專利名稱：恩替卡韋的環(huán)糊精包合物及其制備方法和藥物應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，及其制備方法和這類包合物在藥物中的應用。
背景技術(shù)：
恩替卡韋(Entecavir)是一種鳥嘌呤核苷類似物，化學名稱為2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮，分子結(jié)構(gòu)式如下 分子式C12H15N5O3，分子量277.3，通常使用其一水合物，分子式C12H15N5O3.H2O，分子量295.3。
美國專利US5,206,244公開了恩替卡韋和其在治療乙型肝炎的用途。國際公布WO98/09964和WO2004/052310分別公開了兩種改進了的恩替卡韋的合成方法。PCT專利申請WO2003/086367和PCT專利申請WO01/64421A1(其在中國專利申請?zhí)?0126403.6，分案申請?zhí)?00510128719.4)公開了含有低劑量恩替卡韋的制劑組合物。
恩替卡韋是一種高效的抗病毒劑，臨床研究已經(jīng)顯示了對乙肝病毒良好的抑制作用，由于恩替卡韋抗乙肝病毒的活性非常高，非常低的劑量就足以達到期望的治療效果，一般成人每日口服0.5mg或1mg恩替卡韋即可達到很好的治療作用。
恩替卡韋做為一種高效的抗病毒劑，也有其不足之處一方面，在藥物應用中，由于恩替卡韋的水溶解度極小(2.4mg/ml，25±0.5℃)，不利于藥物制劑的制備和在藥物制劑中不易于溶出；另一方面，恩替卡韋穩(wěn)定性較差，尤其在濕熱情況下易分解，對藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性有著嚴重的影響；另外，恩替卡韋在單位制劑中的含量很低，使得恩替卡韋制劑在制備時難于混合和分散均勻，對制劑含量均一和含量準確造成影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，及其制備方法和這類包合物在藥物中的應用，這種技術(shù)方案能夠良好地解決恩替卡韋在上述方面的技術(shù)難題。
首先，應當說明的是，下列定義適用于本發(fā)明的整個說明書和權(quán)利要求書(1)恩替卡韋，包括其水合物(如一水合物)；無水合物；水合物和無水合物還包括本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種晶型(如單晶型、多晶型)、混晶型、無定形固體等；還包括恩替卡韋的可藥用酸加成鹽(如恩替卡韋的鹽酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽，等等)。
(2)環(huán)糊精是淀粉經(jīng)酶降解環(huán)化的產(chǎn)物，具有筒狀疏水內(nèi)腔的空穴結(jié)構(gòu)，可以包結(jié)客體分子并形成包合物，環(huán)糊精系列中，它們的命名基于環(huán)中葡萄糖基的數(shù)量，以6個D-吡喃葡萄糖單元組成的環(huán)狀糊精，稱為α-環(huán)糊精(分子量973)，以此類推，7個的稱為β-環(huán)糊精(分子量1135)，8個的稱為γ-環(huán)糊精(分子量1297)，以上這三種環(huán)糊精是最常用的，稱為基礎(chǔ)環(huán)糊精，經(jīng)過對這三種基礎(chǔ)環(huán)糊精進行化學修飾和改性之后，稱之為基礎(chǔ)環(huán)糊精的衍生物。本發(fā)明所稱之“環(huán)糊精”，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精以及它們的衍生物。
本發(fā)明提供一種恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，這種環(huán)糊精的包合物是一種主-客體包合物，環(huán)糊精為主體，恩替卡韋為客體，其中恩替卡韋分子被包嵌于環(huán)糊精的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物。環(huán)糊精包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精以及它們的衍生物。
發(fā)明人通過用基礎(chǔ)環(huán)糊精實驗發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋(客體分子)與環(huán)糊精(主體分子)的摩爾數(shù)配比直接關(guān)系到包合物的包合質(zhì)量和包合效果。環(huán)糊精的量過小，例如環(huán)糊精的摩爾量小于恩替卡韋摩爾量的70％時，由于環(huán)糊精提供的空穴數(shù)量過少而不能使恩替卡韋完全包合，反應產(chǎn)物中有過多游離的恩替卡韋存在，包合效果差；同樣，環(huán)糊精的量過大，例如環(huán)糊精的摩爾量是恩替卡韋摩爾量的8倍以上時，雖然環(huán)糊精提供的空穴數(shù)遠大于恩替卡韋的分子數(shù)，但在反應制備時，由于環(huán)糊精的量過大，會使許多恩替卡韋分子吸附在環(huán)糊精的外表面，而不能順利進入其空穴結(jié)構(gòu)中。
為了使恩替卡韋(客體分子)能充分地包合在環(huán)糊精(主體分子)的空穴結(jié)構(gòu)中，環(huán)糊精的摩爾量應相當于或適當大于恩替卡韋的摩爾量，本發(fā)明恩替卡韋的環(huán)糊精包合物中，恩替卡韋與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(0.7～8)，即每1摩爾的恩替卡韋與0.7至8摩爾的環(huán)糊精進行包合反應而形成的包合物；優(yōu)選恩替卡韋與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～5)；優(yōu)選恩替卡韋與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～4)；優(yōu)選恩替卡韋與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～3)；特別優(yōu)選恩替卡韋與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～2)。
例如，恩替卡韋與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比為1∶0.8、1∶0.9、1∶1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2、1∶2.2、1∶2.5、1∶2.8、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5，等等。應當理解的是，包合物中主分子和客分子的比例一般為非化學計量，這是由于客分子的最大填入量雖由客分子的大小和主分子的空穴數(shù)決定，但這些空穴并不一定完全被客分子占據(jù)，一個客分子可能被多個主分子包嵌，一個主分子也可能包嵌一個或一個以上客分子，主、客分子數(shù)之比可以變動。若環(huán)糊精用量少，恩替卡韋的包合不完全；若環(huán)糊精用量偏多，包合物的含藥量低。
其中，環(huán)糊精選自下列環(huán)糊精中的一種或多種α-環(huán)糊精；β-環(huán)糊精；γ-環(huán)糊精；羥丙基環(huán)糊精，例如羥丙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥丙基-α-環(huán)糊精；羥乙基環(huán)糊精，例如羥乙基-β-環(huán)糊精；支鏈環(huán)糊精，其中一個或兩個葡萄糖或麥芽糖與環(huán)糊精環(huán)連接；乙基-和乙基-羧甲基環(huán)糊精；二羥丙基環(huán)糊精；磺基烷基醚環(huán)糊精；乙?；h(huán)糊精；甲基化環(huán)糊精；二甲基-β-環(huán)糊精；二乙基-β-環(huán)糊精；三乙基-β-環(huán)糊精；羧甲基-β-環(huán)糊精；硫代-β-環(huán)糊精；甲基-β-環(huán)糊精；羥乙基-β-環(huán)糊精；β-環(huán)糊精磺丁基醚鈉鹽；等等。取代度并非考慮的關(guān)鍵且所用的環(huán)糊精可以具有基本上任意的取代度(每個完整的環(huán)糊精分子)。優(yōu)選使用α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精或它們?nèi)我鈳追N的混合物。環(huán)糊精的混合物以及單一種類可以用于本發(fā)明。環(huán)糊精可以是無水或水合物形式。
本發(fā)明包合物可以是晶體、非晶體、無定形的固體或它們的混合物。本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員應當理解得到，例如可以通過X射線衍射對得到的包合物進行晶體或非晶體等狀況分析。
本發(fā)明還提供了一種制備恩替卡韋的環(huán)糊精包合物的方法，該方法包括使環(huán)糊精與恩替卡韋在適宜的液體或溶劑中接觸且此后如果需要，從該反應混合物中分離恩替卡韋的環(huán)糊精包合物。合適的接觸方法包括(1)將環(huán)糊精和恩替卡韋溶于液體，并進行攪拌或超聲波處理；或(2)將環(huán)糊精和恩替卡韋的溶液或分散體混合，并進行攪拌或研磨或超聲波處理，以便形成所需的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物。上述中，分散體是指所形成的糊狀物、懸浮液、膠體、乳液、溶液等。
為用于所述方法選擇的液體或溶劑隨選擇的特定接觸方法的不同而改變，但它們一般選自水；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；醇，諸如甲醇、乙醇；含水的溶劑混合物，包括含有二甲基甲酰胺或/和二甲基乙酰胺的水；酮，諸如丙酮；醚，諸如乙醚、四氫呋喃。
該方法可以進一步包括分離恩替卡韋環(huán)糊精包合物?？梢酝ㄟ^降溫存放、沉淀、濃縮和/或干燥中的任意一種或多種方法進行分離。可以通過冷卻反應體系和/或濃縮反應體系或通過添加可混溶或可部分混溶的溶劑(抗-溶劑)，諸如乙醚、丙酮進行沉淀。可以通過對反應混合物進行諸如冷凍干燥、真空蒸發(fā)、真空烘箱干燥、噴霧干燥或風干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進行濃縮和干燥。
本發(fā)明人通過實驗發(fā)現(xiàn)，在制備本發(fā)明恩替卡韋環(huán)糊精包合物的過程中，通過降低環(huán)糊精與恩替卡韋在適宜的液體或溶劑的反應體系的溫度，可更加有利地使包合物形成。
在本方法的一種特定形式中，通過使環(huán)糊精與恩替卡韋和液體、優(yōu)選水或醇接觸成糊狀、然后捏合或研磨或超聲處理形成本發(fā)明所述的包合物。隨后一般通過蒸發(fā)、冷凍干燥、真空烘箱干燥、噴霧干燥或風干或惰性氣體干燥或其任意組合方法干燥所述糊而離包合產(chǎn)物。應當說明，捏合或研磨或超聲處理是指給混合物給予一定的能量和動力，促使客體分子進入主體分子的空穴結(jié)構(gòu)中，可以在諸如擠壓機、均質(zhì)機或研磨機或超聲儀、葉片攪拌機中進行。
在本方法的另一個實施方案中，通過將恩替卡韋的溶液(例如它的水溶液、二甲基甲酰胺或/和二甲基乙酰胺溶液)加入到環(huán)糊精的溶液(例如它的水溶液、醇溶液)中形成本發(fā)明的包合物。
有利的是，可通過在低溫環(huán)境下對反應混合物放置一定時間后對包合產(chǎn)物進行分離和干燥，例如在室溫25℃以下，在20℃以下，在10℃以下，在5℃以下，在0℃或0℃以下，例如-5℃甚至更低，放置時間可以是半小時，一小時，兩小時，五小時，十小時，二十小時，一天或幾天時間。
在一種更具體的形式中，該方法包括(1)將環(huán)糊精和恩替卡韋與適量水或醇或水醇溶液混合，形成糊狀，將糊狀物進行研磨至包合物完全，視需要對糊狀物進行低溫放置處理，然后將糊狀物進行干燥；或(2)將恩替卡韋在第一種溶劑中的溶液與環(huán)糊精在第二種溶劑中的溶液混合，所述第一種溶劑諸如醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、氯仿、丙酮，所述第二種溶劑諸如水或水與醇類的混合物。其中對第一種和第二種溶劑進行選擇，使得所需的主-客體包合物從溶劑混合物中沉淀，優(yōu)選對環(huán)糊精的溶液進行加熱以有利于增溶作用，例如在35～100℃或溶劑的回流溫度，優(yōu)選40～80℃，并且將該溶劑混合物冷卻以有利于沉淀，例如冷卻至0～30℃，甚至0℃以下；或(3)將環(huán)糊精和恩替卡韋在含水液體、諸如水或混有低級醇、二甲基甲酰胺、及二甲基乙酰胺的水中與適宜的抗-溶劑混合，使得所需主-客體包合物從該溶劑混合物中沉淀出來；或(4)制備環(huán)糊精和恩替卡韋組合物的溶液，通過下列步驟進行在適宜溶劑，諸如水或混有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮的水中混合環(huán)糊精和恩替卡韋，并且進一步通過加熱和/或減壓干燥，或冷凍干燥除去溶劑；或(5)制備環(huán)糊精和恩替卡韋在液體、諸如水或混有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮的水中的分散體，并攪拌至主-客體包合物完全形成，并且此后如果必要例如通過過濾分離所需的主-客體包合物。
上述中，抗-溶劑可選自乙醚、乙醇、丙酮中的一種或多種；分散體是指所形成的糊狀物、懸浮液、乳液、膠體、溶液等等，這些分散狀態(tài)有利于恩替卡韋和環(huán)糊精的充分混合和接觸，達成包嵌作用，進而形成本發(fā)明所需之包合物。
在上述制備過程中，可以產(chǎn)生結(jié)晶或非結(jié)晶的恩替卡韋環(huán)糊精包合物，因此所得包合物可以是晶體、非晶體、無定形的固體產(chǎn)物或它們的混合物。
如果通過結(jié)晶分離產(chǎn)物，可以使用謹慎控制沉淀溫度和/或放入晶種來改善產(chǎn)物形式的再現(xiàn)性。
還可以通過放入所需產(chǎn)物的晶種引起結(jié)晶，但該方法并非必要。
術(shù)語“主-客體復合物”具有本領(lǐng)域中眾所周知的含義且在本申請中涉及復合物，其中環(huán)糊精起主體作用，恩替卡韋為客體，恩替卡韋與環(huán)糊精形成的分子腔結(jié)合，恩替卡韋完全或部分位于環(huán)糊精形成的分子腔內(nèi)，形成“分子微膠囊”形式而起到保護作用和改善其物化性能的作用，達到了對恩替卡韋物質(zhì)的修飾作用。
本發(fā)明包合物及其制備，其質(zhì)量控制點，可以控制包合物收率和包合率，可按下式計算包合物收率＝包合物重量/(環(huán)糊精加入量+恩替卡韋加入量)×100％；包合率＝包合物中恩替卡韋量/包合物重量×100％，其中恩替卡韋量可用專屬性更強的高效液相法測定。
當然，本發(fā)明包合物的質(zhì)量控制點，還應確保恩替卡韋是包嵌于環(huán)糊精的空穴結(jié)構(gòu)中，而不是粘附或粘貼在環(huán)糊精的表面上，通常可用薄層色譜分析法(TLC)來加以確認，恩替卡韋的環(huán)糊精包合物與未包合的恩替卡韋的Rf值(色譜斑點中心到原點的距離與溶劑前沿到原點距離的比值)是明顯不同的，由此可以確認恩替卡韋是否包嵌于環(huán)糊精的空穴結(jié)構(gòu)中形成了包合物形式，而不是簡單的混合物形式。
進一步的，本發(fā)明所述的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，在制備治療乙型肝炎病毒感染的藥物中的應用。
恩替卡韋的環(huán)糊精包合物作為活性成份用于治療乙型肝炎病毒感染，一般不直接給予患者單純的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，通常都是以含有可藥用載體的藥物組合物的形式出現(xiàn)，因此，本發(fā)明還提供了相應的藥物組合物和制備方法。
可以通過任意合適的途徑給藥本發(fā)明所述的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，但通常通過口服或非腸道途徑。為了進行這類應用，一般以含有可藥用載體的藥物組合物形式使用本發(fā)明所述的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，不過，該組合物的確切形式自然取決于給藥形式。
應當理解的是，一方面，本發(fā)明所述的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，其中環(huán)糊精也可以看作為恩替卡韋的藥用載體，只是這種載體不是簡單的與恩替卡韋混合意義上的藥用載體，而是通過非常規(guī)工藝將恩替卡韋納入它的空穴結(jié)構(gòu)中而形成的包合物形式的載體；另一方面，應當明確的是，可藥用載體指藥物上可以用來進行稀釋、填充、粘合、崩解、潤滑、著色、調(diào)味、潤濕的藥用輔料或賦形劑。
通過混合制備組合物且它們適合于口服、非腸道或局部給藥且照此可以為片劑、膠囊、口服液體制劑、粉劑、顆粒、可注射或可輸注溶液或混懸液、栓劑、錠劑和經(jīng)皮裝置。優(yōu)選口服給藥的組合物，特別是成形的或固體的口服組合物，因為它們更便于普遍使用。
口服給藥用片劑和膠囊通常以單位劑量存在且含有常用的賦形劑，諸如稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑、潤濕劑等。
所用的適宜填充劑或稀釋劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、磷酸鈣、蔗糖，也可以是環(huán)糊精及其衍生物，等等；所述粘合劑包括聚維酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等；所述潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉，等等；所述崩解劑包括羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、預膠化淀粉、玉米淀粉，等等。另外，還可包括pH值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖液、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉，等等；還可包括防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯，等等；還可包括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例如依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維生素C，等等；還可包括口味調(diào)節(jié)劑，例如麥芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精，等等；另外還可包括其它常規(guī)的、恰當?shù)奶砑觿?br> 可以通過摻合、填充、壓片等常用方法制備固體口服組合物?？梢允褂梅磸蛽胶喜僮饕员闶够钚猿煞莩浞址植荚谔畛鋭┲?；當制備壓片時，可以通濕法制粒壓片，也可以干法制粒壓片。當然，這類操作是本領(lǐng)域中常用的。
還應當理解，藥物劑型是片劑或膠囊劑時，可以是膜包衣的?？砂凑毡绢I(lǐng)域眾所周知的方法給片劑包衣(腸溶衣或胃溶薄膜衣)，用于膜包衣的材料，包括適合的包衣劑，例如歐巴代、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，等等；還可包含增塑劑，例如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，等等。包衣膜顏色可以是多樣的，如桔黃色、白色、藍色等等。
本發(fā)明提供一種用于治療乙型肝炎病毒感染的藥物組合物，該組合物含有本發(fā)明所述的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物和可藥用載體，其中主體為環(huán)糊精且客體為恩替卡韋，在單位制劑中，恩替卡韋的環(huán)糊精包合物可提供使得恩替卡韋的含量為0.2mg～5mg，優(yōu)選恩替卡韋的含量為0.5mg～2mg，更優(yōu)選恩替卡韋的含量為0.5mg～1mg，例如0.25mg、0.5mg、1mg、1.5mg、2mg，等等。以上所述的組合物，“單位制劑”是指每單個的制劑組合物或單個包裝的藥劑，例如每一粒片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片等)、每一粒膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、每一袋顆粒劑、每一瓶口服溶液劑、每一瓶(或袋)注射液、每一瓶注射用粉針劑，等等。
如上所述的藥物組合物的制備方法，該方法包括將恩替卡韋的環(huán)糊精包合物和與藥學上可接受的藥用載體充分混合制成藥劑學上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片等)、膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、顆粒劑、口服溶液劑、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等。
通常狀況下，恩替卡韋的環(huán)糊精包合物和與藥學上可接受的藥用載體是以粉末狀態(tài)存在的，制備口服制劑時，將其充分混合對于藥品制劑的質(zhì)量穩(wěn)定有著十分重要的作用，或者特別地，將恩替卡韋的環(huán)糊精包合物與可藥用載體的干燥粉末(例如乳糖、微晶纖維素、淀粉等)進行等量遞加混合，或?qū)⒍魈婵f的環(huán)糊精包合物溶于水中，和藥用載體濕法制粒進行混合，視需要還可加入粘合劑如聚維酮，制粒干燥后可加入潤滑劑如硬脂酸酸鎂。
雖然描述了本發(fā)明的具體相關(guān)內(nèi)容，但對本領(lǐng)域有經(jīng)驗的技術(shù)人員顯而易見的某些修改或等同的情形也應包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明所述的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，用于制備治療乙型肝炎病毒感染的藥物中的應用。
在本文上述的治療，尤其在抗乙肝病毒方面，用于治療乙型肝炎病毒感染，可采用提供適宜劑量的恩替卡韋的用量，例如給予含有恩替卡韋0.5mg、1mg、0.25mg的包合物的劑量。
當然，本發(fā)明所述的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物也可以和其它藥物活性劑(如其它抗乙肝病毒藥物)及其任選的藥物上可接受的載體組合形成復方制劑，例如可選取的其它抗乙肝病毒藥物為拉米夫定(Lamivudine)、阿德福韋酯(AdefovirDipivoxil)、替比夫定(Telbivudine)、克拉夫定(Clevudine)、瑞莫福韋(Remofovir)，等等。
本發(fā)明恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，較好地解決了其水溶性、穩(wěn)定性差的不足，有利于恩替卡韋的藥物應用。
以下面的試驗來進一步驗證本發(fā)明恩替卡韋的環(huán)糊精包合物在水溶性、穩(wěn)定性、制劑溶出度和制劑的混合制備等方面的顯著優(yōu)勢，以及包合物的形成狀態(tài)測試。
一.水溶性試驗常溫常壓下，取恩替卡韋和由實施例1制得的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，分別測定它們在水中的溶解度，測得恩替卡韋的溶解度小于2.5mg/ml；而恩替卡韋的環(huán)糊精包合物的溶解度大于55mg/ml，相當于恩替卡韋的溶解度大于10.8mg/ml，可見恩替卡韋在環(huán)糊精包合后的水溶性顯著高于未包合的恩替卡韋的水溶性，是未包合的恩替卡韋的4倍以上。
經(jīng)測試，實施例2至實施例12制得的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，也使得恩替卡韋的水溶性呈數(shù)倍至十數(shù)倍的增加。
二.濕熱穩(wěn)定性試驗分別稱取恩替卡韋粉末0.5g，實施例2制得的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物2.5g(含有0.5g恩替卡韋)，置于55±2℃、相對濕度75％的條件下放置三個月，于0、1、2、3個月分別測定受試品中恩替卡韋的含量，并以0月時的含量為100％計，測定并計算出在第1、2、3個月時恩替卡韋相對于0月時的百分含量及損耗，測定方法及結(jié)果如下。
1.測定方法照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄IA)。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(8∶92)流動相；流速1.0ml/min；檢測波長為254nm。理論塔板數(shù)按恩替卡韋峰計算，應不低于2000。
測定法分別取測試品約20mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇10ml，超聲使溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取恩替卡韋對照品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算出供試品中C12H15N5O3的含量。
測定用的恩替卡韋的對照品自制(活性碳脫色精制并于40℃減壓干燥至恒重)。
2.測定結(jié)果表1

由表1可以看出，在濕熱條件(55℃、相對濕度75％)下，加速試驗3個月時，包合物中恩替卡韋的損耗與未包合的恩替卡韋的損耗比為1∶6.8，恩替卡韋的環(huán)糊精包合物中恩替卡韋的穩(wěn)定性十分顯著地優(yōu)于未包合的恩替卡韋。
三.制劑溶出度試驗模型設計取恩替卡韋的環(huán)糊精包合物和恩替卡韋，以淀粉作基礎(chǔ)輔料制片劑，分別進行測試，比較其溶出度。
樣品制備分別以恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物(1∶1)和恩替卡韋為主藥(每片以恩替卡韋計，為1mg)，以羧甲基淀粉鈉為崩解劑(每片含5mg)，以硬脂酸鎂為潤滑劑(每片含2mg)，以適量蒸餾水為潤濕劑，其余以淀粉為填充劑輔料，使每片重100mg，濕法制粒壓片，保持制片工藝相同，各制備三個批次，分別制得恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物片和恩替卡韋片。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(8∶92)流動相；流速1.0ml/min；檢測波長為254nm。理論塔板數(shù)按恩替卡韋峰計算，應不低于2000。
取上述制備的片劑，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C第三法)試驗，以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)250ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時，取溶液10ml濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取恩替卡韋對照品約20mg，精密稱定，置100ml量瓶中加甲醇適量，超聲溶解，再加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置100ml量瓶中加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密量取上述兩種溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法計算每粒的溶出量。限度為標示量的80％，應符合規(guī)定。
兩種片劑樣品的溶出度測定結(jié)果見下表。
溶出度測定結(jié)果(n＝6)表2

以上表2測定結(jié)果表明，恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物的片劑的溶出度良好，且十分顯著地優(yōu)于恩替卡韋片劑的溶出度。
四.恩替卡韋的環(huán)糊精包合物在制劑的混合制備方面的優(yōu)勢恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，為白色或類白色固體粉末，恩替卡韋均勻地分散并包嵌于環(huán)糊精之中，相比恩替卡韋原料藥粉末，流動性良好。
由于恩替卡韋在單位制劑中的含量很少，如每片(或每粒膠囊)中的含量僅0.5mg，而單位制劑中藥用輔料的質(zhì)量通常大于100mg，由于主藥和輔料的含量差距較大，會使得恩替卡韋與藥用輔料混合均勻的難度加大，難于混合和分散均勻，對制劑含量均一和含量準確造成影響。尤其在用等量遞加混合(主藥與相等質(zhì)量的輔料混合均勻后再逐級等量混合放大，直至混勻)時工藝煩鎖；而恩替卡韋環(huán)糊精包合物粉末的流動性良好，且恩替卡韋經(jīng)環(huán)糊精包合后，質(zhì)量增大，在制劑混合均勻時操作步驟簡單且易于混合分散均勻，例如將0.5g恩替卡韋與100g輔料在用等量遞加法混合時，混合均勻需8次遞加程序，而含有0.5g恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物(1∶1)為2.6g，與100g輔料在用等量遞加法混合時，混合均勻需5次遞加程序，每批次可節(jié)省3次等量混合遞加程序，節(jié)省率達37.5％，操作方便簡單，且能使制備成本下降。
與此可比較是，中國專利申請?zhí)?0126403.6(其分案申請?zhí)?00510128719.4)提供了制備低劑量恩替卡韋制劑組合物，尤其是片劑和膠囊劑的制備方法，公開文獻中指出“這類低劑量的恩替卡韋組合物通過簡單地將活性物質(zhì)與賦形劑混合不能制成內(nèi)容物均勻良好的制劑，傳統(tǒng)的制粒方法也不適于制備，而應當采用將恩替卡韋和粘合性基質(zhì)制成溶液，再以噴霧或液流的方式將該溶液溶質(zhì)沉著到載體基質(zhì)上，再干燥即可得到分散均勻的顆粒粉末”。
然而，本發(fā)明恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，為白色或類白色固體粉末，相比恩替卡韋原料藥粉末，流動性良好，用等量遞加混合即可達到良好的混合效果，可得到分散均勻的粉末物料。例如本發(fā)明實施例13在制備中，采用等量遞加法混合制得的片劑，參照中國藥典2005版二部附錄X E含量均勻度檢查要求，含量均勻度都符合規(guī)定要求。
五.進一步的，以下面的實驗來確認本發(fā)明包含物的形成狀態(tài)各取實施例1至實施例12中制備的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，將包合物溶于水后，與未包合的恩替卡韋形成的溶液在TLC上用甲醇-二氯甲烷溶液展開，在紫外下熒光顯色，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋的環(huán)糊精包合物在原點附近，其Rf≈0，而未包合的恩替卡韋的Rf值為0.4～0.5，說明恩替卡韋和環(huán)糊精形成的是包合物形式，而非混合物。
具體實施例方式
在本發(fā)明的實施過程中，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的范圍和精神實質(zhì)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的各種實施方案和修飾是顯而易見的并且是容易進行的。通過下面的實施例來對本發(fā)明恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，及其制備方法和這類包合物在藥物中的應用做進一步具體說明，但并不表示實施例對本發(fā)明的限制。
實施例1.恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物及其制備取β-環(huán)糊精5g(相當于4.4mmol)，加水6ml在研缽中研磨成糊，然后向糊中加入1.22g(相當于4.4mmol)恩替卡韋在60ml二甲基甲酰胺中形成的溶液。將該糊狀混懸液研磨40分鐘后，置于真空干燥器于25℃真空干燥20小時，再升溫至40℃真空干燥2.5小時后，將所得固體粉末以9ml無水乙醇洗3次，再于室溫真空干燥至恒重小時，得到5.7恩替卡韋與β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1的恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物，包合物收率約92％。
包合率的測定方法照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄IA)。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(8∶92)流動相；流速1.0ml/min；檢測波長為254nm。理論塔板數(shù)按恩替卡韋峰計算，應不低于2000。
測定法分別測試品約20mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇10ml，超聲使溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取恩替卡韋對照品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算出供試品中C12H15N5O3的含量。
以上法測得恩替卡韋的量除以精密稱定的測試品的量，即為本實施例制得的包合物的包合率，測得數(shù)值為19.49％，與恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物(1∶1)的理論值19.63％相符。
實施例2.恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物及其制備取β-環(huán)糊精5g(相當于4.4mmol)，加入50％乙醇的水溶液130ml攪拌并加熱至50℃形成澄明溶液，另取1.22g(相當于4.4mmol)恩替卡韋在25ml二甲基乙酰胺中形成的溶液，加入上述β-環(huán)糊精的乙醇溶液中，保溫攪拌60min后，攪拌下逐漸降至室溫，此時產(chǎn)生沉淀，將混合液于-5℃繼續(xù)攪拌10小時，靜置，過濾，濾餅用8ml無水乙醇洗滌兩次，于30℃減壓干燥至恒重，得到恩替卡韋與β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1的恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物，包合物收率約90％，測得包合率為19.55％(測定方法同實施例1)，與恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物(1∶1)的理論值19.63％相符。
實施例3.恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物及其制備取β-環(huán)糊精3.4g(相當于3mmol)，加入蒸餾水90ml攪拌并加熱至55℃形成澄明溶液，另取0.56g(相當于2mmol)恩替卡韋在18ml二甲基乙酰胺水溶液(V∶V＝1∶1)中形成的溶液，加入上述β-環(huán)糊精的水溶液中，保溫攪拌45min后形成澄明液，攪拌下逐漸降至室溫，此時產(chǎn)生大量沉淀，將沉淀混合物置冰箱0℃過夜，過濾，濾餅用6ml甲醇洗滌兩次，于30℃減壓干燥至恒重，得到恩替卡韋與β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1.5的恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物，包合物收率約94％，測得包合率為13.87％(測定方法同實施例1)，與恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物(1∶1.5)的理論值14.01％相符。
實施例4.恩替卡韋的γ-環(huán)糊精包合物及其制備取4gγ-環(huán)糊精(約3mmol)加20ml水制成澄明液，另將0.83g恩替卡韋(約3mmol)分批加入到上述溶液中，得混懸液，將該混懸液升溫至45℃攪拌20min后逐漸降溫至5℃，繼續(xù)攪拌5hr，靜置，過濾，濾餅用4ml丙酮洗滌兩次，得到恩替卡韋與γ-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1的恩替卡韋的γ-環(huán)糊精包合物。包合物收率約85％，測得包合率為17.29％(測定方法同實施例1)，與恩替卡韋的γ-環(huán)糊精包合物(1∶1)的理論值17.61％相符。
實施例5.恩替卡韋的γ-環(huán)糊精包合物及其制備取0.56g恩替卡韋(約2mmol)固體粉末與7.8gγ-環(huán)糊精(約6mmol)粉末相混合，置研缽中，加甲醇8ml研磨成糊狀，繼續(xù)研磨約2hr后置冰箱0℃過液，再于35℃真空干燥箱中干燥至恒重，粉碎，粉末以5ml乙醇洗滌2次，35℃減壓干燥至恒重，得到恩替卡韋與γ-環(huán)糊精的摩爾比為1∶3的恩替卡韋的γ-環(huán)糊精包合物。包合物收率約88％，測得包合率為6.62％(測定方法同實施例1)，與恩替卡韋的γ-環(huán)糊精包合物(1∶3)的理論值6.65％相符。
實施例6.恩替卡韋的α-環(huán)糊精包合物及其制備取2.5g α-環(huán)糊精(約2.5mmol)加入27ml水形成澄明溶液，另取0.44g恩替卡韋粉末(約1.6mmol)加入上述溶液，于40kHz超聲波下處理，直至形成澄清液，進一步可通過以下兩種方法得到恩替卡韋的α-環(huán)糊精包合物(1)將該澄清液預冷凍后，置冷凍干燥器中，進行冷凍干燥，即得到恩替卡韋與α-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1.6的恩替卡韋的α-環(huán)糊精包合物。包合物收率約97.8％，測得包合率為14.94％(測定方法同實施例1)，與恩替卡韋的α-環(huán)糊精包合物(1∶1.6)的理論值15.12％相符。
(2)向該澄清液中加入約20ml乙醚，攪拌使產(chǎn)生沉淀后靜置，過濾，濾餅以2ml乙醚洗滌，30℃真空干燥至恒重，即得到恩替卡韋與α-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1.6的恩替卡韋的α-環(huán)糊精包合物。包合物收率約81.2％，測得包合率為15.39％(測定方法同實施例1)，與恩替卡韋的α-環(huán)糊精包合物(1∶1.6)的理論值15.12％相符。
實施例7.恩替卡韋的α-環(huán)糊精包合物及其制備取2gα-環(huán)糊精(約2mmol)加入80％乙醇水溶液68ml，加熱回流或55℃超聲處理使其成澄明溶液，加入0.56g恩替卡韋(約2mmol)在7ml二甲基乙酰胺中的溶液，將混合液攪拌10min后逐漸降至室溫，減壓除去部分溶劑產(chǎn)生沉淀后置冰箱過夜，過濾，濾餅用乙醇洗滌兩次，低溫減壓至恒重，即得到恩替卡韋與α-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1的恩替卡韋的α-環(huán)糊精包合物。包合物收率約93％，測得包合率為21.97％(測定方法同實施例1)，與恩替卡韋的α-環(huán)糊精包合物(1∶1)的理論值22.18％相符。
實施例8.恩替卡韋的α-環(huán)糊精包合物及其制備取3.3gα-環(huán)糊精(約3.4mmol)加入38ml水形成澄明溶液，另取0.47g恩替卡韋(約1.7mmol)加入上述溶液，攪拌直至形成澄清液，于15℃時向其中加入乙醚直至完全產(chǎn)生沉淀，靜置，過濾，濾餅用3ml乙醚洗滌兩次，置真空干燥器于20℃干燥至恒重，即得到恩替卡韋與α-環(huán)糊精的摩爾比為1∶2的恩替卡韋的α-環(huán)糊精包合物。包合物收率約90％，測得包合率為12.40％(測定方法同實施例1)，與恩替卡韋的α-環(huán)糊精包合物(1∶2)的理論值12.47％相符。
實施例9.上述實施例1至7制備得到的產(chǎn)物，也可進一步純結(jié)晶進行精制取上述制得的恩替卡韋環(huán)糊精包合物于50％的乙醇水溶液中重結(jié)晶，并將結(jié)晶產(chǎn)物于30℃真空干燥10小時，即得到結(jié)晶純化的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物。
另在上述實施例1至7的制備中，調(diào)整環(huán)糊精和恩替卡韋的摩爾量配比，還可制得恩替卡韋與環(huán)糊精(如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精或它們?nèi)我鈳追N的混合物)的摩爾比為1∶2.5、1∶4、1∶5、1∶6的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物。
實施例10.恩替卡韋的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及其制備取6g羥丙基-β-環(huán)糊精(按其平均取代度為6計，約相當于4mmol)溶于13ml水中得到澄明溶液，加入1.1g恩替卡韋(約4mmol)在50ml二甲基甲酰胺中的溶液，將混合液攪拌80min，減壓除去部分液體后置冰箱(4℃～0℃)過夜，產(chǎn)生大量沉淀，過濾，即得到恩替卡韋與羥丙基-β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1的恩替卡韋的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
包合物收率約85％，測得包合率為15.58％(測定方法同實施例1)，與恩替卡韋的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物(1∶1)的理論值15.49％相符。
實施例11.恩替卡韋的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及其制備取3g羥丙基-β-環(huán)糊精(按其平均取代度為5計，約相當于2.1mmol)與0.36g恩替卡韋(約1.3mmol)粉末混合后加入 5.3ml甲醇制成糊狀，研磨1.2hr后置冰箱過夜，過濾，濾餅以5ml甲醇洗滌后減壓干燥至恒重，即得到恩替卡韋與羥丙基-β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1.6的恩替卡韋的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
包合物收率約83％，測得包合率為10.93％(測定方法同實施例1)，與恩替卡韋的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物(1∶1)的理論值10.71％相符。
實施例12.恩替卡韋的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及其制備取6g羥丙基-β-環(huán)糊精(按其平均取代度為5計，約相當于4.2mmol)加入25ml水溶解后，分三批加入0.56g恩替卡韋(約2mmol)粉末，快速攪拌30min后放慢攪拌速度，直至使其呈澄明液，將該澄明液預冷凍后，置冷凍干燥器中，進行冷凍干燥，即得到恩替卡韋與羥丙基-β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶2的恩替卡韋的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。包合物收率約96.7％，測得包合率為8.57％(測定方法同實施例1)，與恩替卡韋的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物(1∶2)的理論值8.54％相符。
實施例13.恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物的片劑取實施例1制備的包合產(chǎn)物，和其它藥用載體輔料，具體處方成份如下恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物 2.6g(含恩替卡韋0.5g)乳糖55g微晶纖維素 48g羧甲基淀粉鈉3.7g聚維酮(K30) 1.3g(制成適量水溶液)硬脂酸鎂0.4g
按以上配方，將乳糖與微晶纖維素混合均后，再與2.6g恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物進行等量遞加法混合均勻后，加入羧甲基淀粉鈉混勻，以聚維酮K30水溶液濕法制粒，整粒，干燥后加入硬脂酸鎂混均，壓制為1000片，每片含活性成份以恩替卡韋計為0.5mg，供口服使用，用于抗乙肝病毒感染的治療。
實施例14除恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物外，按實施例13的配方，分別取實施例1，實施例2，實施例5，實施例7制備的包合物，控制使其含恩替卡韋量為0.5g，按實施例13的制備方法，可分別制得每片含活性成份以恩替卡韋計為0.5mg的片劑，供口服使用，用于抗乙肝病毒感染的治療。
實施例15.恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物的膠囊取實施例3制備的包合產(chǎn)物，和其它藥用載體輔料，具體處方成份如下恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物 7.4g(含恩替卡韋1g)甘露醇 65g淀粉45g低取代羥丙基纖維素 5g聚維酮k3070％乙醇溶液 適量硬脂酸鎂0.7g按以上配方，將甘露醇與淀粉混合均后，再與7.4g恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物進行等量遞加法混合均后，加入低取代羥丙基纖維素混勻，以聚維酮乙醇溶液濕法制粒，整粒，干燥后加入硬脂酸鎂混均，裝入1000?？招哪z囊，每粒膠囊含活性成份恩替卡韋1mg，供口服使用，用于抗乙肝病毒感染的治療。
實施例16.
除恩替卡韋的β-環(huán)糊精包合物外，按實施例15的配方，分別取實施例6，實施例8，實施例11，實施例12制備的包合物，控制使其含恩替卡韋量為0.5g，按實施例15的制備方法，可分別制得每片含活性成份以恩替卡韋計為0.5mg的膠囊劑，供口服使用，用于抗乙肝病毒感染的治療。
實施例17.恩替卡韋的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的注射劑取實施例10制備的包合產(chǎn)物，和其它藥用載體輔料，具體處方成份如下恩替卡韋的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物1.6g(含恩替卡韋0.25g)，甘露醇110g，加注射用水溶解并稀釋至1700毫升，用磷酸鹽緩沖劑調(diào)節(jié)pH為7后加注射用水至2000毫升，精濾，分灌裝至1000瓶西林瓶中，按凍干粉針劑制備工藝進行冷凍干燥，密封。即可制備成1000瓶注射用恩替卡韋羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的凍干粉針劑，每瓶含恩替卡韋0.25mg，供注射使用，用于抗乙肝病毒感染的治療。
實施例18.
實施例1至實施例12所制備的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物在制備治療乙型肝炎病毒感染的藥物中的應用。
權(quán)利要求
1.一種主-客體包合物，其中主體為環(huán)糊精，客體為恩替卡韋，并且恩替卡韋分子被包嵌于環(huán)糊精的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)而形成包合物，恩替卡韋與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(0.7～8)。
2.權(quán)利要求1所述的恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，其中恩替卡韋與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～5)；優(yōu)選恩替卡韋與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～4)；優(yōu)選恩替卡韋與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～3)；特別優(yōu)選恩替卡韋與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～2)。
3.權(quán)利要求1或2所述的包合物，其中環(huán)糊精包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精以及它們的衍生物；恩替卡韋包括其水合物、無水合物、其可藥用酸加成鹽。
4.權(quán)利要求1或2所述的包合物，其中環(huán)糊精選自下列環(huán)糊精中的一種或多種α-環(huán)糊精；β-環(huán)糊精；γ-環(huán)糊精；羥丙基環(huán)糊精，例如羥丙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥丙基-α-環(huán)糊精；羥乙基環(huán)糊精，例如羥乙基-β-環(huán)糊精；支鏈環(huán)糊精，其中一個或兩個葡萄糖或麥芽糖與環(huán)糊精環(huán)連接；乙基-和乙基-羧甲基環(huán)糊精；二羥丙基環(huán)糊精；磺基烷基醚環(huán)糊精；乙?；h(huán)糊精；甲基化環(huán)糊精；二甲基-β-環(huán)糊精；二乙基-β-環(huán)糊精；三乙基-β-環(huán)糊精；羧甲基-β-環(huán)糊精；硫代-β-環(huán)糊精；甲基-β-環(huán)糊精；羥乙基-β-環(huán)糊精；β-環(huán)糊精磺丁基醚鈉鹽。優(yōu)選下列環(huán)糊精中的一種或多種α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精。
5.一種制備權(quán)利要求1至4所述任意一項的包合物的方法，該方法包括使環(huán)糊精與恩替卡韋在適宜的液體或溶劑中接觸，并且如果需要，進一步對反應混合物在低于25℃進行接觸反應，優(yōu)選的溫度為20℃以下、10℃以下、5℃以下、0℃以下，且此后如果需要，從該反應混合物中分離恩替卡韋的環(huán)糊精包合物。
6.權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于接觸方法包括(1)將環(huán)糊精和恩替卡韋溶于液體，并進行攪拌或超聲波處理；或(2)將環(huán)糊精和恩替卡韋的溶液或分散體混合，并進行攪拌或研磨或超聲波處理，所述分散體包括糊狀物、懸浮液、膠體、乳液、溶液；并且，液體或溶劑選自水；二甲基甲酰胺；二甲基乙酰胺；醇，諸如甲醇、乙醇；含水的溶劑混合物，包括含有二甲基甲酰胺或/和二甲基乙酰胺的水；酮，諸如丙酮；醚，諸如乙醚、四氫呋喃。
7.一種制備權(quán)利要求1至4所述任意一項的包合物的方法，該方法包括(1)將環(huán)糊精和恩替卡韋與適量水或醇或水醇溶液混合，形成糊狀，將糊狀物進行研磨至包合物完全，視需要對糊狀物進行低溫放置處理，然后將糊狀物進行干燥；或(2)將恩替卡韋在第一種溶劑中的溶液與環(huán)糊精在第二種溶劑中的溶液混合，所述第一種溶劑諸如醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、氯仿、丙酮，所述第二種溶劑諸如水或水與醇類的混合物。其中對第一種和第二種溶劑進行選擇，使得所需的主-客體包合物從溶劑混合物中沉淀，優(yōu)選對環(huán)糊精的溶液進行加熱以有利于增溶作用，例如在35～100℃或溶劑的回流溫度，優(yōu)選40～80℃，并且將該溶劑混合物冷卻以有利于沉淀，例如冷卻至0～30℃，甚至0℃以下；或(3)將環(huán)糊精和恩替卡韋在含水液體、諸如水或混有低級醇、二甲基甲酰胺、及二甲基乙酰胺的水中與適宜的抗-溶劑混合，使得所需主-客體包合物從該溶劑混合物中沉淀出來，并且所述抗-溶劑選自乙醚、乙醇、丙酮中的一種或多種；或(4)制備環(huán)糊精和恩替卡韋組合物的溶液，通過下列步驟進行在適宜溶劑，諸如水或混有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮的水中混合環(huán)糊精和恩替卡韋，并且進一步通過加熱和/或減壓干燥，或冷凍干燥除去溶劑；或(5)制備環(huán)糊精和恩替卡韋在液體、諸如水或混有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮的水中的分散體，并攪拌至主-客體包合物完全形成，并且此后如果必要通過過濾分離所需的主-客體包合物，所述分散體包括糊狀物、懸浮液、膠體、乳液、溶液。
8.權(quán)利要求1至4所述的任意一項恩替卡韋的環(huán)糊精包合物在制備治療乙型肝炎病毒感染的藥物中的應用。
9.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1至4所述的任意一項恩替卡韋的環(huán)糊精包合物和可藥用載體，其中在單位制劑中，恩替卡韋的環(huán)糊精包合物所提供的恩替卡韋的含量為0.2mg～5mg，優(yōu)選恩替卡韋的含量為0.5mg～2mg，更優(yōu)選恩替卡韋的含量為0.5mg～1mg。
10.一種制備權(quán)利要求9所述的組合物的方法，它包括將恩替卡韋的環(huán)糊精包合物與可藥用載體充分混合制成藥劑學上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及恩替卡韋的環(huán)糊精包合物，其中恩替卡韋與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(0.7～8)，優(yōu)選恩替卡韋與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～5)；優(yōu)選恩替卡韋與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～4)；優(yōu)選恩替卡韋與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～3)；特別優(yōu)選恩替卡韋與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～2)。恩替卡韋的環(huán)糊精包合物較好提高了恩替卡韋水溶性、溶出度、穩(wěn)定性，也有利于藥物制劑在制備時的混合和分散均勻，有利于恩替卡韋的藥物應用。本發(fā)明還涉及了恩替卡韋的環(huán)糊精包合物的制備方法及其在藥物中的應用。
文檔編號A61P31/00GK101020060SQ20071008429
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月10日
發(fā)明者楊喜鴻 申請人:楊喜鴻