓶中，加入10-50ml二氯甲烷，0.5-5ml氨水，超聲 處理10-60分鐘；放冷，濾過(guò)，殘?jiān)枚燃淄橄礈?-5次，濾過(guò)，合并二氯甲烷液，水浴 揮干二氯甲烷，殘?jiān)蛹状际谷芙?，并定量轉(zhuǎn)移至5ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻， 小于等于0.45um的微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；
測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各5-25ixl，注入液相色譜儀，測(cè)定， 即得；該克咳口服制劑中，膠囊劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0.03-3mg/g，片劑中含罌粟殼 以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0. 01-3mg/g，顆粒劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0. 001-lmg/g。
本發(fā)明質(zhì)量控制方法是經(jīng)過(guò)大量的篩選試驗(yàn)得到的最佳方案，以下實(shí)驗(yàn)研究為本發(fā)明 的優(yōu)選過(guò)程
罌粟殼藥材的鑒別研究
對(duì)照品嗎啡對(duì)照品、磷酸可待因?qū)φ掌?、鹽酸罌粟堿對(duì)照品均為中國(guó)藥品生物制品檢
定所提供。
1、供試品制備方法選擇
方法一取本品5g、加甲醇30ml，加熱回流30分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹?醇lml使溶解，作為供試品溶液；同法制備缺罌粟殼陰性對(duì)照液。。
方法二取本品5g、加二氯甲垸30ml與氨水lml,超聲20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)?加甲醇lml使溶解，作為供試品溶液；同法制備缺罌粟殼陰性對(duì)照液。
方法三取制劑5g，加無(wú)水乙醇50ml，置水浴上加熱回流l小時(shí)，濾過(guò)，濾液蒸干，殘 渣加水50使溶解，用濃氨試液調(diào)ra至9-10，濾過(guò)，濾液用氯仿提取2次，每次20ml，合并 氯仿提取液，低溫?fù)]干，殘?jiān)訜o(wú)水乙醇lml使溶解，作為供試品溶液；同法制備缺罌粟殼 陰性對(duì)照液。
方法四取制劑5g，加醋酸乙酯40ml及氨水lml，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干， 殘?jiān)蛹状糽ml使溶解，作為供試品溶液；同法制備缺罌粟殼陰性對(duì)照液。
方法五取制劑5g，用氨試液調(diào)pH9 10，用醋酸乙酯提取2次，每次20ml，合并醋酸 乙酯液，水浴蒸干，殘?jiān)蛹状糽ml使溶解，作為供試品溶液；同法制備缺罌粟殼陰性對(duì)照 液。
在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)，由于嗎啡、磷酸可待因、鹽酸罌粟堿都為脂溶性成份，且本 品所含藥味較多，導(dǎo)致所提取成份較多，供試品溶液濃度太大，點(diǎn)薄層板困難；在實(shí)驗(yàn)中發(fā) 現(xiàn)，用二氯甲烷進(jìn)行提取能將有效成份提出，且供試品溶液易于點(diǎn)板，同時(shí)陰性無(wú)干擾，故 選擇方法二制備供試品溶液。
2、 展開劑選擇以甲苯、丙酮、乙醇、濃氨試液不同比例的溶液為展開劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，
以甲苯丙酮乙醇濃氨試液=5-40:5_40:1-10:0. 5_5為展開劑，展出效果較好，最佳為
甲苯丙酮乙醇濃氨試液=20: 20: 3: 1。
3、 薄層板選擇①以2y。氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板展開，結(jié)果在噴以顯色劑后 嗎啡與磷酸可待因相應(yīng)位置上斑點(diǎn)很不清晰。②以硅膠G薄層板展開，結(jié)果在噴以顯色劑后 各相應(yīng)斑點(diǎn)顯色清晰，故確定選用硅膠G薄層板。
4、 顯色劑選擇①以稀碘化鉍鉀試液和亞硝酸鈉乙醇試液為顯色劑，結(jié)果表明該顯色劑
顯色不明顯，同時(shí)要依次噴兩種顯色劑較麻煩。②以改良碘化鉍鉀試液為顯色劑，對(duì)果表明 該顯色劑顯色明顯、清晰，故確定顯色劑為改良碘化鉍鉀試液。
5、 觀察條件先置紫外燈(365nm)下檢視，再噴以顯色劑后，日光觀察。經(jīng)多次試驗(yàn)， 在紫外燈下只能觀察到嗎啡的熒光斑點(diǎn)，故確定觀察條件為置紫外燈(365nm)下檢視。供 試品色譜中，在與嗎啡對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；再噴以改良碘化 鉍鉀試液，置日光下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑 點(diǎn)。
經(jīng)過(guò)上述實(shí)驗(yàn)表明，該鑒別方法專屬性強(qiáng)，分離度好，斑點(diǎn)顯色清晰，陰性對(duì)照無(wú)干擾， 方法重現(xiàn)性最好。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明質(zhì)量控制方法精密度高，重現(xiàn)性好，回收率高，測(cè)量結(jié)果準(zhǔn)確，
提高了克咳膠囊的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，可有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量，從而確切保證了其臨床療效和廣
大患者的身體健康。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明實(shí)施例1: 性狀；
對(duì)于膠囊劑產(chǎn)品內(nèi)容物為棕黃色至棕褐色的粉末或顆粒，味微苦； 對(duì)于片劑藥物顯棕黃色至棕褐色，味微苦；
對(duì)于顆粒劑產(chǎn)品為黃色至棕褐色的顆粒； 鑒別
(1) 分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，置顯微鏡下觀察外果皮細(xì)胞呈五角形或類長(zhǎng) 方形，壁呈念珠狀增厚，保衛(wèi)細(xì)胞側(cè)面觀呈啞鈴狀。
(2) 分別取克咳膠囊劑、片劑各3g，或取顆粒劑20g，研細(xì)，加氨試液數(shù)滴，拌勻，加 氯仿50ml，冷浸過(guò)夜，濾過(guò)，濾液加稀鹽酸10ml，振搖，分取酸水層，蒸干，殘?jiān)蛹状?0.5ml使溶解，作為供試品溶液；另取鹽酸麻黃堿對(duì)照品，加甲醇溶解制成每lml含3mg的 溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各25y 1，分別點(diǎn) 于同一硅膠G薄層板上，以氯仿甲醇:濃氨試液=5: 0.5: 0.5為展開劑，展開，取出，晾 干，噴以1%茚三酮正丁醇溶液:醋酸=30:0.5混合溶液，在105。C加熱10分鐘；供試品色譜 中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
(3) 分別取克咳膠囊劑、片劑各2g，或取顆粒劑20g，研細(xì)，加鹽酸5ml與氯仿30ml， 置水浴中加熱回流0.5小時(shí)，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)右掖?ml使溶解，作為供試品 溶液；另取甘草次酸對(duì)照品，加乙醇溶解制成每lml含5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中 國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以30 60匸石油醚:苯:醋酸乙酯冰醋酸=5: 10: 15: 1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%磷 鉬酸乙醇溶液，在105'C加熱2分鐘；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相 同顏色的斑點(diǎn)。
(4) 分別取克咳膠囊劑、片劑各5g，或取顆粒劑40g，研細(xì)，加入二氯甲烷50ml，氨水 5ffll,超聲處理10分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取嗎 啡對(duì)照品、磷酸可待因?qū)φ掌?、鹽酸罌粟堿對(duì)照品，加甲醇溶解制成每lml各含3mg的溶液， 作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2ul，分別點(diǎn)于同一硅 膠G薄層板上，以甲苯丙酮乙醇濃氨試液=5:5:10:5為展開劑，展開，取出，晾干， 置紫外燈500nm下檢視；供試品色譜中，在與嗎啡對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的 熒光斑點(diǎn)；再噴以改良碘化鉍鉀試液，置日光下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng) 的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
檢查
水分應(yīng)不得過(guò)12.0%;
其它應(yīng)符合中國(guó)藥典關(guān)于膠囊劑、片劑或顆粒劑項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定； 含量測(cè)定照中國(guó)藥典附錄高效液相色譜法測(cè)定；
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇1%醋酸銨水
溶液0. 5%三乙胺=50 : 100 : 0. 5為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為600nm;流速為3ml/min;理論板 數(shù)按嗎啡峰計(jì)，應(yīng)不低于3000;
對(duì)照品溶液的制備取嗎啡對(duì)照品，精密稱定，加甲醇制成每lml含100ug的溶液，即
得；
供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下的本發(fā)明制劑，研細(xì)，取膠囊劑、片劑0.5g，或取 顆粒劑4g，精密稱定，置50ml具塞錐形瓶中，加入10ml二氯甲烷，0.5ml氨水，超聲處理 60分鐘；放冷，濾過(guò)，殘?jiān)枚燃综礈靗次，濾過(guò)，合并二氯甲烷液，水浴揮干二氯甲 烷，殘?jiān)蛹状际谷芙?，并定量轉(zhuǎn)移至5ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，0. lum的微 孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；
測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各5nl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得； 該克咳口服制劑中，膠囊劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0. 03-3mg/g，片劑中含罌粟殼以嗎啡 計(jì)，應(yīng)為0. 01-3fflg/g，顆粒劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0. 001-lmg/g。 本發(fā)明實(shí)施例2:
性狀；
對(duì)于膠囊劑產(chǎn)品內(nèi)容物為棕黃色至棕褐色的粉末或顆粒，味微苦； 對(duì)于片劑藥物顯棕黃色至棕褐色，味微苦； 對(duì)于顆粒劑產(chǎn)品為黃色至棕褐色的顆粒； 鑒別
(1) 分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，置顯微鏡下觀察外果皮細(xì)胞呈五角形或類長(zhǎng) 方形，壁呈念珠狀增厚，保衛(wèi)細(xì)胞側(cè)面觀呈啞鈴狀。
(2) 分別取克咳膠囊劑、片劑各3g，或取顆粒劑20g，研細(xì)，加氨試液數(shù)滴，拌勻，加 氯仿10ml，冷浸過(guò)夜，濾過(guò)，濾液加稀鹽酸10ml，振搖，分取酸水層，蒸干，殘?jiān)蛹状?3ml使溶解，作為供試品溶液；另取鹽酸麻黃堿對(duì)照品，加甲醇溶解制成每lml含0.5mg的 溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5"1，分別點(diǎn)于 同一硅膠G薄層板上，以氯仿甲醇:濃氨試液=20: 5: 0.05為展開劑，展開，取出，晾干， 噴以O(shè). 1%茚三酮正丁醇溶液:醋酸=10:5混合溶液，在105'C加熱2分鐘；供試品色譜中，
在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
(3)分別取克咳膠囊劑、片劑各2g，或取顆粒劑20g，研細(xì)，加鹽酸0. 5ml與氯仿10ml， 置水浴中加熱回流3小時(shí)，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)右掖糽ml使溶解，作為供試品溶 液；另取甘草次酸對(duì)照品，加乙醇溶解制成每lml含lmg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各20ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以30 60°。石油醚:苯醋酸乙酯冰醋酸=25: 30: 2: 0. 1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10% 磷鉬酸乙醇溶液，在105'C加熱10分鐘；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯 相同顏色的斑點(diǎn)。
(4)分別取克咳膠囊劑、片劑各5g，或取顆粒劑40g，研細(xì)，加入二氯甲烷10ml,氨水 0.5ml,超聲處理60分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?.5ml使溶解，作為供試品溶液；另 取嗎啡對(duì)照品、磷酸可待因?qū)φ掌?、鹽酸罌粟堿對(duì)照品，加甲醇溶解制成每lml各含0.5mg 的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各20ul，分別 點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯丙酮乙醇濃氨試液=40:40:1:0. 5為展開劑，展開， 取出，晾干，置紫外燈200nm下檢視；供試品色譜中，在與嗎啡對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上， 顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；再噴以改良碘化鉍鉀試液，置日光下檢視，供試品色譜中，在與對(duì) 照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。 檢査
水分應(yīng)不得過(guò)12. 0%;
其它應(yīng)符合中國(guó)藥典關(guān)于膠囊劑、片劑或顆粒劑項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定； 含量測(cè)定照中國(guó)藥典附錄高效液相色譜法測(cè)定；
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以甲醇O. 1%醋酸銨 水溶液5%三乙胺=10 : 50 : 5為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為lOOnm;流速為0. 5ml/min;理論板數(shù) 按嗎啡峰計(jì)，應(yīng)不低于3000;
對(duì)照品溶液的制備取嗎啡對(duì)照品，精密稱定，加甲醇制成每lml含10ug的溶液，即得； 供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下的本發(fā)明制劑，研細(xì)，取膠囊劑、片劑0.5g，或取
顆粒劑4g，精密稱定，置50ml具塞錐形瓶中，加入50ml二氯甲垸，5ml氨水，超聲處理10 分鐘；放冷，濾過(guò)，殘?jiān)枚燃淄橄礈?次，濾過(guò)，合并二氯甲烷液，水浴揮干二氯甲烷， 殘?jiān)蛹状际谷芙猓⒍哭D(zhuǎn)移至5ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，0.25um的微孔 濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；
測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各25wl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即 得；該克咳口服制劑中，膠囊劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0.03-3mg/g，片劑中含罌粟殼以 嗎啡計(jì)，應(yīng)為0. 01-3mg/g,顆粒劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0. 001-lmg/g。 本發(fā)明實(shí)施例3:
性狀；
對(duì)于膠囊劑產(chǎn)品內(nèi)容物為棕黃色至棕褐色的粉末或顆粒，味微苦；
對(duì)于片劑藥物顯棕黃色至棕褐色，味微苦； 對(duì)于顆粒劑產(chǎn)品為黃色至棕褐色的顆粒； 鑒別
(1) 分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，置顯微鏡下觀察外果皮細(xì)胞呈五角形或類長(zhǎng) 方形，壁呈念珠狀增厚，保衛(wèi)細(xì)胞側(cè)面觀呈啞鈴狀。
(2) 分別取克咳膠囊劑、片劑各3g，或取顆粒劑20g，研細(xì)，加氨試液數(shù)滴，拌勻，加
氯仿20ml，冷浸過(guò)夜，濾過(guò)，濾液加稀鹽酸5ml，振搖，分取酸水層，蒸干，殘?jiān)蛹状糽ml 使溶解，作為供試品溶液；另取鹽酸麻黃堿對(duì)照品，加甲醇溶解制成每lml含2mg的溶液， 作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10iU，分別點(diǎn)于同一 硅膠G薄層板上，以氯仿甲醇濃氨試液=10: 2: 0. 1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以 0.3%茚三酮正丁醇溶液醋酸=19:1混合溶液，在105匸加熱5分鐘；供試品色譜中，在與對(duì) 照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
(3) 分別取克咳膠囊劑、片劑各2g，或取顆粒劑20g，研細(xì)，加鹽酸lml與氯仿20ml， 置水浴中加熱回流l小時(shí)，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)右掖?ml使溶解，作為供試品溶 液；另取甘草次酸對(duì)照品，加乙醇溶解制成每lml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó) 藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各4y 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以30 60°C 石油醚:苯醋酸乙酯冰醋酸=10: 20: 7: 0.5為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%磷鉬 酸乙醇溶液，在105。C加熱5分鐘；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同 顏色的斑點(diǎn)。
(4) 分別取克咳膠囊劑、片劑各5g，或取顆粒劑40g，研細(xì)，加入二氯甲烷30ml，氨水 1ml,超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状糽ml使溶解，作為供試品溶液；另取嗎 啡對(duì)照品、磷酸可待因?qū)φ掌贰Ⅺ}酸罌粟堿對(duì)照品，加甲醇溶解制成每lml各含lmg的溶液， 作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5-10ul，分別點(diǎn)于同 一硅膠G薄層板上，以甲苯丙酮乙醇濃氨試液=20:20:3:1為展開劑，展開，取出，晾 干，置紫外燈365nm下檢視；供試品色譜中，在與嗎啡對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏 色的熒光斑點(diǎn)；再噴以改良碘化鉍鉀試液，置日光下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜 相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
檢査
水分應(yīng)不得過(guò)12.0%;
其它應(yīng)符合中國(guó)藥典關(guān)于膠囊劑、片劑或顆粒劑項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定； 含量測(cè)定照中國(guó)藥典附錄高效液相色譜法測(cè)定；
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇0.5%醋酸銨
水溶液1%三乙胺=25 : 74 : 1為流動(dòng)相;檢測(cè)波長(zhǎng)為215nm;流速為l.Oml/min;理論板數(shù) 按嗎啡峰計(jì)，應(yīng)不低于3000;
對(duì)照品溶液的制備取嗎啡對(duì)照品，精密稱定，加甲醇制成每lml含40ug的溶液，即得；
供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下的本發(fā)明制劑，研細(xì)，取膠囊劑、片劑0.5g，或取 顆粒劑4g，精密稱定，置50ml具塞錐形瓶中，加入30ml二氯甲垸，lml氨水，超聲處理30 分鐘；放冷，濾過(guò)，殘?jiān)枚燃淄橄礈?次，濾過(guò)，合并二氯甲烷液，水浴揮干二氯甲烷， 殘?jiān)蛹状际谷芙猓⒍哭D(zhuǎn)移至5ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，0.45ym的微孔 濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；
測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10 nl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即 得；該克咳口服制劑中，膠囊劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0.03-3mg/g，片劑中含罌粟殼以 嗎啡計(jì)，應(yīng)為0. 01-3mg/g，顆粒劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0. 001-lmg/g。
權(quán)利要求
1、一種克咳口服制劑的質(zhì)量控制方法，該口服制劑包括膠囊劑、片劑和顆粒劑，其特征在于它包括性狀、檢查、鑒別和含量測(cè)定，所述性狀為對(duì)于膠囊劑，產(chǎn)品內(nèi)容物為棕黃色至棕褐色的粉末或顆粒，味微苦；對(duì)于片劑，藥物顯棕黃色至棕褐色，味微苦；對(duì)于顆粒劑，產(chǎn)品為黃色至棕褐色的顆粒；所述檢查為水分應(yīng)不得過(guò)12.0％，其它應(yīng)符合中國(guó)藥典關(guān)于膠囊劑、片劑或顆粒劑項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定；所述鑒別包括顯微鑒別、以鹽酸麻黃堿對(duì)照品鑒別方中麻黃藥材，以甘草次酸對(duì)照品鑒別方中甘草藥材，以嗎啡對(duì)照品、磷酸可待因?qū)φ掌?、鹽酸罌粟堿對(duì)照品鑒別方中罌粟殼藥材的薄層鑒別；所述含量測(cè)定包括對(duì)嗎啡的含量測(cè)定方法。
2、 如權(quán)利要求l所述克咳口服制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于罌粟殼的鑒別方法是 以嗎啡對(duì)照品、磷酸可待因?qū)φ掌?、鹽酸罌粟堿對(duì)照品為對(duì)照，以甲苯丙酮乙醇濃氨試液=5-40:5-40:1-10:0. 5-5為展開劑的薄層色譜法。
3、 如權(quán)利要求l所述克咳口服制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于分別取克咳膠囊劑、 片劑或顆粒劑，研細(xì)，加入二氯甲烷與氨水,超聲處理，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状际谷芙猓?作為供試品溶液；另取嗎啡對(duì)照品、磷酸可待因?qū)φ掌?、鹽酸罌粟堿對(duì)照品，加甲醇溶解制 成混合溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液，分別點(diǎn)于 同一硅膠G薄層板上，以甲苯丙酮乙醇濃氨試液=5-40:5_40:1_10:0. 5-5為展開劑， 展開，取出，晾干，置紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與嗎啡對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上， 顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；再噴以改良碘化鉍鉀試液，置日光下檢視，供試品色譜中，在與對(duì) 照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
4、 如權(quán)利要求l所述克咳口服制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于分別取克咳膠囊劑、 片劑各5g，或取顆粒劑40g，研細(xì)，加入二氯甲烷10-50ml,氨水0. 5-5ml,超聲處理10-60分 鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?.5-3ml使溶解，作為供試品溶液；另取嗎啡對(duì)照品、磷 酸可待因?qū)φ掌?、鹽酸罌粟堿對(duì)照品，加甲醇溶解制成每lml各含0.5-3mg的溶液，作為對(duì) 照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2-20p1，分別點(diǎn)于同一硅膠G 薄層板上，以甲苯丙酮乙醇濃氨試液=5-40:5-40:1_10:0. 5_5為展開劑，展開，取出， 晾干，置紫外燈200-500nm下檢視；供試品色譜中，在與嗎啡對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯 相同顏色的熒光斑點(diǎn)；再噴以改良碘化鉍鉀試液，置日光下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照 品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
5、 如權(quán)利要求l所述克咳口服制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于本發(fā)明所述質(zhì)量控制方法包括 性狀；對(duì)于膠囊劑產(chǎn)品內(nèi)容物為棕黃色至棕褐色的粉末或顆粒，味微苦； 對(duì)于片劑藥物顯棕黃色至棕褐色，味微苦； 對(duì)于顆粒劑產(chǎn)品為黃色至棕褐色的顆粒； 鑒別(1) 分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，置顯微鏡下觀察外果皮細(xì)胞呈五角形或類長(zhǎng) 方形，壁呈念珠狀增厚，保衛(wèi)細(xì)胞側(cè)面觀呈啞鈴狀；(2) 分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，研細(xì)，加氨試液數(shù)滴，拌勻，加氯仿，冷浸過(guò) 夜，濾過(guò)，濾液加稀鹽酸，振搖，分取酸水層，蒸干，殘?jiān)蛹状际谷芙?，作為供試品溶液?另取鹽酸麻黃堿對(duì)照品，加甲醇溶解，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取 上述兩種溶液，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿甲醇濃氨試液=5-20:0. 5_5:0. 05-0.5 為展開劑，展開，取出，晾干，噴以O(shè). 1-1%茚三酮正丁醇溶液:醋酸=10-30:0.5-5混合溶液， 在105'C加熱；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(3) 分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，研細(xì)，加鹽酸與氯仿的混合溶液，置水浴中加 熱回流，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)右掖际谷芙?，作為供試品溶液；另取甘草次酸?duì)照 品，加乙醇溶解，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液，分別 點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以30 60匸石油醚苯醋酸乙酯冰醋酸=5-25: 10-30: 2-15: 0. 1-l為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%磷鉬酸乙醇溶液，在105t:加熱；供試品色譜 中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(4)分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，研細(xì)，加入二氯甲烷與氨水，超聲處理，濾過(guò)， 濾液蒸干，殘?jiān)蛹状际谷芙?，作為供試品溶液；另取嗎啡?duì)照品、磷酸可待因?qū)φ掌贰Ⅺ} 酸罌粟堿對(duì)照品，加甲醇溶解制成混合溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)， 吸取上述兩種溶液，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯丙酮乙醇濃氨試液=5-40:5-40:1-10:0.5-5為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈下檢視；供試品色譜中， 在與嗎啡對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；再噴以改良碘化鉍鉀試液，置 日光下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)； 檢查水分應(yīng)不得過(guò)12.0%;其它應(yīng)符合中國(guó)藥典關(guān)于膠囊劑、片劑或顆粒劑項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定； 含量測(cè)定照中國(guó)藥典附錄高效液相色譜法測(cè)定； 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇O. 1_1%醋酸銨水溶液:0. 5-5%三乙胺=10-50 : 50-100 : 0. 5-5為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為100-600nm;流速為 0. 5-3ml/min;理論板數(shù)按嗎啡峰計(jì)，應(yīng)不低于3000;對(duì)照品溶液的制備取嗎啡對(duì)照品，精密稱定，加甲醇溶解，即得；供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下的本發(fā)明制劑，研細(xì)，精密稱定，置具塞錐形瓶中， 加入二氯甲烷，氨水，超聲處理；放冷，濾過(guò)，殘?jiān)枚燃综礈?-5次，濾過(guò)，合并二 氯甲烷液，水浴揮干二氯甲烷，殘?jiān)蛹状际谷芙?，并定量轉(zhuǎn)移至量瓶中，用甲醇稀釋至刻 度，搖勻，微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該克 咳口服制劑中，膠囊劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0.03-3rag/g，片劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)， 應(yīng)為0. 01-3mg/g，顆粒劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0. 001-lmg/g。
6、如權(quán)利要求l所述克咳口服制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于具體的質(zhì)量控制方法為性狀；對(duì)于膠囊劑產(chǎn)品內(nèi)容物為棕黃色至棕褐色的粉末或顆粒，味微苦； 對(duì)于片劑藥物顯棕黃色至棕褐色，味微苦； 對(duì)于顆粒劑產(chǎn)品為黃色至棕褐色的顆粒； 鑒別(1) 分別取克咳膠囊劑、片劑或顆粒劑，置顯微鏡下觀察外果皮細(xì)胞呈五角形或類長(zhǎng) 方形，壁呈念珠狀增厚，保衛(wèi)細(xì)胞側(cè)面觀呈啞鈴狀；(2) 分別取克咳膠囊劑、片劑各3g，或取顆粒劑20g，研細(xì)，加氨試液數(shù)滴，拌勻，加 氯仿10-50ml，冷浸過(guò)夜，濾過(guò)，濾液加稀鹽酸l-10ml，振搖，分取酸水層，蒸干，殘?jiān)?甲醇0.5-3ml使溶解，作為供試品溶液；另取鹽酸麻黃堿對(duì)照品，加甲醇溶解制成每lml含 0.5-3mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5-25 iU，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿甲醇:濃氨試液=5-20: 0. 5_5: 0. 05_0. 5為展 開劑，展開，取出，晾干，噴以0.1-1%茚三酮正丁醇溶液:醋酸=10-30:0. 5-5混合溶液，在 105。C加熱2-IO分鐘；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(3) 分別取克咳膠囊劑、片劑各2g，或取顆粒劑20g，研細(xì)，加鹽酸0.5-5ml與氯仿 10-30ml，置水浴中加熱回流0.5-3小時(shí)，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)右掖糽-5ml使溶解， 作為供試品溶液；另取甘草次酸對(duì)照品，加乙醇溶解制成每lml含l-5mg的溶液，作為對(duì)照 品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2-20ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以30 60匸石油醚:苯醋酸乙酯冰醋酸=5-25: 10-30: 2-15: 0. 1_1為展開劑， 展開，取出，晾干，噴以10%磷鉬酸乙醇溶液，在105'C加熱2-IO分鐘；供試品色譜中，在 與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(4)分別取克咳膠囊劑、片劑各5g，或取顆粒劑40g，研細(xì)，加入二氯甲烷10-50ml,氨 水0.5-5ml，超聲處理10-60分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?. 5-3ml使溶解，作為供試 品溶液；另取嗎啡對(duì)照品、磷酸可待因?qū)φ掌?、鹽酸罌粟堿對(duì)照品，加甲醇溶解制成每lml 各含0. 5-3mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2-20U 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯丙酮乙醇濃氨試液=5-40:5-40:1-10:0.5-5為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈200-500nm下檢視；供試 品色譜中，在與嗎啡對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；再噴以改良碘化鉍 鉀試液，置日光下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)； 檢查水分應(yīng)不得過(guò)12. 0%;其它應(yīng)符合中國(guó)藥典關(guān)于膠囊劑、片劑或顆粒劑項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定； 含量測(cè)定照中國(guó)藥典附錄高效液相色譜法測(cè)定；色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以甲醇O. 1-1%醋酸 銨水溶液:0. 5-5%三乙胺=10-50 : 50-100 : 0. 5-5為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為100-600nm;流速為 0. 5-3ml/min;理論板數(shù)按嗎啡峰計(jì)，應(yīng)不低于3000;對(duì)照品溶液的制備取嗎啡對(duì)照品，精密稱定，加甲醇制成每lml含10-100iig的溶液， 即得；供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下的本發(fā)明制劑，研細(xì)，取膠囊劑、片劑0.5g，或取 顆粒劑4g，精密稱定，置50ml具塞錐形瓶中，加入10-50ml 二氯甲烷，0. 5-5ml氨水，超聲 處理10-60分鐘；放冷，濾過(guò)，殘?jiān)枚燃淄橄礈?-5次，濾過(guò)，合并二氯甲烷液，水浴 揮干二氯甲烷，殘?jiān)蛹状际谷芙?，并定量轉(zhuǎn)移至5ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻， 小于等于0.45um的微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各5-25 ul，注入液相色譜儀，測(cè)定， 即得；該克咳口服制劑中，膠囊劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0. 03-3mg/g，片劑中含罌粟殼 以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0. 01-3mg/g，顆粒劑中含罌粟殼以嗎啡計(jì)，應(yīng)為0.001-lmg/g。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種克咳口服制劑的質(zhì)量控制方法，所述質(zhì)量控制方法主要包括性狀、鑒別、檢查以及含量測(cè)定項(xiàng)目中的部分或全部；其中鑒別包括顯微鑒別、麻黃、甘草、罌粟殼藥材的薄層色譜鑒別；含量測(cè)定是對(duì)制劑中罌粟殼所含嗎啡的含量測(cè)定；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明質(zhì)量控制方法精密度高，重現(xiàn)性好，回收率高，測(cè)量結(jié)果準(zhǔn)確，提高了克咳口服制劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，可有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量，從而確切保證了其臨床療效和廣大患者的身體健康。
文檔編號(hào)A61K36/185GK101181388SQ20071007801
公開日2008年5月21日 申請(qǐng)日期2007年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月19日
發(fā)明者葉湘武, 李芙蓉, 竇啟玲 申請(qǐng)人:貴州益佰制藥股份有限公司