專利名稱：利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物及其制備方法和藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物，及其制備方法和這類包合物在藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
利莫那班(Rimonabant)，化學(xué)名稱為N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，分子結(jié)構(gòu)式如下 分子式C22H21N4OCl3，分子量463.79。
利莫那班具有大麻素CB1受體的選擇性拮抗劑的藥理作用，可用于治療和預(yù)防物品濫用或物質(zhì)依賴，包括酒精依賴和煙堿依賴以及具有減肥的作用，以及對(duì)心血管病患者、代謝綜合癥患者、戒煙酒患者和肥胖患者的心血管危險(xiǎn)狀況進(jìn)行改善，以及預(yù)防和治療2型糖尿病，用于預(yù)防和治療異常血脂癥、預(yù)防和治療代謝綜合癥、預(yù)防和治療與肥胖和/或異常脂血癥有類的肝臟疾病、預(yù)防和治療脂肪變性和/或非酒精性脂肪肝炎，等等。
歐洲專利申請(qǐng)EP656354及中國(guó)專利號(hào)94119030.7公開了利莫那班、其可藥用酸加成鹽及其制備方法和藥物組合物；國(guó)際公布WO98/43636(其在中國(guó)專利公開號(hào)CN1251524，專利號(hào)98803791.2)涉及了利莫那班或其可藥用鹽的組合物，該組合物以烷基硫酸鈉來改善利莫那班在口服固體制劑的可濕性，但該組合物的劑型單一，尤其是口服的硬膠囊劑型；國(guó)際公布WO2003/040105(其在中國(guó)專利公開號(hào)CN1582278，專利申請(qǐng)?zhí)?2821968.6)公開了一種多晶型的利莫那班及其制備方法。
利莫那班或其可藥用鹽是脂溶性化合物，是不溶于水或幾乎不溶于水的(注按2005版《中國(guó)藥典》二部凡例說明，1g溶質(zhì)在10000ml溶劑中不能完全溶解稱為不溶或幾乎不溶)，而且具有非常顯著的疏水性，在水中是不可濕的(不可濕是指與水接觸時(shí)不能發(fā)生物質(zhì)兩相的相互浸潤(rùn)作用，利莫那班或其可藥用鹽保持干燥固態(tài)狀而不與水相混合)，這一性質(zhì)導(dǎo)致含有利莫那班或其可藥用鹽的普通制劑組合物其活性成份在水中不濕潤(rùn)和不擴(kuò)散，用常規(guī)的制劑輔料和分散系統(tǒng)制備的口服劑型在胃腸液中易于結(jié)晶或沉淀析出而不能溶出，極大地影響了藥物的吸收和利用；另一方面，利莫那班或其可藥用鹽穩(wěn)定性較差，尤其在濕熱情況下易分解，對(duì)藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性有著嚴(yán)重的影響。
利莫那班或其可藥用鹽作為藥物的活性成份，當(dāng)其制為口服藥劑時(shí)，只有利莫那班或其可藥用鹽能溶于或分散于水中才能在胃腸中良好地進(jìn)行吸收，如果不能溶于或分散于水中，甚至不能與水發(fā)生浸潤(rùn)，則對(duì)于它的吸收和生物利用會(huì)顯得十分困難，因此，改良利莫那班或其可藥用鹽的不可濕性和溶解性，是十分重要和有意義的。當(dāng)然，提高利莫那班或其可藥用鹽藥物的質(zhì)量穩(wěn)定性也是十分重要和有意義的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物，及其制備方法和這類包合物在藥物中的應(yīng)用，它很好地解決了含有利莫那班或其可藥用鹽的疏水性和不能濕潤(rùn)性，使其易于溶出和擴(kuò)散，也提高了利莫那班或其可藥用鹽化合物的穩(wěn)定性，能夠很好地解決利莫那班或其可藥用鹽在上述方面的技術(shù)難題。
由于利莫那班或其可藥用鹽具有很強(qiáng)的疏水性和不可濕性，因此在不改變它的化合物藥理性質(zhì)的前提下，改善它與水的相溶性，是至關(guān)重要的。
本發(fā)明人通過研究和實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，利莫那班或其可藥用鹽是脂溶性十分強(qiáng)的化合物，而環(huán)糊精類物質(zhì)是一類具有筒狀疏水內(nèi)腔空穴結(jié)構(gòu)的化合物，其內(nèi)腔的空穴結(jié)構(gòu)具有良好地容納脂溶性成份利莫那班或其可藥用鹽的能力，而且環(huán)糊精類物質(zhì)的外表面具有親水性的基團(tuán)，因此，本發(fā)明人創(chuàng)造性地采用環(huán)糊精類物質(zhì)對(duì)利莫那班或其可藥用鹽進(jìn)行包合修飾反應(yīng)，并達(dá)到了良好的預(yù)期效果；發(fā)明人經(jīng)實(shí)踐還發(fā)現(xiàn)，利莫那班或其可藥用鹽用環(huán)糊精包合時(shí)，它與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比的比值也關(guān)系到包合物的形成和質(zhì)量，包合反應(yīng)所需的環(huán)糊精的量并不是越多越好，也不能過少，利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比直接關(guān)系到包合物的質(zhì)量、包合效果、包合物收率、包合反應(yīng)的可控性等因素。基于以上創(chuàng)造性的研究和實(shí)踐，形成了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容。
本發(fā)明提供一種利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物，這種包合物的制備方法，還提供這種包合物在藥物方面的應(yīng)用。
首先，應(yīng)當(dāng)說明的是，下列定義適用于本發(fā)明的整個(gè)說明書和權(quán)利要求書(1)應(yīng)當(dāng)明確，本發(fā)明所述“利莫那班”包括利莫那班及其溶劑化物、水合物、各種晶型、單晶型、多晶型、混晶型、非晶型、晶型I(例如歐洲專利EP656345提供的)、晶型II(例如國(guó)際專利公布WO2003/040105提供的)的化合物形式；本發(fā)明所述“利莫那班的可藥用鹽”，指保留母體化合物的生物有效性和特性的、具有與利莫那班等效的藥理作用的、藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽，包括但不限于利莫那班的鹽酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、氫溴酸鹽、2-萘磺酸鹽、糖醛酸鹽、羥乙基磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、氨基酸鹽(如門冬氨酸鹽)，及其上述鹽的溶劑化物、水合物、各種晶型、單晶型、多晶型、混晶型、非晶型的利莫那班衍生物鹽類物質(zhì)，等等。以上所描述的這些都是利莫那班作為活性成份的存在形式。
(2)環(huán)糊精是淀粉經(jīng)酶降解環(huán)化的產(chǎn)物，具有筒狀疏水內(nèi)腔的空穴結(jié)構(gòu)，可以包結(jié)客體分子并形成包合物，環(huán)糊精系列中，它們的命名基于環(huán)中葡萄糖基的數(shù)量，以6個(gè)D-吡喃葡萄糖單元組成的環(huán)狀糊精，稱為α-環(huán)糊精(分子量973)，以此類推，7個(gè)的稱為β-環(huán)糊精(分子量1135)，8個(gè)的稱為γ-環(huán)糊精(分子量1297)，以上這三種環(huán)糊精是最常用的，稱為基礎(chǔ)環(huán)糊精，經(jīng)過對(duì)這三種基礎(chǔ)環(huán)糊精進(jìn)行化學(xué)修飾和改性之后，稱之為基礎(chǔ)環(huán)糊精的衍生物。本發(fā)明所稱之“環(huán)糊精”，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精以及它們的衍生物。
本發(fā)明提供一種利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物，這種環(huán)糊精的包合物是一種主-客體包合物，環(huán)糊精為主體，利莫那班或其可藥用鹽為客體，其中利莫那班或其可藥用鹽分子被包嵌于環(huán)糊精的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物。環(huán)糊精包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精以及它們的衍生物。
發(fā)明人通過用基礎(chǔ)環(huán)糊精實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利莫那班或其可藥用鹽(客體分子)與環(huán)糊精(主體分子)的摩爾數(shù)配比直接關(guān)系到包合物的包合質(zhì)量和包合效果。環(huán)糊精的量過小，例如環(huán)糊精的摩爾量小于利莫那班或其可藥用鹽摩爾量的70％時(shí)，由于環(huán)糊精提供的空穴數(shù)量過少而不能使利莫那班或其可藥用鹽完全包合，反應(yīng)產(chǎn)物中有過多游離的利莫那班或其可藥用鹽存在，包合效果差；同樣，環(huán)糊精的量過大，例如環(huán)糊精的摩爾量是利莫那班或其可藥用鹽摩爾量的8倍以上時(shí)，雖然環(huán)糊精提供的空穴數(shù)遠(yuǎn)大于利莫那班或其可藥用鹽的分子數(shù)，但在反應(yīng)制備時(shí)，由于環(huán)糊精的量過大，會(huì)使許多利莫那班或其可藥用鹽分子吸附在環(huán)糊精的外表面，而不能順利進(jìn)入其空穴結(jié)構(gòu)中。
為了使利莫那班或其可藥用鹽(客體分子)能充分地包合在環(huán)糊精(主體分子)的空穴結(jié)構(gòu)中，環(huán)糊精的摩爾量應(yīng)相當(dāng)于或適當(dāng)大于利莫那班或其可藥用鹽的摩爾量，本發(fā)明利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物中，利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(0.7～8)，即每1摩爾的利莫那班或其可藥用鹽與0.7至8摩爾的環(huán)糊精進(jìn)行包合反應(yīng)而形成的包合物；優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(0.8～7)；
優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(0.9～7)；優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～7)；優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～6)；優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～5)；優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～4)；優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～3)；特別優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～2)。
例如，利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比為1∶0.8、1∶0.9、1∶1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2、1∶2.2、1∶2.5、1∶2.8、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5，等等。應(yīng)當(dāng)理解的是，包合物中主分子和客分子的比例一般為非化學(xué)計(jì)量，這是由于客分子的最大填入量雖由客分子的大小和主分子的空穴數(shù)決定，但這些空穴并不一定完全被客分子占據(jù)，一個(gè)客分子可能被多個(gè)主分子包嵌，一個(gè)主分子也可能包嵌一個(gè)或一個(gè)以上客分子，主、客分子數(shù)之比可以變動(dòng)。若環(huán)糊精用量少，利莫那班或其可藥用鹽的包合不完全；若環(huán)糊精用量偏多，包合物的含藥量低且包合效果差。
其中，環(huán)糊精選自下列環(huán)糊精中的一種或多種α-環(huán)糊精；β-環(huán)糊精；γ-環(huán)糊精；羥丙基環(huán)糊精，例如羥丙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥丙基-α-環(huán)糊精；羥乙基環(huán)糊精，例如羥乙基-β-環(huán)糊精；支鏈環(huán)糊精，其中一個(gè)或兩個(gè)葡萄糖或麥芽糖與環(huán)糊精環(huán)連接；乙基-和乙基-羧甲基環(huán)糊精；二羥丙基環(huán)糊精；磺基烷基醚環(huán)糊精；乙?；h(huán)糊精；甲基化環(huán)糊精；二甲基-β-環(huán)糊精；二乙基-β-環(huán)糊精；三乙基-β-環(huán)糊精；羧甲基-β-環(huán)糊精；硫代-β-環(huán)糊精；甲基-β-環(huán)糊精；β-環(huán)糊精磺丁基醚鈉鹽；等等。取代度并非考慮的關(guān)鍵且所用的環(huán)糊精可以具有基本上任意的取代度(每個(gè)完整的環(huán)糊精分子)。優(yōu)選使用α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精或它們?nèi)我鈳追N的混合物。環(huán)糊精的混合物以及單一種類可以用于本發(fā)明。環(huán)糊精可以是無水或水合物形式。
本發(fā)明包合物可以是晶體、非晶體、無定形的固體或它們的混合物。
本發(fā)明還提供了一種制備利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物的方法，該方法包括使環(huán)糊精與利莫那班或其可藥用鹽在適宜的液體或溶劑中接觸且此后如果需要，從該反應(yīng)混合物中分離利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物。合適的接觸方法包括(1)將環(huán)糊精和利莫那班或其可藥用鹽溶于液體，并進(jìn)行攪拌或超聲波處理；或(2)將環(huán)糊精和利莫那班或其可藥用鹽的溶液或分散體混合，并進(jìn)行攪拌或研磨或超聲波處理，以便形成所需的利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物。上述中，分散體是指所形成的糊狀物、懸浮液、膠體、乳液、溶液等。
為用于所述方法選擇的液體或溶劑隨選擇的特定接觸方法的不同而改變，但它們一般選自水；醇，諸如甲醇、乙醇；含水的溶劑混合物，包括含有甲醇或/和乙醇的水溶液；酮，諸如丙酮；醚，諸如乙醚、四氫呋喃。
該方法可以進(jìn)一步包括從進(jìn)行包合反應(yīng)的混合物中分離利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物?？梢酝ㄟ^降溫存放、沉淀、濃縮和/或干燥中的任意一種或多種方法進(jìn)行分離?？梢酝ㄟ^冷卻反應(yīng)體系和/或濃縮反應(yīng)體系或通過添加可混溶或可部分混溶的溶劑(抗-溶劑)，諸如乙醚、丙酮進(jìn)行沉淀?？梢酝ㄟ^對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行諸如冷凍干燥、真空蒸發(fā)、真空烘箱干燥、噴霧干燥或風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進(jìn)行濃縮和干燥。
本發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在制備本發(fā)明利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物的過程中，通過降低環(huán)糊精與利莫那班或其可藥用鹽在適宜的液體或溶劑的反應(yīng)體系的溫度，可更加有利地使包合物形成。
在本方法的一種特定形式中，通過使環(huán)糊精與利莫那班或其可藥用鹽和液體，優(yōu)選水或/和醇接觸成糊狀，然后研磨或超聲波處理形成本發(fā)明所述的包合物。隨后一般通過蒸發(fā)、冷凍干燥、真空烘箱干燥、噴霧干燥或風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法干燥所述糊狀物而分離包合產(chǎn)物。所述醇優(yōu)選甲醇、乙醇。應(yīng)當(dāng)說明，研磨或超聲波處理是指給混合物給予一定的能量和動(dòng)力，促使客體分子進(jìn)入主體分子的空穴結(jié)構(gòu)中，研磨的方式可以在諸如擠壓機(jī)、均質(zhì)機(jī)或研磨機(jī)、葉片攪拌機(jī)中進(jìn)行，超聲波處理可以用超聲儀等設(shè)備實(shí)施。
在本方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，通過將利莫那班或其可藥用鹽的溶液(例如它的醇溶液，優(yōu)選甲醇、乙醇溶液)加入到環(huán)糊精的溶液(例如它的水溶液、醇溶液、水-醇溶液)中接觸形成本發(fā)明的包合物，視需要還可對(duì)混合液進(jìn)行攪拌或超聲波處理。
有利的是，可通過在低溫環(huán)境下對(duì)反應(yīng)混合物放置一定時(shí)間后對(duì)包合產(chǎn)物進(jìn)行分離和干燥，例如在35℃以下，室溫25℃以下，在20℃以下，在15℃以下，在10℃以下，在5℃以下，在0℃或0℃以下，例如-5℃甚至更低，放置時(shí)間可以是半小時(shí)，一小時(shí)，兩小時(shí)，五小時(shí)，十小時(shí)，二十小時(shí)，一天或幾天時(shí)間。
在一種更具體的形式中，該方法包括(1)將環(huán)糊精和利莫那班或其可藥用鹽在適量醇(優(yōu)選甲醇、乙醇)或水-醇溶液中混合，形成糊狀物，將糊狀物進(jìn)行研磨至包合物完全，視需要對(duì)糊狀物進(jìn)行低溫放置處理，然后將糊狀物進(jìn)行干燥；或(2)將利莫那班或其可藥用鹽在第一種溶劑中的溶液與環(huán)糊精在第二種溶劑中的溶液混合，所述第一種溶劑諸如醇(優(yōu)選甲醇、乙醇)，所述第二種溶劑諸如水或水與醇類(優(yōu)選甲醇、乙醇)的混合物。其中對(duì)第一種和第二種溶劑的量進(jìn)行選擇，使得所需的主-客體包合物在不高于25℃(室溫)時(shí)從溶劑混合物中沉淀，優(yōu)選對(duì)反應(yīng)混合液進(jìn)行加熱以有利于增溶作用，例如在35～100℃或溶劑的回流溫度，優(yōu)選40～80℃，并且將該溶劑混合物冷卻以有利于沉淀，例如冷卻至0～30℃，甚至0℃以下；或(3)將環(huán)糊精和利莫那班或其可藥用鹽在含水液體，諸如水或混有醇(優(yōu)選甲醇、乙醇)的水中與適宜的抗-溶劑混合，使得所需主-客體包合物從該溶劑混合物中沉淀出來；或(4)制備環(huán)糊精和利莫那班或其可藥用鹽組合物的溶液，通過下列步驟進(jìn)行在適宜液體，諸如醇(優(yōu)選甲醇、乙醇)、水、水-醇混合液(優(yōu)選甲醇、乙醇)中混合環(huán)糊精和利莫那班或其可藥用鹽，并且進(jìn)一步通過加熱和/或減壓干燥，或冷凍干燥除去溶劑；或(5)制備環(huán)糊精和利莫那班或其可藥用鹽在液體、諸如醇(優(yōu)選甲醇、乙醇)、水、水-醇混合液(優(yōu)選甲醇、乙醇)中的分散體，并攪拌至主-客體包合物完全形成，并且此后如果必要例如通過降低分散體的溫度和過濾分離所需的主-客體包合物。
上述中，抗-溶劑可選自乙醚、乙醇、丙酮中的一種或多種；分散體是指所形成的糊狀物、懸浮液、乳液、膠體、溶液等等，這些分散狀態(tài)有利于利莫那班或其可藥用鹽和環(huán)糊精的充分混合和接觸，達(dá)成包嵌作用，進(jìn)而形成本發(fā)明所需之包合物。
在上述制備過程中，可以產(chǎn)生結(jié)晶或非結(jié)晶形態(tài)的利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物，因此所得包合物可以是晶體、非晶體、無定形的固體產(chǎn)物或它們的混合物。
如果通過結(jié)晶分離產(chǎn)物，可以使用謹(jǐn)慎控制沉淀溫度和/或放入晶種來改善產(chǎn)物形式的再現(xiàn)性。
還可以通過放入所需產(chǎn)物的晶種引起結(jié)晶，但該方法并非必要。
術(shù)語“主-客體復(fù)合物”具有本領(lǐng)域中眾所周知的含義且在本申請(qǐng)中涉及復(fù)合物，其中環(huán)糊精起主體作用，利莫那班或其可藥用鹽為客體，利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的分子腔結(jié)合，利莫那班或其可藥用鹽完全或部分位于環(huán)糊精的分子腔內(nèi)，形成“分子微膠囊”形式而起到保護(hù)作用和改善其物化性能的作用，達(dá)到了對(duì)利莫那班或其可藥用鹽的修飾作用。
本發(fā)明包合物及其制備，其質(zhì)量控制點(diǎn)，可以控制包合物收率和包合率，可按下式計(jì)算包合物收率＝包合物重量/(環(huán)糊精加入重量+利莫那班或其可藥用鹽加入重量)×100％；包合率＝包合物中利莫那班或其可藥用鹽重量/包合物重量×100％，其中利莫那班或其可藥用鹽的量可用專屬性更強(qiáng)的高效液相法測(cè)定。
當(dāng)然，本發(fā)明包合物的質(zhì)量控制點(diǎn)，還應(yīng)確保利莫那班或其可藥用鹽是包嵌于環(huán)糊精的空穴結(jié)構(gòu)中，而不是粘附或粘貼在環(huán)糊精的表面上，通?？捎帽由V分析法(TLC)來加以確認(rèn)，研究發(fā)現(xiàn)，利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物與未包合的利莫那班或其可藥用鹽的Rf值(色譜斑點(diǎn)中心到原點(diǎn)的距離與溶劑前沿到原點(diǎn)距離的比值)是明顯不同的，由此可以確認(rèn)利莫那班或其可藥用鹽是否包嵌于環(huán)糊精的空穴結(jié)構(gòu)中形成了包合物形式，而不是簡(jiǎn)單的混合物形式。
進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物及其制劑，在以下方面的應(yīng)用(1)在制備治療物品濫用或物質(zhì)依賴疾病的藥物中的應(yīng)用；(2)在制備治療酒精依賴或煙堿依賴疾病的藥物中的應(yīng)用；(3)在制備治療食欲紊亂或肥胖的藥物中的應(yīng)用；(4)在制備改善心血管病患者、代謝綜合癥患者、戒煙酒患者和肥胖患者的心血管狀況的藥物中的應(yīng)用；(5)在制備治療或預(yù)防2型糖尿病的藥物中的應(yīng)用；(6)在制備預(yù)防和治療異常血脂癥的藥物中的應(yīng)用；(7)在制備預(yù)防和治療代謝綜合癥的藥物中的應(yīng)用；(8)在制備預(yù)防和治療與肥胖和/或異常脂血癥有類的肝臟疾病的藥物中的應(yīng)用；(9)在制備預(yù)防和治療脂肪變性和/或非酒精性脂肪肝炎的藥物中的應(yīng)用；(10)在制備治療記憶和認(rèn)知性障礙的藥物中的應(yīng)用。
利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物作為活性成份用于治療時(shí)，一般不直接給予患者單純的利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物，通常都是以含有可藥用載體的藥物組合物的形式出現(xiàn)，因此，本發(fā)明還提供了相應(yīng)的藥物組合物和制備方法。
可以通過任意合適的途徑給藥本發(fā)明所述的利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物，但通常通過口服或非腸道途徑。為了進(jìn)行這類應(yīng)用，一般以含有可藥用載體的藥物組合物形式使用本發(fā)明所述的利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物，不過，該組合物的確切形式自然取決于給藥形式。
應(yīng)當(dāng)理解的是，一方面，本發(fā)明所述的利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物，其中環(huán)糊精也可以看作利莫那班或其可藥用鹽的藥用載體，只是這種載體不是簡(jiǎn)單的與利莫那班或其可藥用鹽混合意義上的藥用載體，而是通過非常規(guī)工藝將利莫那班或其可藥用鹽納入它的空穴結(jié)構(gòu)中而形成的包合物形式的載體；另一方面，應(yīng)當(dāng)明確的是，可藥用載體是指在藥物制劑(或組合物中)中，除主藥成份之外的、可以用來進(jìn)行稀釋、填充、粘合、崩解、潤(rùn)滑、著色、調(diào)味、潤(rùn)濕等的藥用輔料或賦形劑。
通過混合制備組合物且它們適合于口服、非腸道或局部給藥且照此可以為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、粉劑、口服液體制劑、可注射或可輸注溶液或混懸液、栓劑、錠劑和經(jīng)皮裝置。優(yōu)選口服給藥的組合物，特別是成形的或固體的口服組合物，因?yàn)樗鼈兏阌谄毡槭褂谩?br> 口服給藥用片劑和膠囊(硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊等)通常以單位劑量存在且含有常用的賦形劑，諸如稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、調(diào)味劑等。
所用的適宜填充劑或稀釋劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)，也可以是環(huán)糊精及其衍生物，等等；所述崩解劑包括羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉，等等；所述表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、吐溫(各種型號(hào)的吐溫)、司盤(各種型號(hào)的司盤)，等等；所述粘合劑包括聚維酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等；所述潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉，等等。另外，還可包括pH值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖液、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉，等等；還可包括防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯，等等；還可包括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例如依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維生素C，等等；還可包括口味調(diào)節(jié)劑，例如麥芽糖醇、甜菊素、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精，等等；另外還可包括其它常規(guī)的、恰當(dāng)?shù)奶砑觿?br> 可以通過摻合/混合/融熔/溶解/分散、制粒、填充、壓片/灌裝明膠膠囊、壓制軟膠囊等常用方法制備固體口服組合物?？梢允褂梅磸?fù)摻合操作以便使活性成份充分混勻而分布在填充劑中；當(dāng)制備硬明膠膠囊和片劑時(shí)，可以通過濕法制粒干燥后灌裝明膠膠囊或壓片，也可以通過干法制粒灌裝明膠膠囊或壓片。當(dāng)然，這類操作是本領(lǐng)域中常用的；當(dāng)制備軟膠囊時(shí)，可以將包合物溶解或分散在常溫下為液態(tài)的聚乙二醇(如PEG300，PEG400等)或植物油(如大豆油，玉米油等)中形成液態(tài)或半固態(tài)混合物后用明膠軟質(zhì)囊材包裹密封得到軟膠囊；當(dāng)制備滴丸時(shí)，可以將常溫下為固態(tài)的聚乙二醇(如PEG3000，PEG4000，PEG6000，PEG8000等)加熱熔融后，使包合物溶解或分散在聚乙二醇中，形成液態(tài)混合物后用滴制機(jī)滴制并冷卻后得到滴丸。當(dāng)然，上述制備中，視需要還可加入其它的藥用輔料，如崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑等。
還應(yīng)當(dāng)理解，藥物劑型是片劑或膠囊劑時(shí)，可以是膜包衣的。可按照本領(lǐng)域眾所周知的方法給片劑包衣(腸溶衣或胃溶薄膜衣)，用于膜包衣的材料，包括適合的包衣劑，例如歐巴代、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，等等；還可包含增塑劑，例如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，等等。包衣膜顏色可以是多樣的，如桔黃色、白色、藍(lán)色等等。
本發(fā)明提供一種用于治療與大麻素CB1受體有關(guān)的疾病的藥物組合物，該組合物含有本發(fā)明所述的利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物和可藥用載體，其中主體為環(huán)糊精且客體為利莫那班或其可藥用鹽，在單位制劑中，利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物可提供使得利莫那班或其可藥用鹽的含量為1mg～100mg，優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽的含量為2.5mg～60mg，更優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽的含量為5mg～40mg，特別優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽的含量為10mg～35mg，例如1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg，等等。以上所述的組合物，“單位制劑”是指每單個(gè)的制劑組合物或單個(gè)包裝的藥劑，例如每一粒片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片等)、每一粒硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋硬膠囊)、每一粒軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、每一粒丸劑(包括滴丸、微丸)、每一袋顆粒劑/粉劑、每一瓶口服液體劑、每一瓶(或袋)注射液、每一瓶注射用粉針劑，等等。
本發(fā)明還提供如上所述的藥物組合物的制備方法，該方法包括將利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物和與藥學(xué)上可接受的、適宜的藥用載體充分混合制成藥劑學(xué)上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片等)、硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液)、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等。
具體地，通過將利莫那班或其可藥用鹽與藥用載體混合均勻后濕法制得顆粒或干法制得顆粒后壓片得到片劑，或通過將利莫那班或其可藥用鹽與固體藥用載體混合均勻后得到粉劑，將粉劑灌裝空心膠囊殼中得到硬膠囊劑，或濕法制?；蚋煞ㄖ屏：蠡旌暇鶆虻妙w粒劑，將顆粒劑灌裝空心膠囊殼中得到硬膠囊劑，或通過將利莫那班或其可藥用鹽與適宜的藥用載體(主要如聚乙二醇300，聚乙二醇400，植物油等)混合均勻后用明膠軟質(zhì)囊材壓制包封得到軟膠囊劑，或通過將利莫那班或其可藥用鹽與適宜的藥用載體(主要如聚乙二醇3000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，PEG8000，聚乙二醇10000等)熔融混合均勻后，用滴制機(jī)滴制法得到滴丸劑，或通過將利莫那班或其可藥用鹽與水或含水的液體混合均勻形成口服溶液或混懸液，或通過將利莫那班或其可藥用鹽與適合的注射劑藥用載體混合均勻，按注射劑制備方法可得到注射劑。
視需要，上述制備方法中還可以加入適宜的其它藥用輔料。
通常狀況下，制備口服制劑時(shí)，利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物和與藥學(xué)上可接受的藥用載體是以粉末狀態(tài)存在時(shí)，將其充分混合對(duì)于藥品制劑的質(zhì)量均一與和穩(wěn)定有著十分重要的作用，或者特別地，將利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物與可藥用載體的干燥粉末(例如乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉等)進(jìn)行混合，或?qū)⒗前嗷蚱淇伤幱名}的環(huán)糊精包合物溶于水中，和藥用載體濕法制粒進(jìn)行混合，視需要應(yīng)當(dāng)加入崩解劑，視需要還可加入粘合劑如聚維酮，視需要還可加入表面活性劑如月桂基硫酸鈉，制粒干燥后可加入潤(rùn)滑劑如硬脂酸酸鎂混合均勻。
雖然描述了本發(fā)明的具體相關(guān)內(nèi)容，但對(duì)本領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員顯而易見的某些修改或等同的情形也應(yīng)包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明所述的利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物，用于制備治療與大麻素CB1受體有關(guān)的疾病的藥物組合物。
在本文上述的治療與大麻素CB1受體有關(guān)的疾病方面，可采用提供適宜劑量的利莫那班或其可藥用鹽的用量，例如給予含有利莫那班或其可藥用鹽5mg、10mg、20mg、25mg、30mg、35mg的包合物的劑量。
本發(fā)明利用環(huán)糊精特有的分子結(jié)構(gòu)形態(tài)和利莫那班或其可藥用鹽的脂溶性特點(diǎn)，采用環(huán)糊精對(duì)利莫那班或其可藥用鹽進(jìn)行包合反應(yīng)，形成利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精形式的包合物，改善了利莫那班或其可藥用鹽的疏水性和不可濕性，這種包合作用及其形成的包合物在藥物制劑和使用方面具有十分重要的意義，即很好地解決了其不可濕性、水溶性、穩(wěn)定性差的不足，有利于利莫那班或其可藥用鹽的藥物應(yīng)用。
以下面的試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物在水溶性、穩(wěn)定性、制劑溶出度等方面的顯著優(yōu)勢(shì)，以及包合物的形成狀態(tài)。
一.可濕性試驗(yàn)以下面的實(shí)驗(yàn)來說明本發(fā)明組合物在改善利莫那班疏水性、不可濕性和水溶解性方面的顯著效果。于35±1℃下，在類似于胃液介質(zhì)的pH＝3.5的磷酸鹽緩沖溶液中，觀察利莫那班溶解的動(dòng)力學(xué)變化1.分別取20mg過80目篩的利莫那班和利莫那班鹽酸鹽粉末，加入到100mlpH＝3.5的磷酸鹽緩沖溶液中，觀察到利莫那班和利莫那班鹽酸鹽粉末漂浮于液面上，置雙葉電動(dòng)攪拌器于400轉(zhuǎn)/分鐘高速攪拌20分鐘后，目測(cè)發(fā)現(xiàn)利莫那班和利莫那班鹽酸鹽粉末仍漂浮于液面上，粉末呈顆粒形態(tài)聚集在一起，未發(fā)生潤(rùn)濕，更沒有觀察到溶解的發(fā)生，利莫那班表現(xiàn)出顯著的不可濕性和難溶解性。
2.取實(shí)施例1制備的利莫那班的β-環(huán)糊精包合物粉末(過80目篩)175mg(包含50mg利莫那班)，加入到100mlpH＝3.5的磷酸鹽緩沖溶液中，靜態(tài)無需攪拌狀況下，觀察到包合物粉末在5秒鐘內(nèi)能完全濕潤(rùn)，在60秒內(nèi)能自動(dòng)完全溶解成澄明溶液，包合物表現(xiàn)出十分優(yōu)良的可濕性和溶解性。
3.分別取過80目篩的適量實(shí)施例2至實(shí)施例13制備的利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物粉末(使包含20mg利莫那班或其可藥用鹽)，加入到100mlpH＝3.5的磷酸鹽緩沖溶液中，靜態(tài)無需攪拌狀況下，觀察到包合物粉末均能在3～8秒鐘內(nèi)能完全濕潤(rùn)，均能在60秒內(nèi)能自動(dòng)完全溶解成澄明溶液。
二.水溶性試驗(yàn)常溫常壓下，取利莫那班或其可藥用鹽和由實(shí)施例1制得的利莫那班的環(huán)糊精包合物，分別測(cè)定它們?cè)谒械娜芙舛龋瑴y(cè)得利莫那班或其可藥用鹽的溶解度均小于0.04mg/ml；而利莫那班的環(huán)糊精包合物的溶解度大于40mg/ml，相當(dāng)于利莫那班的溶解度大于11mg/ml，可見利莫那班或其可藥用鹽在環(huán)糊精包合后的水溶性顯著高于未包合的利莫那班或其可藥用鹽的水溶性，是未包合的利莫那班或其可藥用鹽的275倍以上。
經(jīng)測(cè)試，實(shí)施例2至實(shí)施例13制得的利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物，也使得利莫那班或其可藥用鹽的水溶性呈數(shù)百倍的增加。
由以上可知，利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物能十分顯著地提高利莫那班或其可藥用鹽的水溶性。
三.濕熱穩(wěn)定性試驗(yàn)分別稱取利莫那班粉末0.5g，實(shí)施例2制得的利莫那班的環(huán)糊精包合物1.75g(含有0.5g利莫那班)，置于55+2℃、相對(duì)濕度75％的條件下放置三個(gè)月，于0、1、2、3個(gè)月分別測(cè)定受試品中利莫那班的含量，并以0月時(shí)的含量為100％計(jì)，測(cè)定并計(jì)算出在第1、2、3個(gè)月時(shí)利莫那班相對(duì)于0月時(shí)的百分含量及損耗，測(cè)定方法及結(jié)果如下。
1.測(cè)定方法照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇為流動(dòng)相；流速1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為226nm。理論塔板數(shù)按利莫那班峰計(jì)算，應(yīng)不低于2500。
測(cè)定法分別取測(cè)試品約20mg(包合物按利莫那班量計(jì))，精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇10ml，超聲使溶解，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取利莫那班對(duì)照品適量，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出供試品中C22H21N4O3Cl3的含量。
測(cè)定用的利莫那班或其可藥用鹽的對(duì)照品自制(溶解于80％甲醇-水溶液中，活性碳脫色精濾，濾液重結(jié)晶，并于40℃減壓干燥至恒重)。
2.測(cè)定結(jié)果表1


由表1可以看出，在濕熱條件(55℃、相對(duì)濕度75％)下，加速試驗(yàn)1、2、3個(gè)月時(shí)，包合物中利莫那班的損耗與未包合的利莫那班的損耗比分別為1∶3.7、1∶3.1、1∶3.4，可見包合物中利莫那班的穩(wěn)定性十分顯著地優(yōu)于未包合的利莫那班。
四.制劑溶出度試驗(yàn)?zāi)Ｐ驮O(shè)計(jì)取利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物和利莫那班或其可藥用鹽，以淀粉作基礎(chǔ)輔料制片劑，分別進(jìn)行測(cè)試，比較其溶出度。
樣品制備分別以利莫那班或其可藥用鹽的β-環(huán)糊精包合物(1∶1)和利莫那班或其可藥用鹽為主藥(每片以利莫那班或其可藥用鹽計(jì)，為10mg)，以羧甲基淀粉鈉為崩解劑(每片含10mg)，以吐溫-80作表面活性劑和促溶劑(每片含3mg)，以硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑(每片含2mg)，以適量蒸餾水為潤(rùn)濕劑，其余以淀粉為填充劑輔料，使每片重150mg，濕法制粒壓片，保持制片工藝相同，各制備三個(gè)批次，分別制得利莫那班或其可藥用鹽的β-環(huán)糊精包合物片和利莫那班或其可藥用鹽片。
溶出含量測(cè)定方法照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇為流動(dòng)相；流速1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為226nm。理論塔板數(shù)按利莫那班峰計(jì)算，應(yīng)不低于2500。
取上述制備的片劑，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄X C第三法)試驗(yàn)，以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)250ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液10ml濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取利莫那班或其可藥用鹽對(duì)照品約20mg，精密稱定，置100ml量瓶中加甲醇適量，超聲溶解，再加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置100ml量瓶中加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取上述兩種溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法計(jì)算每粒的溶出量。限度為標(biāo)示量的80％，應(yīng)符合規(guī)定。
兩種片劑樣品的溶出度測(cè)定結(jié)果(平均值)及相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)見下表。
溶出度測(cè)定結(jié)果(n＝8)表2

以上表2測(cè)定結(jié)果表明，利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物的片劑的溶出度良好，且十分顯著地優(yōu)于利莫那班或其可藥用鹽片劑的溶出度。
五.進(jìn)一步的，以下面的實(shí)驗(yàn)來確認(rèn)本發(fā)明包含物的形成狀態(tài)各取實(shí)施例1至實(shí)施例12中制備的利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物，將包合物溶于水后，與未包合的利莫那班或其可藥用鹽形成的溶液在TLC上用甲醇-二氯甲烷溶液展開，在紫外下熒光顯色，發(fā)現(xiàn)利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物在原點(diǎn)附近，其Rf≈0，而未包合的利莫那班或其可藥用鹽的Rf值為0.5～0.6范圍內(nèi)，說明利莫那班或其可藥用鹽和環(huán)糊精形成的是包合物形式，而非混合物。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的實(shí)施過程中，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的范圍和精神實(shí)質(zhì)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的各種實(shí)施方案和修飾是顯而易見的并且是容易進(jìn)行的。通過下面的實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物，及其制備方法和這類包合物在藥物中的應(yīng)用做進(jìn)一步具體說明，但并不表示實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1.利莫那班的β-環(huán)糊精包合物及其制備取β-環(huán)糊精5.9g(相當(dāng)于5.2mmol)，加水9ml在研缽中研磨成糊，然后向糊中加入2.4g(相當(dāng)于5.2mmol)利莫那班在62ml乙醇中形成的溶液。將該糊狀混懸液研磨45分鐘后，置冰箱過夜后，過濾，將所得濾餅以9ml乙醚洗3次，再于35℃下真空干燥至恒重，得到7.6g利莫那班與β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1的利莫那班的β-環(huán)糊精包合物，包合物收率約91％。
包合率的測(cè)定方法照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇為流動(dòng)相；流速1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為226nm。理論塔板數(shù)按利莫那班峰計(jì)算，應(yīng)不低于2500。
測(cè)定法分別取測(cè)試品約20mg(按利莫那班量計(jì))，精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇10ml，超聲使溶解，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取利莫那班對(duì)照品適量，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出供試品中C22H21N4O3Cl3的含量。
以上法測(cè)定并計(jì)算得到利莫那班的量除以精密稱定的測(cè)試品的量，即為本實(shí)施例制得的包合物的包合率，測(cè)得數(shù)值為28.58％，與利莫那班的β-環(huán)糊精包合物(1∶1)的理論值29.01％相符。
實(shí)施例2.利莫那班的β-環(huán)糊精包合物及其制備取β-環(huán)糊精5.4g(相當(dāng)于4.8mmol)，加入50％乙醇的水溶液145ml攪拌并加熱至50℃形成澄明溶液，另取2.23g(相當(dāng)于4.8mmol)利莫那班在50ml甲醇中形成的溶液，加入上述β-環(huán)糊精的乙醇-水溶液中，保溫?cái)嚢?0min后，攪拌下逐漸降至室溫，此時(shí)產(chǎn)生沉淀，將混合液于-5℃繼續(xù)攪拌6小時(shí)，靜置，過濾，濾餅用10ml丙酮洗滌兩次，于30℃減壓干燥至恒重，得到利莫那班與β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1的利莫那班的β-環(huán)糊精包合物，包合物收率約88％，測(cè)得包合率為28.62％(測(cè)定方法同實(shí)施例1)，與利莫那班的β-環(huán)糊精包合物(1∶1)的理論值29.01％相符。
實(shí)施例3.利莫那班鹽酸鹽的β-環(huán)糊精包合物及其制備取β-環(huán)糊精3.4g(相當(dāng)于3mmol)，加入蒸餾水90ml攪拌并加熱至55℃形成澄明溶液，另取1g利莫那班鹽酸鹽(相當(dāng)于2mmol)在28ml甲醇中形成的溶液，加入上述β-環(huán)糊精的水溶液中，保溫?cái)嚢?0min后形成澄明液，繼續(xù)攪拌并逐漸降至室溫，此時(shí)有沉淀析出，將沉淀混合物置冰箱0℃過夜，過濾，濾餅用6ml丙酮洗滌兩次，于30℃減壓干燥至恒重，得到利莫那班鹽酸鹽與β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1.5的利莫那班鹽酸鹽的β-環(huán)糊精包合物，包合物收率約88％，測(cè)得包合率為22.52％(測(cè)定方法同實(shí)施例1)，與利莫那班鹽酸鹽的β-環(huán)糊精包合物(1∶1.5)的理論值22.71％相符。
實(shí)施例4.利莫那班的γ-環(huán)糊精包合物及其制備取4.5gγ-環(huán)糊精(約3.5mmol)加39ml水制成澄明液，另將1.62g利莫那班(約3.5mmol)分批加入到上述溶液中，得懸浮液，將該懸浮液升溫至48℃攪拌35min后逐漸降溫至5℃，繼續(xù)攪拌5hr，靜置，過濾，濾餅用5ml丙酮洗滌兩次，得到利莫那班與γ-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1的利莫那班的γ-環(huán)糊精包合物。包合物收率約87％，測(cè)得包合率為26.39％(測(cè)定方法同實(shí)施例1)，與利莫那班的γ-環(huán)糊精包合物(1∶1)的理論值26.34％相符。
實(shí)施例5.利莫那班的γ-環(huán)糊精包合物及其制備取0.93g利莫那班(約2mmol)固體粉末與5.2g γ-環(huán)糊精(約4mmol)粉末相混合，置研缽中，加甲醇17ml研磨成糊狀，研磨約4hr或于80KHz超聲處理2hr后置冰箱0℃過夜，過濾，濾餅以5ml乙醚洗滌2次，35℃減壓干燥至恒重，得到利莫那班與γ-環(huán)糊精的摩爾比為1∶2的利莫那班的γ-環(huán)糊精包合物。包合物收率約90％，測(cè)得包合率為15.11％(測(cè)定方法同實(shí)施例1)，與利莫那班的γ-環(huán)糊精包合物(1∶2)的理論值15.17％相符。
實(shí)施例6.利莫那班的γ-環(huán)糊精包合物及其制備取2.33g γ-環(huán)糊精(約1.8mmol)加20ml乙醇加熱回流至完全溶解成澄明液，加入0.93g利莫那班(約2mmol)在28ml甲醇中的溶液，將混合溶液于55℃攪拌35min后逐漸降至室溫，后置冰箱過夜，產(chǎn)生包合物沉淀，過濾，濾餅用4ml丙酮洗滌兩次，25℃減壓干燥至恒重，即得到利莫那班與γ-環(huán)糊精的摩爾比為1∶0.9的利莫那班的γ-環(huán)糊精包合物。包合物收率約89％，測(cè)得包合率為28.35％(測(cè)定方法同實(shí)施例1)，與利莫那班的γ-環(huán)糊精包合物(1∶0.9)的理論值28.43％相符。
實(shí)施例7.利莫那班的α-環(huán)糊精包合物及其制備取2.9gα-環(huán)糊精(約3mmol)加入34ml水形成澄明溶液，另取0.7g利莫那班粉末(約1.5mmol)加入上述溶液，于50℃、40kHz超聲波下處理，直至形成澄清液，進(jìn)一步可通過以下兩種方法得到利莫那班的α-環(huán)糊精包合物(1)將該澄清液預(yù)冷凍后，置冷凍干燥器中，進(jìn)行冷凍干燥，即得到利莫那班與α-環(huán)糊精的摩爾比為1∶2的利莫那班的α-環(huán)糊精包合物。包合物收率約97.4％，測(cè)得包合率為19.42％(測(cè)定方法同實(shí)施例1)，與利莫那班的α-環(huán)糊精包合物(1∶2)的理論值19.25％相符。
(2)向該澄清液中加入約23ml乙醚，攪拌使產(chǎn)生沉淀后靜置，過濾，濾餅以2ml乙醚洗滌，30℃真空干燥至恒重，即得到利莫那班與α-環(huán)糊精的摩爾比為1∶2的利莫那班的α-環(huán)糊精包合物。包合物收率約83.8％，測(cè)得包合率為19.00％(測(cè)定方法同實(shí)施例1)，與利莫那班的α-環(huán)糊精包合物(1∶2)的理論值19.25％相符。
實(shí)施例8.利莫那班的α-環(huán)糊精包合物及其制備取2g α-環(huán)糊精(約2mmol)加入80％乙醇水溶液68ml，加熱回流或55℃超聲處理使其成澄明溶液，加入0.93g利莫那班(約2mmol)在28ml乙醇中的溶液，將混合液于55℃下攪拌20min后逐漸降至室溫，減壓除去部分溶劑產(chǎn)生沉淀后置冰箱過夜，過濾，濾餅用4ml丙酮洗滌兩次，30℃減壓干燥至恒重，即得到利莫那班與α-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1的利莫那班的α-環(huán)糊精包合物。包合物收率約91％，測(cè)得包合率為31.70％(測(cè)定方法同實(shí)施例1)，與利莫那班的α-環(huán)糊精包合物(1∶1)的理論值32.28％相符。
實(shí)施例9.利莫那班甲磺酸鹽的α-環(huán)糊精包合物及其制備取3.8gα-環(huán)糊精(約3.9mmol)加入45ml水形成澄明溶液，另取0.73g利莫那班甲磺酸鹽(約1.3mmol)加入上述溶液，50℃攪拌或50kHz超聲處理直至形成澄清液，降溫至15℃時(shí)向其中加入乙醚直至完全產(chǎn)生沉淀，靜置，過濾，濾餅用5ml乙醚洗滌兩次，置真空干燥器于28℃干燥至恒重，即得到利莫那班甲磺酸鹽與α-環(huán)糊精的摩爾比為1∶3的利莫那班甲磺酸鹽的α-環(huán)糊精包合物。包合物收率約85％，測(cè)得包合率為16.01％(測(cè)定方法同實(shí)施例1)，與利莫那班甲磺酸鹽的α-環(huán)糊精包合物(1∶3)的理論值16.09％相符。
實(shí)施例10.上述實(shí)施例1至9制備得到的產(chǎn)物，也可進(jìn)一步重結(jié)晶進(jìn)行精制取上述制得的利莫那班或其可藥用鹽環(huán)糊精包合物于50％的乙醇水溶液中重結(jié)晶，并將結(jié)晶產(chǎn)物于30℃真空干燥10小時(shí)，即得到結(jié)晶純化的利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物。
另在上述實(shí)施例1至9的制備中，調(diào)整環(huán)糊精和利莫那班或其可藥用鹽的摩爾量配比，還可制得利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精(如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精或它們?nèi)我鈳追N的混合物)的摩爾比為1∶0.8、1∶2.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5的利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物。
實(shí)施例11.利莫那班的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及其制備取3g羥丙基-β-環(huán)糊精(按其平均取代度為6計(jì)，約相當(dāng)于2mmol)溶于9ml水中得到澄明溶液，加入0.93g利莫那班(約2mmol)在28ml甲醇中的溶液，將混合液攪拌80min，減壓除去部分液體后置冰箱(4℃～0℃)過夜，產(chǎn)生大量沉淀，過濾，濾餅用3ml乙醚洗滌兩次，30℃減壓干燥至恒重，即得到利莫那班與羥丙基-β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1的包合物。
包合物收率約88％，測(cè)得包合率為23.64％(測(cè)定方法同實(shí)施例1)，與利莫那班的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物(1∶1)的理論值23.65％相符。
實(shí)施例12.利莫那班鹽酸鹽的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及其制備取3g羥丙基-β-環(huán)糊精(按其平均取代度為5計(jì)，約相當(dāng)于2mmol)與0.7g利莫那班鹽酸鹽(約1.4mmol)粉末混合后加入55ml的92％甲醇溶液，回流溶解后緩降至室溫，減壓除去30ml溶劑后后置冰箱過夜，產(chǎn)生沉淀，過濾，濾餅以5ml乙醚洗滌后30℃減壓干燥至恒重，即得到利莫那班鹽酸鹽與羥丙基-β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1.43的包合物。
包合物收率約85％，測(cè)得包合率為18.78％(測(cè)定方法同實(shí)施例1)，與利莫那班鹽酸鹽的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物(1∶1.43)的理論值18.92％相符。
實(shí)施例13.利莫那班的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及其制備取5.7g羥丙基-β-環(huán)糊精(按其平均取代度為5計(jì)，約相當(dāng)于4mmol)加入25ml水溶解后，分三批加入0.93g利莫那班(約2mmol)粉末，快速攪拌35min后放慢攪拌速度，直至使其呈澄明液，將該澄明液預(yù)冷凍后，置冷凍干燥器中，進(jìn)行冷凍干燥，即得到利莫那班與羥丙基-β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶2的包合物。包合物收率約98.5％，測(cè)得包合率為13.95％(測(cè)定方法同實(shí)施例1)，與利莫那班的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物(1∶2)的理論值14.03％相符。
實(shí)施例14.利莫那班或其可藥用鹽的β-環(huán)糊精包合物的片劑及制備取實(shí)施例1制備的包合產(chǎn)物，和其它藥用載體輔料，具體處方成份如下利莫那班的β-環(huán)糊精包合物 70g(含利莫那班20g)甘露醇80g微晶纖維素35g羧甲基淀粉鈉 12g聚維酮(K30) 2g(制成適量水溶液)硬脂酸鎂 1.5g
按以上配方，將包合物、甘露醇、微晶纖維素與羧甲基淀粉鈉混合均后，以聚維酮K30水溶液濕法制粒，整粒，干燥后加入硬脂酸鎂混合均勻，壓制為1000片，每片含活性成份以利莫那班計(jì)為20mg，供口服使用。
實(shí)施例15除利莫那班或其可藥用鹽的β-環(huán)糊精包合物外，按實(shí)施例14的配方，分別取實(shí)施例2，實(shí)施例3，實(shí)施例4，實(shí)施例5，實(shí)施例7制備的包合物，控制使其含利莫那班或其可藥用鹽量為10g，按實(shí)施例13的制備方法，可分別制得每片含活性成份以利莫那班或其可藥用鹽計(jì)為10mg的片劑，供口服使用。
實(shí)施例16.利莫那班鹽酸鹽的β-環(huán)糊精包合物的硬膠囊及制備取實(shí)施例3制備的包合產(chǎn)物，和其它藥用載體輔料，具體處方成份如下利莫那班鹽酸鹽的β-環(huán)糊精包合物 96g(含利莫那班鹽酸鹽21.6g)乳糖 70g淀粉 25g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 9g月桂基硫酸鈉 0.5g聚維酮k3050％乙醇溶液適量硬脂酸鎂 1.5g按以上配方，將包合物、乳糖、淀粉與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻后，另將月桂基硫酸鈉加入聚維酮k3050％乙醇溶液中，以此溶液濕法制粒，整粒，干燥后加入硬脂酸鎂混勻后，裝入1000?？招拿髂z膠囊，每粒膠囊含活性成份利莫那班鹽酸鹽21.6mg，供口服使用。
實(shí)施例17.
除利莫那班鹽酸鹽的β-環(huán)糊精包合物外，按實(shí)施例16的配方，分別取實(shí)施例6，實(shí)施例8，實(shí)施例11，實(shí)施例12制備的包合物，控制使其含利莫那班或其可藥用鹽量為30g，按實(shí)施例16的制備方法，可分別制得每粒含活性成份以利莫那班或其可藥用鹽計(jì)為30mg的膠囊劑，供口服使用。
實(shí)施例18.利莫那班的β-環(huán)糊精包合物的軟膠囊及制備軟膠囊囊殼囊材膠液的制備，取明膠200g、甘油60g、水260g，取明膠加入適量水使其膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中混合均勻并加熱至70～80℃后，加入膨脹的明膠攪拌，熔化，混合均勻，減壓脫氣至膠液透明無氣泡，再涂于平坦的鋼板上，使厚薄均勻，加熱使表面水分蒸發(fā)，即為一彈性、韌性適宜的軟質(zhì)囊材膠片。
軟膠囊內(nèi)容物取實(shí)施例2制備的包合產(chǎn)物，和其它藥用載體輔料，具體處方成份如下利莫那班的β-環(huán)糊精包合物 70g(含利莫那班20g)聚乙二醇400 280ml聚乙二醇6000 3g吐溫-80 1.5ml羧甲基纖維素鈉3g共制成1000粒。
制備方法將處方量的聚乙二醇6000加入聚乙二醇400，水浴加熱45℃并攪拌至完全溶解后再依次加入處方量羧甲基纖維素鈉和利莫那班的β-環(huán)糊精包合物，攪拌，最后加入處方量的吐溫-80并充分混合均勻，形成一種粘稠的混合液，以此混合液作為軟膠囊的內(nèi)容物，以囊材膠片為軟膠囊囊殼，采用壓制法用膠片包封內(nèi)容物，制成1000粒明膠軟膠囊，每粒含利莫那班20mg。
實(shí)施例19.利莫那班的β-環(huán)糊精包合物的滴丸及制備取實(shí)施例2制備的包合物，和其它藥用載體輔料，具體處方成份如下處方利莫那班的β-環(huán)糊精包合物 35g(含利莫那班10g)聚乙二醇6000 225g羧甲基淀粉鈉 20g共制成10000粒。
制備方法取處方量的聚乙二醇6000水浴加熱至74℃使完全熔融呈澄明液態(tài)，加入處方量利莫那班的β-環(huán)糊精包合物并充分?jǐn)嚢枋怪苌⒂谌廴趹B(tài)的聚乙二醇6000中，攪拌混合液，再加入處方量的羧甲基淀粉鈉攪拌均勻，將此熔融液倒入滴丸滴制機(jī)的物料漏斗中，75±3℃保溫，選擇適合口徑的滴頭，滴入4℃的二甲基硅油中，待成型后，分離出滴丸，擦拭干凈，即得，每粒重約28mg，含利莫那班約1mg。該滴丸劑可口服或舌下含服使用。
實(shí)施例20.含利莫那班滴丸的硬膠囊劑進(jìn)一步地，將上述制得的10000粒滴丸劑灌裝入500粒空明膠膠囊殼中，每粒膠囊含20粒滴丸，即可得到含滴丸顆粒的硬膠囊，每粒硬膠囊含利莫那班20mg。
進(jìn)一步地，將上述制得的10000粒滴丸劑灌裝入500粒腸溶型空明膠膠囊殼中，每粒膠囊含20粒滴丸，即可得到含滴丸顆粒的腸溶硬膠囊，每粒腸溶硬膠囊含利莫那班20mg。
實(shí)施例21.利莫那班的β-環(huán)糊精包合物顆粒劑的及制備取實(shí)實(shí)施例1制備的包合物，和其它藥用載體輔料，具體處方成份如下利莫那班的β-環(huán)糊精包合物 7g(含利莫那班2g)乳糖 200g糖粉 70g羧甲基淀粉鈉 20g羥丙甲基纖維素 10g月桂基硫酸鈉 3g共制成100袋。
制備方法取處方量的包合物、乳糖、糖粉、羧甲基淀粉鈉充分混合均勻后粉碎過80目篩，混勻，將羥丙甲基纖維素和月桂基硫酸鈉溶于適量50％乙醇溶液中，以此溶液對(duì)上述混合粉末制軟材，16目篩制粒，通風(fēng)干燥，14目篩整粒，分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即得利莫那班的β-環(huán)糊精包合物顆粒劑，每袋含利莫那班20mg。
實(shí)施例22.利莫那班的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的注射劑及制備取實(shí)施例13制備的包合產(chǎn)物，和其它藥用載體輔料，具體處方成份如下利莫那班的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物71.7g(含利莫那班10g)，甘露醇100g，加注射用水溶解并稀釋至1700毫升，用磷酸鹽緩沖劑調(diào)節(jié)pH為7后加8克活性炭于30℃下攪拌30min，脫碳，加注射用水至2000毫升，精濾除菌，分灌裝至1000瓶西林瓶中，按凍干粉針劑制備工藝(預(yù)凍、冷凍減壓干燥、升至室溫干燥、)進(jìn)行冷凍干燥，壓蓋密封。即可制備成1000瓶白色疏松狀的注射用利莫那班羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的凍干粉針劑，每瓶含利莫那班10mg，供注射使用。
實(shí)施例23.
實(shí)施例1至實(shí)施例22所制備的利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物及其制劑，用于以下方面的應(yīng)用(1)在制備治療物品濫用或物質(zhì)依賴疾病的藥物中的應(yīng)用；(2)在制備治療酒精依賴或煙堿依賴疾病的藥物中的應(yīng)用；(3)在制備治療食欲紊亂或肥胖的藥物中的應(yīng)用；(4)在制備改善心血管病患者、代謝綜合癥患者、戒煙酒患者和肥胖患者的心血管狀況的藥物中的應(yīng)用；(5)在制備治療或預(yù)防2型糖尿病的藥物中的應(yīng)用；(6)在制備預(yù)防和治療異常血脂癥的藥物中的應(yīng)用；(7)在制備預(yù)防和治療代謝綜合癥的藥物中的應(yīng)用；(8)在制備預(yù)防和治療與肥胖和/或異常脂血癥有類的肝臟疾病的藥物中的應(yīng)用；(9)在制備預(yù)防和治療脂肪變性和/或非酒精性脂肪肝炎的藥物中的應(yīng)用；(10)在制備治療記憶和認(rèn)知性障礙的藥物中的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種主-客體包合物，其中主體為環(huán)糊精，客體為利莫那班或其可藥用鹽，并且利莫那班或其可藥用鹽分子被包嵌于環(huán)糊精的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)而形成包合物，利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(0.7～8)。
2.權(quán)利要求1所述的利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物，其中利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(0.8～7)；優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(0.9～7)；優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～7)；優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～6)；優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～5)；優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～4)；優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～3)；特別優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～2)。
3.權(quán)利要求1或2所述的包合物，其中環(huán)糊精包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精以及它們的衍生物；利莫那班的可藥用鹽指保留母體化合物的生物有效性和特性的、具有與利莫那班等效的藥理作用的、藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽。
4.權(quán)利要求1或2所述的包合物，其中環(huán)糊精選自下列環(huán)糊精中的一種或多種α-環(huán)糊精；β-環(huán)糊精；γ-環(huán)糊精；羥丙基環(huán)糊精，例如羥丙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥丙基-α-環(huán)糊精；羥乙基環(huán)糊精，例如羥乙基-β-環(huán)糊精；支鏈環(huán)糊精，其中一個(gè)或兩個(gè)葡萄糖或麥芽糖與環(huán)糊精環(huán)連接；乙基-和乙基-羧甲基環(huán)糊精；二羥丙基環(huán)糊精；磺基烷基醚環(huán)糊精；乙酰基環(huán)糊精；甲基化環(huán)糊精；二甲基-β-環(huán)糊精；二乙基-β-環(huán)糊精；三乙基-β-環(huán)糊精；羧甲基-β-環(huán)糊精；硫代-β-環(huán)糊精；甲基-β-環(huán)糊精；羥乙基-β-環(huán)糊精；β-環(huán)糊精磺丁基醚鈉鹽。優(yōu)選下列環(huán)糊精中的一種或多種α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精。
5.一種制備權(quán)利要求1至4所述任意一項(xiàng)的包合物的方法，該方法包括使環(huán)糊精與利莫那班或其可藥用鹽在適宜的液體或溶劑中接觸，并且如果需要，進(jìn)一步對(duì)反應(yīng)混合物在低于35℃進(jìn)行接觸反應(yīng)，優(yōu)選的溫度為25℃以下、20℃以下、10℃以下、5℃以下、0℃以下，且此后如果需要，從該反應(yīng)混合物中分離恩替卡韋的環(huán)糊精包合物。
6.權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于接觸方法包括(1)將環(huán)糊精和利莫那班或其可藥用鹽溶于液體，并進(jìn)行攪拌或超聲波處理；或(2)將環(huán)糊精和利莫那班或其可藥用鹽的溶液或分散體混合，并進(jìn)行攪拌或研磨或超聲波處理，所述分散體包括糊狀物、懸浮液、膠體、乳液、溶液；并且，液體或溶劑選自水；醇，諸如甲醇、乙醇；含水的溶劑混合物，包括含有甲醇或/和乙醇的水溶液；酮，諸如丙酮；醚，諸如乙醚、四氫呋喃。
7.一種制備權(quán)利要求1至4所述任意一項(xiàng)的包合物的方法，該方法包括(1)將環(huán)糊精和利莫那班或其可藥用鹽在適量醇(優(yōu)選甲醇、乙醇)或水-醇溶液中混合，形成糊狀物，將糊狀物進(jìn)行研磨至包合物完全形成，視需要對(duì)糊狀物進(jìn)行低溫放置處理，然后將糊狀物進(jìn)行干燥；或(2)將利莫那班或其可藥用鹽在第一種溶劑中的溶液與環(huán)糊精在第二種溶劑中的溶液混合，所述第一種溶劑諸如醇(優(yōu)選甲醇、乙醇)，所述第二種溶劑諸如水或水與醇類(優(yōu)選甲醇、乙醇)的混合物。其中對(duì)第一種和第二種溶劑的量進(jìn)行選擇，使得所需的主-客體包合物在不高于25℃時(shí)從溶劑混合物中沉淀，優(yōu)選對(duì)反應(yīng)混合液進(jìn)行加熱以有利于增溶作用，例如在35～100℃或溶劑的回流溫度，優(yōu)選40～80℃，并且將該溶劑混合物冷卻以有利于沉淀，例如冷卻至0～30℃，甚至0℃以下；或(3)將環(huán)糊精和利莫那班或其可藥用鹽在含水液體，諸如水或混有醇(優(yōu)選甲醇、乙醇)的水中與適宜的抗-溶劑混合，使得所需主-客體包合物從該溶劑混合物中沉淀出來，并且所述抗-溶劑選自乙醚、乙醇、丙酮中的一種或多種；或(4)在適宜液體，諸如醇(優(yōu)選甲醇、乙醇)、水、水-醇混合液(優(yōu)選甲醇、乙醇)中混合環(huán)糊精和利莫那班或其可藥用鹽，并且進(jìn)一步通過加熱和/或減壓干燥，或冷凍干燥除去溶劑；或(5)制備環(huán)糊精和利莫那班或其可藥用鹽在液體、諸如醇(優(yōu)選甲醇、乙醇)、水、水-醇混合液(優(yōu)選甲醇、乙醇)中的分散體，并攪拌至主-客體包合物完全形成，并且此后如果必要例如通過降低分散體的溫度和過濾分離所需的主-客體包合物，所述分散體包括糊狀物、懸浮液、膠體、乳液、溶液。
8.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1至4所述的任意一項(xiàng)利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物和可藥用載體，其中在單位制劑中，利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物所提供的利莫那班或其可藥用鹽的含量為1mg～100mg；優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽的含量為2.5mg～60mg；優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽的含量為5mg～40mg；優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽的含量為10mg～35mg；優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽的含量為20mg。
9.一種制備權(quán)利要求8所述的組合物的方法，它包括將利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物與可藥用載體充分混合，制成藥劑學(xué)上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、微丸劑、口服液體劑、注射劑。
10.一種制備權(quán)利要求8所述的組合物的方法，它包括通過將利莫那班或其可藥用鹽與藥用載體混合均勻后濕法制得顆粒或干法制得顆粒后壓片得到片劑，或通過將利莫那班或其可藥用鹽與固體藥用載體混合均勻后得到粉劑，將粉劑灌裝空心膠囊殼中得到硬膠囊劑，或濕法制粒或干法制粒后混合均勻得顆粒劑，將顆粒劑灌裝空心膠囊殼中得到硬膠囊劑，或通過將利莫那班或其可藥用鹽與適宜的藥用載體(主要如聚乙二醇300，聚乙二醇400，植物油等)混合均勻后用明膠軟質(zhì)囊材壓制包封得到軟膠囊劑，或通過將利莫那班或其可藥用鹽與適宜的藥用載體(主要如聚乙二醇3000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙二醇10000等)熔融混合均勻后，用滴制機(jī)滴制法得到滴丸劑，或通過將利莫那班或其可藥用鹽與水或含水的液體混合均勻形成口服溶液或混懸液，或通過將利莫那班或其可藥用鹽與適合的注射劑藥用載體混合均勻，按注射劑制備方法可得到注射劑；視需要，上述制備方法中還可以加入適宜的其它藥用輔料。
全文摘要
本發(fā)明涉及利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物，其中利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(0.7～8)，特別優(yōu)選利莫那班或其可藥用鹽與環(huán)糊精的摩爾數(shù)配比范圍為1∶(1～2)。利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物很好提高了利莫那班或其可藥用鹽的可濕性、水溶性、溶出度，有利于藥物制劑的制備和提高質(zhì)量。本發(fā)明還涉及了利莫那班或其可藥用鹽的環(huán)糊精包合物的制備方法、含有包合物的制劑組合物及其制備方法。
文檔編號(hào)A61P3/04GK101023948SQ200710089950
公開日2007年8月29日 申請(qǐng)日期2007年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月22日
發(fā)明者楊喜鴻 申請(qǐng)人:楊喜鴻