專利名稱：人尿激肽原酶在制備治療和/或預(yù)防高血壓合并腦梗塞藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及人尿激肽原酶的新醫(yī)藥用途，即人尿激肽原酶在制備治療和/或預(yù)防高血壓合并腦梗塞藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
人尿激肽原酶是從健康男性人尿中提取精制的糖蛋白，分子量約54000道爾頓，它是由238個(gè)氨基酸組成的一條單鏈，N-末端和C-末端氨基酸殘基分別為異亮氨酸和絲氨酸，分子中含有5對(duì)S-S鍵，等電點(diǎn)約為4.0。人尿激肽原酶具有激活人血漿激肽原轉(zhuǎn)化為激肽、改善血液循環(huán)、增加紅細(xì)胞的變形性和抑制血小板聚集等作用。
腦卒中俗稱腦中風(fēng)，是目前危害人類生命的最主要三大殺手(中風(fēng)、心臟病、癌癥)之一。腦卒中大致可以分為兩大類，即缺血性腦卒中和出血性腦卒中。缺血性腦卒中導(dǎo)致腦血栓形成和腦栓塞，故缺血性腦卒中又稱為腦梗塞。在我國，腦梗塞占整個(gè)卒中發(fā)病率的70％～80％，隨著人口老齡化和各種危險(xiǎn)因素的增加，腦梗塞所占比例會(huì)越來越大。我國每年新發(fā)腦梗塞患者100萬人左右，該病對(duì)人類健康形成嚴(yán)重威脅的疾病，是臨床死亡的重要原因。
高血壓病是臨床常見的心血管疾病之一，大量資料表明我國高血壓患病率在逐年增加，估計(jì)我國目前有高血壓病患者1億多。高血壓是腦卒中最重要的危險(xiǎn)因素，腦卒中的發(fā)生與高血壓的程度以及持續(xù)的時(shí)間密切相關(guān)，血壓越高，長時(shí)間沒有有效控制，導(dǎo)致腦動(dòng)脈硬化、管腔變窄或閉塞，故高血壓是引起腦梗塞(缺血性腦卒中)的重要原因。臨床研究證明，單純收縮期高血壓患者血壓超過160mmHg時(shí)，腦梗塞的發(fā)病率顯著增高。高血壓患者，其腦梗塞的發(fā)病率比血壓正常者高兩倍。
本發(fā)明人經(jīng)過臨床研究試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人尿激肽原酶對(duì)高血壓合并腦梗塞有明顯的治療和/或預(yù)防作用。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供人尿激肽原酶用于制備治療和/或預(yù)防高血壓合并腦梗塞的藥物的用途。
本發(fā)明的另一目的是提供一種用于治療和/或預(yù)防高血壓合并腦梗塞的含有人尿激肽原酶的藥物組合物。
本發(fā)明的人尿激肽原酶對(duì)高血壓合并腦梗塞有明顯的治療和/或預(yù)防作用。
本發(fā)明的人尿激肽原酶一般以藥物組合物的形式使用，這種組合物含有治療有效量的作為活性成分的人尿激肽原酶和可藥用輔料，活性成分與藥用輔料重量比例為1∶1～1∶15000，其中優(yōu)選比例為1∶1～1∶2500。這種藥物組合物通常以靜脈注射途徑給藥，主要?jiǎng)┬桶▋龈煞坩槃┖妥⑸湟簞?br> 經(jīng)靜脈注射給藥的人尿激肽原酶組合物，一般是固體的滅菌組合物形式，即凍干粉針劑。這些組合物可以含有藥用輔料，特別是甘露醇、右旋糖苷、水解明膠、檸檬酸鈉、甘氨酸或聚乙二醇等中的一種或其任意混合物，在使用時(shí)可以溶解于滅菌注射用水或各種其它注射用滅菌介質(zhì)中。
經(jīng)靜脈注射給藥的人尿激肽原酶組合物也可以是水溶液形式，即注射液劑。這些組合物可以含有藥用輔料，特別是甘露醇、氯化鈉、葡萄糖或聚乙二醇等中的一種或其任意混合物。
應(yīng)用人尿激肽原酶組合物治療高血壓合并腦梗塞的劑量根據(jù)病情的嚴(yán)重程度、治療時(shí)間而定，一般靜脈注射給藥量是每天給藥1-3次，每次0.005-2.5PNA單位。優(yōu)選，藥物的給藥量是每天1次，每次0.1-0.2PNA單位。
PNA的定義為在37℃、pH8.0條件下，1分鐘水解底物Val-Leu-Arg-PNA釋放1umol游離PNA，即為1PNA單位。
對(duì)本發(fā)明所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)研究表明，人尿激肽原酶對(duì)高血壓合并腦梗塞患者的療效要優(yōu)于非高血壓腦梗塞合并癥患者，人尿激肽原酶不僅能有效緩解患者高血壓表現(xiàn)，還可以減少氧自由基的生成，有利于患者整體病情的恢復(fù)。

具體實(shí)施例方式 下面用具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1人尿激肽原酶對(duì)高血壓合并腦梗死患者的治療作用 實(shí)驗(yàn)對(duì)象和分組臨床隨機(jī)選取發(fā)病48小時(shí)以內(nèi)的腦梗死患者646例，分為治療組和對(duì)照組。對(duì)照組給予維腦路通常規(guī)治療，每次滴注200mg，一日一次。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上滴注人尿激肽原酶，每次0.15PNA單位，一日一次。其中非高血壓腦梗死患者232例(對(duì)照組59例，治療組173例)，高血壓合并腦梗死患者414例(對(duì)照組122例，治療組292例) 分析項(xiàng)目和指標(biāo)患者用藥前及用藥后的神經(jīng)功能變化，采用歐洲腦卒中評(píng)分(European Stroke Scale，ESS)和日常生活能力評(píng)價(jià)(Activity of Daily Life，ADL)的標(biāo)準(zhǔn)。療程為21天。
1、主要療效指標(biāo)ESS評(píng)分以增分率來判斷療效，計(jì)算方法如下
把增分率分為四級(jí)來判斷療效(以基本痊愈和顯著進(jìn)步作為有效)，分級(jí)如下 A.基本痊愈增分率86-100％ B.顯著進(jìn)步增分率46-85％ C.進(jìn)步增分率16-45％ D.無效增分率＜16％ 2、次要療效以ADL評(píng)分評(píng)價(jià) 日常生活能力缺陷分為如下五檔 A.極嚴(yán)重功能缺陷0-20分 B.嚴(yán)重功能缺陷25-45分 C.中度功能缺陷50-70分 D.輕度功能缺陷75-95分 E.無功能缺陷100分 結(jié)果對(duì)兩組腦梗塞患者的療效評(píng)價(jià)結(jié)果(ESS和ADL)見下表。
表1 兩類患者21天各類ESS增分率比例(％) 表2 兩類患者21天ADL療效評(píng)價(jià)各級(jí)比例(％) 用Cochran-Mantel-Haenszel統(tǒng)計(jì)量分析顯示高血壓合并腦梗塞組較非高血壓腦梗塞組差異更為顯著(P＜0.0001，表1和表2)。以上結(jié)果說明對(duì)于有高血壓史的患者，治療組和對(duì)照組療后差異更顯著，說明人尿激肽原酶對(duì)高血壓合并腦梗塞患者的療效優(yōu)于非高血壓腦梗塞合并癥患者。
實(shí)施例2 人尿激肽原酶對(duì)高血壓合并腦梗塞的治療 實(shí)驗(yàn)對(duì)象和分組所有入選病人符合1995年全國第四屆腦血管病會(huì)議確定的腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且入院后首次血壓符合1999年WHO/ISH高血壓治療指南制定的高血壓標(biāo)準(zhǔn)。將160例病人隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組，兩組各80例，兩組年齡、病程、癥狀、體征等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。對(duì)照組常規(guī)給予靜脈滴注奧扎格雷鈉注射液80mg，一日兩次。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上滴注人尿激肽原酶，每次0.15PNA單位，一日一次。兩組均連續(xù)給藥14天。
檢測方法血壓測量方法采用標(biāo)準(zhǔn)汞柱式血壓計(jì)，病人取仰臥位，擇右上肢肱動(dòng)脈測量血壓，每日晨起06:00-07:00時(shí)測量，連續(xù)測量2次，取兩次平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。以病人入院第一次記錄的血壓為首次血壓，連續(xù)記錄10天。氧化應(yīng)激檢測分別于治療前后取病人外周血，分離血清待檢。相關(guān)試劑盒購自南京建成生物制品有限公司，嚴(yán)格按照說明進(jìn)行操作。
檢測指標(biāo)觀察兩組治療前后收縮壓與舒張壓的變化，并檢測超氧化物歧化酶(SOD)水平、丙二醛(MDA)水平和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活力的變化情況。
結(jié)果兩組治療前后血壓變化和氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測的結(jié)果如下表3和表4。
表3 兩組患者治療前后血壓變化比較(單位mmHg) 表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測結(jié)果 從表3可以看出，入院后24小時(shí)后對(duì)照組和治療組收縮壓與舒張壓均有所升高，10天后均明顯回落，且人尿激肽原酶治療組血壓回落尤其明顯；人尿激肽原酶治療組10天后血壓與入院時(shí)血壓比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，對(duì)照組10天后血壓略高于入院時(shí)血壓(P＞0.05)。說明人尿激肽原酶可有效緩解高血壓合并腦梗塞患者血壓升高的臨床癥狀。
從表4可以看出，與治療前相比，對(duì)照組和治療組用藥后的超氧化物歧化酶(SOD)水平上升，丙二醛(MDA)水平下降，谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活力上升，人尿激肽原酶治療組的變化較對(duì)照組明顯(P＜0.05)。說明人尿激肽原酶可以有效對(duì)抗腦梗塞治療后發(fā)生的氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體的損傷作用。
本研究發(fā)現(xiàn)，人尿激肽原酶不僅能有效緩解高血壓合并腦梗塞患者血壓升高的癥狀，還可以減少氧自由基的生成，有利于患者整體病情的恢復(fù)，有助于卒中后高血壓狀態(tài)的自發(fā)緩解。
權(quán)利要求
1.人尿激肽原酶用于制備治療和/或預(yù)防高血壓合并腦梗塞藥物的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的藥物含有作為活性成分的人尿激肽原酶和可用藥輔料，人尿激肽原酶與藥用輔料重量比例為1∶1～1∶15000。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中人尿激肽原酶與藥用輔料重量比例為1∶1～1∶2500。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述藥物是凍干粉針劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中所述的藥用輔料選自甘露醇、右旋糖苷、水解明膠、檸檬酸鈉、甘氨酸或聚乙二醇中的一種或其任意混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述藥物是注射液劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述的藥用輔料選自甘露醇、氯化鈉、葡萄糖或聚乙二醇中的一種或其任意混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或7所述的用途，其中所述藥物的給藥量是每天給藥1-3次，每次0.005-2.5PNA單位，優(yōu)選，藥物的給藥量是每天1次，每次0.1-0.2PNA單位。
9.一種用于治療和/或預(yù)防高血壓合并腦梗塞的藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的人尿激肽原酶和可藥用輔料。
全文摘要
本發(fā)明涉及人尿激肽原酶(Human Urinary Kallidinogenase)用于制備治療和/或預(yù)防高血壓合并腦梗塞的藥物的用途及其藥物組合物。本發(fā)明中，人尿激肽原酶對(duì)高血壓合并腦梗塞有明顯的治療作用。本發(fā)明的藥物是將人尿激肽原酶和可藥用輔料按適當(dāng)配比成的藥物組合物，其制劑形式包括凍干粉劑或注射液劑。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101024073SQ20071009013
公開日2007年8月29日 申請(qǐng)日期2007年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月16日
發(fā)明者傅和亮, 侯永敏, 吳蓉蓉, 王曉巖, 雷瑤, 徐娟 申請(qǐng)人:廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司