專(zhuān)利名稱(chēng)：含有溴已新鹽的組合物及大容量注射劑和注射劑制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有溴己新鹽的組合物及大容量注射劑和注射劑制備方法。
背景技術(shù)：
溴己新為鴨咀花堿的人工合成類(lèi)似物，具有較強(qiáng)的溶解粘痰作用，能使痰中酸性粘多糖纖維分解斷裂，并抑制粘液腺和杯狀細(xì)胞中酸性糖蛋白的合成，使痰液中的酸性粘多糖成分之一——唾液酸含量減少，降低痰液粘度。另外，溴己新還能刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺體分泌增加，使痰液稀釋?zhuān)陨献饔镁欣谔档目人猿觥閲?guó)內(nèi)外常用的首選祛痰藥。
實(shí)驗(yàn)表明溴己新可以提高四環(huán)素、紅霉素、阿莫西林和頭孢氨芐等抗菌素生素穿透支氣管的能力，通常作為輔助藥與抗菌藥一起用于治療呼吸道感染性疾病，對(duì)照研究表明合用溴己新可以取得更好的效果。
本品尚有惡心性祛痰作用。主要用于慢性支氣管炎，哮喘、支氣管擴(kuò)張，矽肺等有白色粘痰又不易咳出的患者；亦可與抗菌素生素合用治療呼吸道感染性疾病；尤其適用于外科手術(shù)和危重病人。
目前常用的溴己新為鹽酸溴己新，由于鹽酸溴己新不溶于水，受pH值、助溶劑及配制方法等影響，鹽酸溴己新易析出。根據(jù)目前的技術(shù)水平，為了獲得穩(wěn)定的溴己新鹽制劑，通常將其配制為小針或粉針，使用時(shí)需將其稀釋或溶解然后進(jìn)行靜脈滴注；有些廠家配制了溴己新的大容量注射劑，但穩(wěn)定性差，易析出結(jié)晶，含量下降，不宜大范圍推廣應(yīng)用。本發(fā)明人的公開(kāi)號(hào)為CN1411806的在前申請(qǐng)中公開(kāi)了用乙醇作為助溶劑，配制穩(wěn)定的鹽酸溴己新葡萄糖注射液。在這之后的幾年中，發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入的研究發(fā)現(xiàn)，使用另外一些特定的穩(wěn)定劑能夠配制穩(wěn)定性更佳、刺激性更小的含有溴己新鹽的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述缺陷，即克服使用粉針、小針?biāo)鶐?lái)的污染與不便，提供一種含有溴己新鹽的穩(wěn)定組合物；本發(fā)明的再一目的就是提供刺激更小的含溴己新鹽組合物的大容量注射劑及提供配制穩(wěn)定的含有溴己新鹽組合物的大容量注射劑的制備方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案本發(fā)明一種含有溴己新鹽的組合物，所述組合物包括活性成分溴己新鹽和助熔劑乙醇及穩(wěn)定劑、及葡萄糖或氯化鈉，其中穩(wěn)定劑為泊洛沙姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或多種組合，溴己新鹽與乙醇和穩(wěn)定劑的重量比為1∶30∶40～1∶60∶100。
優(yōu)選的，所述溴己新鹽與乙醇和穩(wěn)定劑的重量比為1∶20∶25～1∶50∶60。
所述溴己新鹽可以為鹽酸溴已新、乳酸溴己新、醋酸溴己新、門(mén)冬氨酸溴己新、枸櫞酸溴己新或溴己新與其它酸形成的鹽中的一種或多種。
優(yōu)選的，所述溴己新鹽為鹽酸溴己新、乳酸溴己新、醋酸溴己新或門(mén)冬氨酸溴己新中的一種或多種。
更優(yōu)選的，所述溴己新鹽為鹽酸溴己新。
本發(fā)明同時(shí)公開(kāi)了一種由所述的含有溴己新鹽的組合物配制的大容量注射劑，所述注射劑中，溴己新鹽的重量含量為0.03％～0.8％，乙醇的重量含量為1.5％～36％，穩(wěn)定劑的重量含量為1.0％～40％，注射劑的pH值為3.0～7.0。
優(yōu)選的，所述注射劑中，溴己新鹽的重量含量為0.06％～0.4％；乙醇的重量含量為3.0％～20％；穩(wěn)定劑的重量含量4.0％～20％；注射劑的pH值為3.0～5.0。
本發(fā)明還公開(kāi)了一種制備所述的大容量注射劑的方法，所述方法包括下列步驟稱(chēng)取穩(wěn)定劑溶于注射用水中，充分溶脹；量取乙醇，加注射用水，加熱，加入溴己新鹽，攪拌溶解；攪拌下將溴己新鹽乙醇溶液緩慢加入穩(wěn)定劑溶液中，再加入葡萄糖或氯化鈉，充分?jǐn)嚢枞芙猓铀寥?，攪拌均勻，測(cè)定溴己新鹽的重量含量為0.03％～0.8％，乙醇的重量含量為1.5％～36％，穩(wěn)定劑的重量含量為1.0％～40％，及注射劑pH值為3.0～7.0，經(jīng)0.45μm以下孔徑微孔濾膜過(guò)濾，灌裝于輸液瓶或輸液袋中。
本發(fā)明組合物以溴己新鹽作為活性成分，添加適宜的穩(wěn)定劑，配制在一定pH值范圍內(nèi)能夠長(zhǎng)期保存而不會(huì)導(dǎo)致溴己新鹽結(jié)晶析出的制劑。
本發(fā)明豐富了現(xiàn)有技術(shù)，提供了多種性質(zhì)、結(jié)構(gòu)完全不同的的穩(wěn)定劑，以制備穩(wěn)定性更好的溴己新鹽組合物。
本發(fā)明組合物中的乙醇為助溶劑。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般常識(shí)，在本發(fā)明的組合物中還可添加pH緩沖劑、抑菌劑和活性炭等，其加入量為相應(yīng)劑型的常用量。
本發(fā)明的組合物可以配制成大容量注射劑、粉針劑或小針劑，尤其是配制成大容量注射劑。依據(jù)本發(fā)明的組合物配制的大容量注射劑其穩(wěn)定性明顯提高，刺激性顯著減小。在配制各種劑型時(shí)，溴己新鹽如鹽酸溴己新、乳酸溴己新、醋酸溴己新、門(mén)冬氨酸溴己新、枸櫞酸溴己新等可以與葡萄糖或氯化鈉聯(lián)合形成溴己新的葡萄糖制劑或氯化鈉制劑，其中優(yōu)選項(xiàng)鹽酸溴己新葡萄糖制劑。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1成分含量(重量％)
鹽酸溴己新 0.075％乙醇3.25％泊洛沙姆1.86％羥丙基纖維素1.86％葡萄糖 92.955％實(shí)施例2成分含量(重量％)鹽酸溴己新 0.32％乙醇 13.68％泊洛沙姆 7.82％羥丙基纖維素 7.82％氯化鈉 70.36％實(shí)施例3將實(shí)施例1中的羥丙基纖維素替換為羥丙基甲基纖維素。
實(shí)施例4將實(shí)施例2中的羥丙基纖維素替換為羥乙基甲基纖維素。
實(shí)施例5將實(shí)施例1中的泊洛沙姆替換為羥丙基甲基纖維素。
實(shí)施例6將實(shí)施例2中的泊洛沙姆替換為羥乙基甲基纖維素。
實(shí)施例7配制含有鹽酸溴己新葡萄糖的大容量注射劑鹽酸溴己新 0.04g乙醇1.75g泊洛沙姆1.0g羥丙基纖維素1.0g葡萄糖 50g注射用水 加至 1000ml
配制方法稱(chēng)取泊洛沙姆1.0g、羥丙基纖維素1.0g溶于適量注射用水中，充分溶脹；量取1.75g的乙醇，加適量注射用水，加熱至適當(dāng)溫度，加入0.04g的溴己新鹽，攪拌溶解；攪拌下將溴己新鹽乙醇溶液緩慢加入前述溶脹的穩(wěn)定劑溶液中，再入葡萄糖50g，充分?jǐn)嚢枞芙?，加水至全量，攪拌均勻后，測(cè)定溴己新鹽的含量及其pH值，符合規(guī)定后，經(jīng)0.45μm以下孔徑微孔濾膜過(guò)濾，灌裝于輸液瓶或輸液袋中，經(jīng)常規(guī)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得鹽溴己新鹽大容量注射劑。
實(shí)施例8配制含有鹽酸溴己新葡萄糖的大容量注射劑鹽酸溴己新 0.08g乙醇7.5g泊洛沙姆4.0g羥丙基纖維素4.0g葡萄糖 50g注射用水 加 1000ml配制方法稱(chēng)取泊洛沙姆4.0g、羥丙基纖維素4.0g溶于適量注射用水中，充分溶脹；量取7.5g的乙醇，加適量注射用水，加熱至適當(dāng)溫度，加入0.08g的溴己新鹽，攪拌溶解；攪拌下將溴己新鹽乙醇溶液緩慢加入前述溶脹的穩(wěn)定劑溶液中，再入葡萄糖50g，充分?jǐn)嚢枞芙?，加水至全量，攪拌均勻后，測(cè)定溴己新鹽的含量及其pH值，符合規(guī)定后，經(jīng)0.45μm以下孔徑微孔濾膜過(guò)濾，灌裝于輸液瓶或輸液袋中，經(jīng)常規(guī)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得鹽溴己新鹽大容量注射劑。
實(shí)施例9配制含有鹽酸溴己新葡萄糖的大容量注射劑鹽酸溴己新0.06g
乙醇3.5g泊洛沙姆2.0g羥丙基纖維素2.0g葡萄糖 50g注射用水 加至 1000ml配制方法稱(chēng)取泊洛沙姆2.0g、羥丙基纖維素2.0g溶于適量注射用水中，充分溶脹；量取3.5g的乙醇，加適量注射用水，加熱至適當(dāng)溫度，加入0.06g的溴己新鹽，攪拌溶解；攪拌下將溴己新鹽乙醇溶液緩慢加入前述溶脹的穩(wěn)定劑溶液中，再入葡萄糖50g，充分?jǐn)嚢枞芙?，加水至全量，攪拌均勻后，測(cè)定溴己新鹽的含量及其pH值，符合規(guī)定后，經(jīng)0.45μm以下孔徑微孔濾膜過(guò)濾，灌裝于輸液瓶或輸液袋中，經(jīng)常規(guī)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得鹽溴己新鹽大容量注射劑。
實(shí)施例10鹽酸溴己新 0.04g乙醇1.75g泊洛沙姆1.0g羥丙基纖維素1.0g氯化鈉 9.0g注射用水 加至 1000ml配制方法稱(chēng)取泊洛沙姆1.0g、羥丙基纖維素1.0g溶于適量注射用水中，充分溶脹；量取1.75g的乙醇，加適量注射用水，加熱至適當(dāng)溫度，加入0.04g的溴己新鹽，攪拌溶解；攪拌下將溴己新鹽乙醇溶液緩慢加入前述溶脹的穩(wěn)定劑溶液中，再入氯化鈉9g，充分?jǐn)嚢枞芙猓铀寥?，攪拌均勻后，測(cè)定溴己新鹽的含量及其pH值，符合規(guī)定后，經(jīng)0.45μm以下孔徑微孔濾膜過(guò)濾，灌裝于輸液瓶或輸液袋中，經(jīng)常規(guī)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得鹽溴己新鹽大容量注射劑。
實(shí)施例11鹽酸溴己新 0.06g乙 醇 3.5 g泊洛沙姆2.0g羥丙基纖維素2.0g氯化鈉 9.0g注射用水 加至 1000ml配制方法稱(chēng)取泊洛沙姆2.0g、羥丙基纖維素2.0g溶于適量注射用水中，充分溶脹；量取3.5g的乙醇，加適量注射用水，加熱至適當(dāng)溫度，加入0.06g的溴己新鹽，攪拌溶解；攪拌下將溴己新鹽乙醇溶液緩慢加入前述溶脹的穩(wěn)定劑溶液中，再入氯化鈉9g，充分?jǐn)嚢枞芙猓铀寥?，攪拌均勻后，測(cè)定溴己新鹽的含量及其pH值，符合規(guī)定后，經(jīng)0.45μm以下孔徑微孔濾膜過(guò)濾，灌裝于輸液瓶或輸液袋中，經(jīng)常規(guī)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得鹽溴己新鹽大容量注射劑。
實(shí)施例12鹽酸溴己新 0.08g乙 醇 7.5g泊洛沙姆4.0g羥丙基纖維素4.0g氯化鈉 9.0g注射用水 加至 1000ml配制方法稱(chēng)取泊洛沙姆4.0g、羥丙基纖維素4.0g溶于適量注射用水中，充分溶脹；量取7.5g的乙醇，加適量注射用水，加熱至適當(dāng)溫度，加入0.08g的溴己新鹽，攪拌溶解；攪拌下將溴己新鹽乙醇溶液緩慢加入前述溶脹的穩(wěn)定劑溶液中，再入氯化鈉9g，充分?jǐn)嚢枞芙?，加水至全量，攪拌均勻后，測(cè)定溴己新鹽的含量及其pH值，符合規(guī)定后，經(jīng)0.45μm以下孔徑微孔濾膜過(guò)濾，灌裝于輸液瓶或輸液袋中，經(jīng)常規(guī)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得鹽溴己新鹽大容量注射劑。
實(shí)施例13將實(shí)施例2中的羥丙基纖維素替換為羥丙基甲基纖維素。
實(shí)施例14將實(shí)施例1中的羥丙基纖維素替換為羥乙基甲基纖維素。
實(shí)施例15將實(shí)施例2中的泊洛沙姆替換為羥丙基甲基纖維素。
實(shí)施例16將實(shí)施例1中的泊洛沙姆替換為羥乙基甲基纖維素。
本發(fā)明的鹽酸溴己新組合物局部刺激性試驗(yàn)報(bào)告如下樣品來(lái)源實(shí)施例7-12樣品對(duì)照樣品鹽酸溴己新小針一、試驗(yàn)?zāi)康目疾禧}酸溴己新組合物注射劑靜脈滴注時(shí)，是否會(huì)引起血管刺激性。
二、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)兔，雌雄各半，體重2.0-2.5kg，三、試驗(yàn)方法取健康實(shí)驗(yàn)兔42只，固定1小時(shí)后，在其左耳緣靜脈用4#頭皮針靜脈滴注一定量供試品(按臨床用藥量折算，1ml/分)，連續(xù)3天，每天1次；右耳用相同方法給予等量5％葡萄糖注射液或氯化鈉注射液。密切觀察靜脈有無(wú)擴(kuò)張、痙攣以及局部有無(wú)充血、水腫等現(xiàn)象。在觀察靜脈的同時(shí)，在左右耳背相應(yīng)部位無(wú)或少血管處分別皮下注射供試品和生理鹽水溶液，皮丘直徑約0.5cm，觀察皮丘有無(wú)充血、水腫及消失時(shí)間。最后一次給藥結(jié)束后，迅速切取離針尖前方約2cm處一段血管，用10％甲醛液固定，常規(guī)包埋，染色切片，顯微鏡下觀察有無(wú)病理改變。
四、結(jié)果

五、結(jié)論以上結(jié)果提示，實(shí)施例7-12樣品對(duì)兔耳緣靜脈血管及兔耳皮下組織無(wú)明顯刺激性，小針劑輕微充血、水腫、痙攣。故可認(rèn)為鹽酸溴己新組合物的局部刺激小于非組合物。
鹽酸溴己新組合物穩(wěn)定性考察根據(jù)中國(guó)藥典2005年版二部附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則要求，穩(wěn)定性考察經(jīng)40℃加速六個(gè)月(相當(dāng)于常溫二年)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)12個(gè)月穩(wěn)定性考察，結(jié)果如下40℃加速六個(gè)月結(jié)果

加速試驗(yàn)結(jié)果表明鹽酸溴己新組合物樣品經(jīng)40℃高溫六個(gè)月含量變化在0.3％之內(nèi)，而非組合物樣品40℃高溫六個(gè)月含量變化達(dá)1.4％，pH值亦上升0.4，可見(jiàn)鹽酸溴己新組合物高溫穩(wěn)定性?xún)?yōu)于非組合物。
5長(zhǎng)期試驗(yàn)12個(gè)月結(jié)果


長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明鹽酸溴己新組合物樣品經(jīng)25℃放置12個(gè)月含量變化在0.2％之內(nèi)，而非組合物樣品25℃放置12個(gè)月含量變化達(dá)1.0％，pH值亦上升0.3，說(shuō)明鹽酸溴己新組合物長(zhǎng)期穩(wěn)定性?xún)?yōu)于非組合物。
5結(jié)論為期六個(gè)月的加速試驗(yàn)和十二個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)說(shuō)明溴己新組合物穩(wěn)定性好于非組合物。
本發(fā)明不局限于上述最佳實(shí)施方式，任何人在本發(fā)明的啟示下得出的其他任何與本發(fā)明相同或相近似的產(chǎn)品，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種含有溴己新鹽的組合物，其特征在于所述組合物包括活性成分溴己新鹽和助熔劑乙醇和穩(wěn)定劑，及葡萄糖或氯化鈉，其中穩(wěn)定劑為泊洛沙姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或多種組合，溴己新鹽與乙醇和穩(wěn)定劑的重量比為1∶30∶40～1∶60∶100。
2.如權(quán)利要求1所述的含有溴己新鹽的組合物，其特征在于所述溴己新鹽與乙醇和穩(wěn)定劑的重量比為1∶20∶25～1∶50∶60。
3.如權(quán)利要求1或2所述的含有溴己新鹽的組合物，其特征在于所述溴己新鹽為鹽酸溴己新、乳酸溴己新、醋酸溴己新、門(mén)冬氨酸溴己新、枸櫞酸溴己新或溴己新與其它酸形成的鹽中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求1或2所述的含有溴己新鹽的組合物，其特征在于所述溴己新鹽為鹽酸溴己新、乳酸溴己新、醋酸溴己新或門(mén)冬氨酸溴己新中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1所述的含有溴己新鹽的組合物，其特征在于所述溴己新鹽為鹽酸溴己新。
6.一種由權(quán)利要求1-4之任一所述的含有溴己新鹽的組合物配制的大容量注射劑，其特征在于所述注射劑中，溴己新鹽的重量含量為0.03％～0.8％，乙醇的重量含量為1.5％～36％，穩(wěn)定劑的重量含量為1.0％～40％，注射劑的pH值為3.0～7.0。
7.如權(quán)利要求6所述的大容量注射劑，其特征在于所述注射劑中，溴己新鹽的重量含量為0.06％～0.4％；乙醇的重量含量為3.0％～20％；穩(wěn)定劑的重量含量4.0％～20％；注射劑的pH值為3.0～7.0。的pH值為3.0～5.0
8.一種制備如權(quán)利要求5所述的大容量注射劑的方法，其特征在于所述方法包括下列步驟稱(chēng)取穩(wěn)定劑溶于注射用水中，充分溶脹；量取乙醇，加注射用水，加熱，加入溴己新鹽，攪拌溶解；攪拌下將溴己新鹽乙醇溶液緩慢加入穩(wěn)定劑溶液中，再加入葡萄糖或氯化鈉，充分?jǐn)嚢枞芙?，加水至全量，攪拌均勻，測(cè)定溴己新鹽的重量含量為0.03％～0.8％，乙醇的重量含量為1.5％～36％，穩(wěn)定劑的重量含量為1.0％～40％，及注射劑pH值為3.0～7.0，經(jīng)0.45μm以下孔徑微孔濾膜過(guò)濾，灌裝于輸液瓶或輸液袋中。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含有溴己新鹽的組合物及大容量注射劑和注射劑制備方法，所述組合物包括活性成分溴己新鹽和助熔劑乙醇及穩(wěn)定劑，及葡萄糖或氯化鈉，其中穩(wěn)定劑為泊洛沙姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或多種組合，溴己新鹽與乙醇和穩(wěn)定劑的重量比為1∶30∶40～1∶60∶100。所述注射劑中，溴己新鹽的重量含量為0.03％～0.8％，乙醇的重量含量為1.5％～36％，穩(wěn)定劑的重量含量為1.0％～40％，注射劑的pH值為3.0～7.0。本發(fā)明組合物穩(wěn)定性好，能夠長(zhǎng)期保存而不會(huì)導(dǎo)致溴己新鹽結(jié)晶析出。
文檔編號(hào)A61P11/00GK101019826SQ200710090358
公開(kāi)日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2007年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月6日
發(fā)明者張嵩 申請(qǐng)人:張嵩