專利名稱：替扎尼定或其衍生物的新用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及替扎尼定或其衍生物的新用途，具體地，是在治療失眠中的用途，屬醫(yī)藥領域。
背景技術：
失眠的定義通常是指各種原因引起的睡眠不足，睡眠的時間和質量不能達到正常睡眠要求或不能滿足機體生理需求，并對白天各種功能產生不良影響而出現(xiàn)短期的一種癥狀。(慈書平、張希龍、楊宇、潘集陽、王實、劉軍《睡眠與睡眠疾病》ISBN 7-80121-684-9北京軍事醫(yī)學科學出版社出版177-178頁)按失眠發(fā)生的時間分類，失眠可分為開始性失眠(入睡困難性失眠、起始性失眠)；持續(xù)性失眠(反復易醒性失眠、間斷性失眠)；早醒性失眠(睡眠早醒性失眠、終點失眠)；通宵不眠(整夜性失眠)。(《睡眠與睡眠疾病》慈書平、張希龍、楊宇、潘集陽、王實、劉軍ISBN 7-80121-684-9北京軍事醫(yī)學科學出版社出版177-178)。其中，入睡困難是指入睡潛伏期(SL)即上床開始睡覺到進入睡眠狀態(tài)開始的時間≥30分鐘)(慈書平、張希龍、楊宇、潘集陽、王實、劉軍《睡眠與睡眠疾病》ISBN 7-80121-684-9北京軍事醫(yī)學科學出版社出版180頁)。
老年性失眠(老年期失眠或老年失眠癥)的患者，深度睡眠(S3和S4期)減少，REM期也減少。目前現(xiàn)有藥物如苯二氮卓類和非苯二氮卓類催眠藥，僅能延長S3、S4期，但均不能延長REM期。因此，治療效果不佳。尋找合理的針對老年性失眠的藥物是必需的。
根據(jù)睡眠過程中腦電波和生理活動的不同。整個睡眠周期分為覺醒-S1-S2-S3-S4-REM。S3-S4稱為慢波睡眠(SWS)，REM期稱為快波睡眠(PS)。慢波睡眠(SWS)能夠使大腦細胞完全休息，使精力得到充分恢復；所有身體的機能活動下降，呼吸慢而平穩(wěn)、心率、血壓降低、新陳代謝減緩、表現(xiàn)副交感神經占優(yōu)勢；腦電波速度變慢，波幅變大；體溫下降；生長激素分泌達到高峰；免疫物質產生最多。在睡眠最深的時候，腦子里分泌生長激素最多，促使兒童的骨骼生長、身體發(fā)育，所謂″一瞑大一寸″就是這個意思，長期睡眠不好的孩子長不高。生長激素對成年人的體力恢復起著重要作用，還能促進皮膚毛細血管的循環(huán)，使面部皮膚細胞新陳代謝加快，保持皮膚紅潤、有光澤，起到養(yǎng)顏的作用。在睡眠最深的時候，也是身體內免疫物質釋放增多的時候，能提高免疫力，使身體防病，抗病及康復疾病的能力增強，睡眠不好的人小病不斷，容易感冒。兒童的智力發(fā)育也需要睡眠，快波睡眠(PS)是促進嬰幼兒神經系統(tǒng)發(fā)育和智力發(fā)育的重要睡眠階段，癡呆兒童的快波睡眠時間比同齡的正常兒童要少，老年性癡呆病人快波睡眠明顯減少?？觳ㄋ哌€可以幫助我們整合白天吸收到的資訊，強化記憶功能，并協(xié)調學習力，所以擁有良好的睡眠，才能擁有健康的身心并將學習力保持在最佳狀態(tài)。在睡眠的全過程中，慢波睡眠時相和快波睡眠時相是不斷相互轉換的。成年人睡眠一開始進入慢波睡眠，又轉入快波睡眠。在一夜睡眠中，可如此反復4～5次。越接近睡眠后期，快波睡眠越長。正常成人快波睡眠約占睡眠時間的20％～30％，兒童的要長一些。
目前治療失眠及改善睡眠藥物多為苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥(如安定)，此類藥物主要通過與大腦內的γ-氨基丁酸(GABA)結合，刺激并激活GABA受體，加強GABA對神經系統(tǒng)的抑制作用，起到鎮(zhèn)靜催眠的作用，通過延長SWS睡眠和縮短潛伏期和PS睡眠起作用，這會引起睡眠結構的改變?，F(xiàn)有的藥物延長SWS睡眠和縮短潛伏期和PS睡眠起作用屬于公知常識，詳見金有豫.《藥理學》.第五版.面向21世紀課程教材.103頁。但理想的治療睡眠障礙的藥物是不應該引起睡眠結構改變的，而且服藥后常會出現(xiàn)口干、流誕、鼻塞、便秘、視力模糊等副作用。同時由于長期用藥會改變GABA的活性，停藥易產生反跳性失眠，尤其長期服用還會產生成癮性，國外流行病學調查發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者服用安定超過4周后即產生了一定程度的藥物依賴作用。
臨床上主要用苯二氮卓類和非苯二氮卓類催眠藥。前者為非選擇性拮抗γ-氨基丁酸(GABA)A復合受體，有鎮(zhèn)靜、肌松和抗驚厥三重作用；通過改變睡眠結構延長總睡眠時間，縮短睡眠潛伏期；可伴日間困倦、認知和精神運動損害、失眠反彈及戒斷綜合征；長期大量服用可產生耐藥和依賴。與之相比，后者于20世紀80年代出現(xiàn)，主要有唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆等，其主要特征為①選擇性拮抗(GABA)A復合受體，因此只有催眠作用而無鎮(zhèn)靜、肌松和抗驚厥作用；②不影響正常睡眠結構，并可改善患者的睡眠結構；③治療劑量內唑吡坦和佐匹克隆不會產生失眠反彈和戒斷綜合征。唑吡坦等非苯二氮卓的催眠藥物對睡眠結構的影響較少，基本不改變睡眠結構。
替扎尼定主要用于疼痛性痙攣、中樞性肌強直等止痛作用，其用法用量為用于疼痛性痙攣時口服2mg/次，每天3次。并根據(jù)年齡癥狀酌情增減。用于中樞性肌強直時應根據(jù)患者需要而做劑量調整。初始劑量不應超過6mg/天(分三次服用)，并可每隔半周或一周逐漸增加2-4mg通常12-24mg/天(分3-4次服用)的用量已可獲得良好的療效每天的總量不超過36mg(鹽酸替扎尼定片說明書)。US2002165246公開了替扎尼定作為睡眠恢復劑A sleep restorativeagent使用，它是一種輔助用藥，不是單獨使用，而是和其他藥物一起使用的，可以提高主藥的治療作用。A sleep restorative agent is co-administered to thesubject along with the therapeutic agent，whereby the efficacy of the therapeuticagent is increased。
目前尚無替扎尼定用于治療失眠的相關報道，更沒有針對替扎尼定治療入睡困難性失眠及延長快波睡眠的相關報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的技術方案是提供了替扎尼定或其衍生物的新用途。本發(fā)明的另一技術方案是提供了含有替扎尼定或其衍生物的藥物組合物。
本發(fā)明提供了替扎尼定或其衍生物在制備治療失眠的藥物中的用途，其中，所述的替扎尼定或其衍生物，結構式如下 其中R為鹽酸、硝酸、硫酸、富馬酸、枸櫞酸、甲磺酸或對甲苯磺酸。
優(yōu)選地，所述的藥物是改善入睡困難的藥物。
或者優(yōu)選地，所述的藥物是延長快波睡眠的藥物。
本發(fā)明提供了一種治療失眠的藥物組合物，它是含有有效量的替扎尼定或其衍生物為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。
其中，所述的藥劑是口服制劑，其中，每制劑單位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定計0.5～16mg。進一步地，所述的制劑中每制劑單位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定計1～12mg。更進一步地，所述的制劑中每制劑單位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定計2mg、4mg、8mg。
本發(fā)明還提供了一種治療改善入睡困難的藥物組合物，它是由含有有效量的替扎尼定或其衍生物為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。其中，所述的制劑中每制劑單位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定計0.5～16mg。進一步優(yōu)選地，所述的制劑中每制劑單位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定計2mg、4mg、8mg。
本發(fā)明還提供了一種用于延長快波睡眠的藥物組合物，它是含有有效量的替扎尼定或其衍生物為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑，其中，所述的藥劑是口服制劑，其中，每制劑單位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定計0.5～16mg。
所述的制劑中每制劑單位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定計2mg、4mg、8mg。
其中，所述的制劑是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、丸劑等口服制劑。其中所述的每制劑單位是指每片、每粒膠囊、每1g顆粒劑、每1ml口服液、每1g丸劑等。
本發(fā)明采用替扎尼定或含有上述替扎尼定用量的衍生物，其中優(yōu)選鹽酸替扎尼定。從生物利用度的角度考慮，替扎尼定的鹽酸鹽的生物利用度較高。所以本發(fā)明優(yōu)選鹽酸替扎尼定。
實驗中0.5mg和1mg雖有鎮(zhèn)靜催眠的作用，但是其療效較弱，12mg和16mg的副作用較大(見鹽酸替扎尼定片說明書)。所以本發(fā)明優(yōu)選2mg、4mg、8mg。
本發(fā)明是關于替扎尼定或其衍生物不僅可以用來治療失眠，而且對正常人體的睡眠模式也有顯著的影響。
本發(fā)明替扎尼定或其衍生物的新用途，具有改善睡眠功能和治療失眠的作用，該新的適應癥具有下述優(yōu)點1)替扎尼定或其衍生物可以使正常人和睡眠障礙的人較快地產生困倦感，縮短入睡時間，但不延長總睡眠時間。
2)正常人或患有失眠癥的患者在睡眠前攝入替扎尼定或其衍生物后，醒時的精力恢復水平與未服藥相比有顯著提高。
3)替扎尼定或其衍生物與苯二氮卓類催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥相比，用于正常人體或入睡困難的患者，醒后無頭暈眼花的感覺(一種“后續(xù)”影響)。
4)替扎尼定或其衍生物與常用的苯二氮卓類催眠藥相比較，不會出現(xiàn)依賴性，不產生撤藥反應，也不會對認知功能產生障礙。
5)正常人或患有失眠癥的患者在睡眠前攝入替扎尼定或其衍生物后，不會增加總睡眠時間。
6)正常人或患有失眠癥的患者在睡眠前攝入替扎尼定或其衍生物后，雖可改變睡眠結構，但并不產生任何不良反應。
通過上述睡眠試驗研究，替扎尼定或其衍生物對小鼠自主活動有顯著或明顯的抑制作用，這說明替扎尼定或其衍生物有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用，對中樞神經系統(tǒng)表現(xiàn)為明顯的抑制作用；表現(xiàn)出明顯協(xié)同閾下劑量或閾劑量戊巴比妥鈉催眠的作用，并可明顯縮短潛伏期；替扎尼定或其衍生物對正常和失眠動物均有較好促進睡眠的作用。也發(fā)現(xiàn)該藥對大鼠睡眠既無累積作用，也無耐藥效應，且在連續(xù)服藥后突然停藥未見動物出現(xiàn)反跳性興奮，也無明顯行為異常；對睡眠剝奪大鼠血清中乳酸、SOD、皮質醇和睪酮的試驗還證明，它可對抗睡眠剝奪造成的低睪酮、高皮質醇、乳酸堆積及氧自由基增多狀態(tài)，有利于機體在高強度應激時各項機能的恢復和加強。通過藥效試驗證明，在0.5～16mg/50kg低劑量條件下，治療模型動物失眠過程中均有明顯效果。在2～8mg/50kg劑量條件下，治療模型動物失眠過程中也有明顯效果，且能夠明顯縮短潛伏期，延長SWS(S3和S4)睡眠時間的同時延長PS睡眠時間。同時可用于延長快波睡眠，優(yōu)化睡覺結構，尤其針對老年性失眠的患者，可達到預防老年性癡呆的間接作用。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實施例方式
實施例1 本發(fā)明藥物的制備鹽酸替扎尼定 0.5g(1000粒膠囊或1000片)淀粉 200g微晶纖維素5g將鹽酸替扎尼定與淀粉通過等量遞增法混勻后，再與微晶纖維素混勻，制粒，壓片，即得片劑；或裝膠囊，即得膠囊劑。
實施例2 本發(fā)明藥物的制備鹽酸替扎尼定 1g(1000粒丸劑)矯味劑1.5g蒸餾水500ml淀粉 80g糊精 20g將鹽酸替扎尼定與淀粉通過等量遞增法混勻后，再與糊精、矯味劑混勻，乏丸，干燥即得。
實施例3 本發(fā)明藥物的制備替扎尼定 2g(1000粒膠囊或1000片)淀粉 80g微晶纖維素20g將替扎尼定與淀粉通過等量遞增法混勻后，在與微晶纖維素混勻，制粒，壓片，即得片劑；或裝膠囊，即得膠囊劑。
實施例4 本發(fā)明藥物的制備硫酸替扎尼定 2g(1000袋顆粒)糖粉 400g糊精 200g
可溶性淀粉400g矯味劑1g將硫酸替扎尼定與糊精通過等量遞增法混勻，再與其他輔料混勻，制粒即得。
實施例5 本發(fā)明藥物的制備鹽酸替扎尼定 2g(1000粒丸劑)矯味劑3g蒸餾水1000ml淀粉 80g糊精 20g將鹽酸替扎尼定與淀粉通過等量遞增法混勻后，再與糊精、矯味劑混勻，乏丸，干燥即得。
實施例6 本發(fā)明藥物的制備鹽酸替扎尼定 4g(1000袋顆粒)糖粉 400g糊精 200g可溶性淀粉400g矯味劑1g將鹽酸替扎尼定與糊精通過等量遞增法混勻，再與其他輔料混勻，制粒即得。
實施例7 本發(fā)明藥物的制備鹽酸替扎尼定 8g(1000袋顆粒)糖粉 400g糊精 200g可溶性淀粉400g矯味劑1g將鹽酸替扎尼定與糊精通過等量遞增法混勻，再與其他輔料混勻，制粒即得。
實施例8 本發(fā)明藥物的制備鹽酸替扎尼定 12g(1000袋顆粒)
糖粉 400g糊精 200g可溶性淀粉 400g矯味劑 3g將鹽酸替扎尼定與糊精通過等量遞增法混勻，再與其他輔料混勻，制粒即得。
實施例9 本發(fā)明藥物的制備硝酸替扎尼定 16g(1000袋顆粒)糖粉 400g糊精 250g可溶性淀粉 410g矯味劑 3g將硝酸替扎尼定與糊精通過等量遞增法混勻，再與其他輔料混勻，制粒即得。
以下通過藥效學試驗證明本發(fā)明的有效效果，實驗中所用劑量均用臨床人用劑量(以替扎尼定計)表示。
試驗例1 鹽酸替扎尼定協(xié)同閾下劑量戊巴比妥鈉對小鼠的催眠作用取90只健康昆明種小鼠，隨機分為9組，每組10只，雌雄各半。于上午8～11時，在安靜、通風、室溫26℃室內環(huán)境進行實驗。按表1所示藥物和劑量給藥，30min后各鼠腹腔注射戊巴比妥鈉38mg/kg(預實驗測得能使90％～100％小鼠翻正反射不消失的戊巴比妥鈉的最大閾下劑量)，觀察記錄30min內各組入睡(以30min內翻正反射消失1min以上為入睡標準)動物數(shù)。
結果顯示，0.5～16mg/50kg(以人臨床用量計算)鹽酸替扎尼定給藥均有明顯協(xié)同閾下劑量戊巴比妥鈉催眠的作用(P＜0.05)。結果見表1。
表1 鹽酸替扎尼定協(xié)同閾下劑量戊巴比妥鈉的催眠作用

注*與空白對照組比較 P＜0.05；**與空白對照組比較 P＜0.01從表1可以看出，替扎尼定0.5～16mg/50kg均有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，且成量效關系。
以下實驗均采用2mg/50kg、4mg/50kg、8mg/50kg(以替扎尼定的臨床人用劑量計)的鹽酸替扎尼定作為實驗用藥。
試驗例2 鹽酸替扎尼定對小鼠自發(fā)活動的影響清潔級昆明小鼠60只，體重18～22g，雄性，均分為6組。灌胃給藥，給藥前和給藥后30、60和120min分別將小鼠置入YSD-5型藥理生理多用儀活動記錄盒中，穩(wěn)定2min，測定3min內動物的活動次數(shù)。
表2 鹽酸替扎尼定對小鼠自發(fā)活動的影響(x±s)

注*與空白對照組比較 P＜0.05結果顯示各組在給藥前自發(fā)活動次數(shù)無明顯差別，給藥后30分鐘、60分鐘、120分鐘時空白組自發(fā)活動次數(shù)均大于其他組。并且替扎尼定顯示出一定的劑量效應關系，即劑量越大，自發(fā)活動次數(shù)越少。各組均較給藥前自發(fā)活動次數(shù)減少，包括空白組(空白組減少較少，考慮為小鼠適應自發(fā)活動箱所致)。
1、2、3、4、5、6組分別代表高劑量組(8mg/50kg)、中劑量組(4mg/50kg)、低劑量組(2mg/50kg)、安定組(10mg/50kg)、唑吡坦(10mg/50kg)組及空白組。
試驗例3 鹽酸替扎尼定協(xié)同閾劑量戊巴比妥鈉對小鼠睡眠時間的影響清潔級昆明小鼠60只，體重18～22g，雄性，隨機分為6組。于上午8～11時，在安靜、通風、室溫26℃室內環(huán)境進行實驗。灌胃給藥。給藥30min后，各鼠ip戊巴比妥鈉43mg/kg(通過預實驗取得)，記錄各鼠翻正反射消失時間(小鼠翻正反射消失達1min以上為入睡)及維持時間(翻正反射消失)。比較各組小鼠入睡潛伏期及延長翻正反射消失的持續(xù)時間。安定與唑吡坦按照相當于成人劑量10mg/50kg折算；低劑量組相當于其臨床最小劑量2mg/50kg，中劑量為4mg/50kg，高劑量為8mg/50kg。入睡潛伏期為小鼠給藥至翻正反射消失的時間，人入睡困難為入睡潛伏期大于30分鐘，即為覺醒---S1的時期?？梢杂脛游飳嶒灥男∈蠼o藥至翻正反射消失的時間來表示。實驗中入睡時間為小鼠翻正反射消失至再次出現(xiàn)的時間。
表3協(xié)同閾劑量戊巴比妥鈉的催眠作用(x±s)

注*與空白對照組比較 P＜0.051、2、3、4、5、6組分別代表高劑量組、中劑量組、低劑量組、安定組、唑吡坦組及空白組。
結果顯示各組間睡眠潛伏期、入睡時間高中低劑量組與安定組未見明顯差異，但高于中劑量組、低劑量組及唑吡坦組、呈現(xiàn)一定的量效關系，并且各組均高于空白組。表明替扎尼定在2-8mg均能顯著或明顯協(xié)同閾劑量戊巴比妥鈉催眠的作用，并且縮短潛伏期(P＜0.01～P＜0.05)。
替扎尼定治療入睡困難優(yōu)于以上兩種藥物的方面為苯二氮卓類和唑吡坦等雖也可改善入睡困難，但都不同程度地延長患者或正常人的睡眠時間(從入睡到覺醒的時間)(P＜0.05)，但替扎尼定雖可改善患者或正常人的入睡困難的癥狀，但不會延長睡眠時間(P＞0.05)，且醒后無困倦感。
試驗例l-3為篩選鎮(zhèn)靜催眠藥的常用方法(徐叔云《藥理實驗方法學》)。通過以上三個實驗，可以證明替扎尼定具有鎮(zhèn)靜催眠作用，且明顯優(yōu)于目前臨床常用的藥物。
試驗例4 替扎尼定或其衍生物對睡眠剝奪大鼠血清中乳酸、SOD、皮質醇和睪酮的影響采用小平臺水環(huán)境法復制睡眠剝奪(SD)動物模型(站臺直徑為4.5cm)，對動物進行96小時連續(xù)快速動眼相睡眠剝奪(REMSD)。實驗前動物分籠飼養(yǎng)，適應環(huán)境一周。自由飲食，室溫保持22～24℃，持續(xù)日光照射，每天更換箱中的水；正常組分籠飼養(yǎng)，正常晝夜光照。選取健康大鼠60只，隨機分為6組，8～9周齡，體重250±10g，每組10只，分別為正常對照組(不進行睡眠剝奪，每天灌胃蒸餾水10ml/kg)，模型組(造模，每天灌胃蒸餾水10ml/kg)，咖啡因組(咖啡因造模，36mg/50kg)。鹽酸替扎尼定低劑量組(造模，鹽酸替扎尼定灌胃2mg/50kg)，鹽酸替扎尼定中劑量組(造模，鹽酸替扎尼定灌胃4mg/50kg)，鹽酸替扎尼定高劑量組(造模，鹽酸替扎尼定灌胃8mg/50kg)。各組均灌胃給藥?？Х纫?、鹽酸替扎尼定中劑量為健康成人日用量經體表面積法換算成小鼠劑量。
每日觀察動物一般情況(毛發(fā)、神態(tài)、活動、食欲等)，記錄并比較各組動物體重變化情況。實驗結束后，所有動物于同一時間段內快速經腹主動脈抽取血標本，分離血清，低溫冰箱保存待測。用放射免疫法檢測動物血清中皮質醇、睪酮含量；用紫外分光光度法檢測動物血清中乳酸含量及總SOD活性。
結果是小平臺水環(huán)境法在進行SD的同時會伴隨一定軀體應激，動物出現(xiàn)不同程度的體重下降、精神萎糜、進食減少、毛發(fā)雜亂、易激惹等反應(見表5)。睡眠剝奪0小時、96小時動物體重的組間差異見表5。由此可見，睡眠剝奪動物體重呈不同程度的下降，以模型組為甚，咖啡因組與之相當；鹽酸替扎尼定高、中劑量組體重下降情況與空白組比較無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
表4 各組動物一般情況的觀察結果及描述(x±s)

表5 各組動物體重變化(x±s，n＝8)

注與正常對照組比較，△P＜0.05由下表可見，模型組動物的睪酮值顯著降低(P＜0.01)，而鹽酸替扎尼定組睪酮含量隨劑量增加而呈上升趨勢。模型組動物的皮質醇、乳酸值顯著高于正常對照組(P＜0.05)，總SOD活性亦顯著增高(P＜0.05)，而鹽酸替扎尼定則可以抑制這種現(xiàn)象。
表6 血清皮質醇、睪酮、乳酸含量及總SOD活性變化(x±s，n＝8)


注與正常對照組比較，△P＜0.05上述藥效學試驗說明，本發(fā)明藥物含有替扎尼定或其衍生物，用于改善睡眠和治療失眠，不僅具有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用，而且不會引起乳酸和SOD的變化，可將替扎尼定及其衍生物用于正常人體或入睡困難的患者，能夠起到恢復精力，醒后無困倦感，無頭暈眼花的感覺。
試驗例5 本發(fā)明藥物長期耐受性實驗清潔級昆明小鼠體重18～22g，雄性，均分為6組。灌胃給藥，每天1次。連續(xù)給藥2周后。重復實驗3步驟。比較各組之間的差異，觀察各組小鼠耐受性出現(xiàn)的情況。
表7 長期耐受性實驗(x±s)

注*與空白對照組比較 P＜0.05結果顯示高中低劑量組的睡眠時間與空白組相比，無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。但安定和唑吡坦組與空白組相比可顯著延長睡眠時間(P＜0.05)。1、2、3、4、5、6組分別代表高劑量組、中劑量組、低劑量組、安定組、唑吡坦組及空白組。
結果顯示各組之間睡眠潛伏期與空白組均有顯著差異(P＜0.05)。表明替扎尼定2-8mg能有效縮短入睡潛伏期。1、2、3、4、5、6組分別代表高劑量組、中劑量組、低劑量組、安定組、唑吡坦組及空白組。
試驗例6 本發(fā)明藥物調節(jié)家貓覺醒-睡眠周期實驗實驗中所述的慢波睡眠為S3和S4期，快波睡眠為REM期。
選用健康家貓18只，1～3歲大小，體重2～4kg，雌雄各半。隨機分為3組，每組為6只，分別給予生理鹽水和受試物。動物購進后適應飼養(yǎng)一周后進行手術，術后至少飼養(yǎng)一周再做實驗。動物單籠存放，相鄰關系固定。動物室保持自然光照，室溫相對恒定；保持自然通風。投食時間和投食量相對固定。
實驗采用RM-6000八導生理記錄儀(日本光電)，以3％戊巴比妥鈉(40m/kg)腹腔麻醉，暴露顱骨并打孔，分別在枕葉和顳葉放置電極記錄腦電(EEG)；分離頸部肌肉放置電極記錄肌電(EMG)；打開額竇，放置電極記錄眼電(EOG)。將各電極導線和微型插座相連接，用自凝牙托水拌牙托粉固定在顱骨上。術后給青霉素肌注抗感梁。用屏蔽導線把微型插座與前置放大器輸入端相連，前置放大器輸出端與八導生理記錄儀相連。為了避免晝夜節(jié)律對實驗結果的影響，描記在每天10:00～16:00進行，在實驗當天9:00給藥。每次記錄6小時，重復記錄三次，取均值作為一個變量。每次給藥后至少在三天以上進行下次實驗。實驗室保持安靜，避免人員走動，保持每次實驗時實驗室光照強度變化不大。結果以均值±標準差(x±s)表示，采用給藥組與對照組比較，用t檢驗處理。根據(jù)EOG、EEG、EMG的變化情況，以Rohtschaffen分析法為標準，分別計算W、SWS、PS的時間，TAS為總睡眠時間。
表8 對家貓睡眠-覺醒節(jié)律各期時間的影響(x±s，min)

注*與空白對照組比較 P＜0.05；**與空白對照組比較 P＜0.01。
結果顯示，高劑量給藥后動物均出現(xiàn)低頭、伏臥、自發(fā)活動如走動、搔抓、進食、進水等明顯減少。與空白對照組相比，EEG低頻慢波相對增多，高頻快波與低頻慢波仍交替出現(xiàn)，但交替頻率減少；EOG頻率和幅度減慢。發(fā)現(xiàn)W時間顯著縮短(P＜0.01)，SWS延長(P＜0.01)，PS延長(P＜0.05)，總睡眠期未見延長(P＞0.05)，但安定組和唑吡坦組可顯著延長睡眠時間(P＜0.05)。結果見上表。
試驗例7 本發(fā)明藥物調節(jié)大鼠覺醒-睡眠周期實驗實驗中所述的慢波睡眠為S3和S4期，快波睡眠為REM期。
雄性SD大鼠32只。將大鼠分別置于圓柱形玻璃缸內單獨飼養(yǎng)，活動不限，自由進食水。適應一周后，進行電極埋藏手術。大鼠在烏拉坦(1g/kg，ip.)麻醉下，于右側額-頂顱骨上(AP-3，R2；AP+3，R2)鉆孔(直徑2mm)，在硬膜外(不穿透硬腦膜)置入兩個直徑2mm的圓片銀電極，分別作為記錄電極和參考電極。額骨正中(AP+5，R0)鉆孔，安裝接地電極。沿枕骨兩側將兩個直徑1mm的銀柱狀電極插入頸肌。將上述5個電極的導線分別焊接于固定在顱骨上的插銷板上。術后一周進行實驗。
實驗時，將附有導線的插座與插銷相連，記錄皮層腦電和頸肌肌電。采用間斷電流刺激法剝奪24小時睡眠。給藥前1小時和給藥后3小時(19:00-23:00，禁食水，室溫22-26℃)記錄皮層電圖和肌電圖。正常睡眠組、剝奪睡眠組，均進行生理鹽水對照實驗，分別以等容積生理鹽水和藥物灌胃。根據(jù)大鼠皮層電圖和頸肌電圖，分別記錄覺醒(W)、慢波睡眠(SWS)和快波睡眠(PS)三個時相。
表9 替扎尼定對正常睡眠大鼠覺醒-睡眠周期的影響(x±s，min)

注與生理鹽水比較*P＜0.05。
表10 替扎尼定對剝奪睡眠大鼠覺醒-睡眠周期的影響(x±s，min)

注與生理鹽水比較*P＜0.05。
替扎尼定組正常睡眠大鼠總睡眠時間與灌胃生理鹽水組比較，W時間顯著減少(P＜0.05)，SWS時間顯著延長(P＜0.05)，PS時間也顯著延長(P＜0.05)。大鼠被剝奪睡眠24小時后，以替扎尼定灌胃其各時相與灌胃生理鹽水自身前后比較，W時間明顯減少(P＜0.05)，SWS時間顯著延長(P＜0.05)，PS時間顯著延長(P＜0.05)。
結論根據(jù)上述實驗結果分析，提示替扎尼定有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用，且有一定的量效關系，替扎尼定能明顯縮短潛伏期，同時延長SWS和PS時間，優(yōu)化睡眠結構，其中2mg、4mg和8mg均有明顯效果。
綜合上述試驗可知1、快波睡眠可以幫助我們整合白天吸收到的資訊，強化記憶功能，并協(xié)調學習力，通過文獻報道老年性癡呆的慢波睡眠及快波睡眠均減少(楊德森.基礎精神醫(yī)學。湖南科學技術出版社，1994，82～94)，因此常規(guī)的治療失眠的藥物不能達到治療或預防老年性癡呆的目的，而本發(fā)明藥物替扎尼定具有同時延長快波睡眠和延長慢波睡眠的作用，可以推知替扎尼定具有預防老年癡呆的作用。
2、大多數(shù)老年人，夜間睡眠時間減少，而且老年人的深度睡眠(S3和S4期)和快波睡眠也減少，75歲以后深度睡眠幾乎完全消失，本發(fā)明的替扎尼定及其衍生物能夠延長S3和S4期，同時延長快波睡眠，由此可以推知替扎尼定及其衍生物對老年性失眠有明顯的預防和治療作用。
上述兩個藥效學試驗說明，本發(fā)明藥物替扎尼定用于改善睡眠和治療失眠，藥效明確，副作用小。其針對延長快波睡眠，對本領域技術人員來說，是意料之外的，尤其針對老年睡眠障礙患者，藥效更佳。
權利要求
1.替扎尼定或其衍生物在制備治療失眠的藥物中的用途，其中，所述的替扎尼定或其衍生物，結構式如下 其中R為鹽酸、硝酸、硫酸、富馬酸、枸櫞酸、甲磺酸或對甲苯磺酸。
2.根據(jù)權利要求1所述的用途，其特征在于所述的藥物是改善入睡困難的藥物。
3.根據(jù)權利要求1所述的用途，其特征在于所述的藥物是延長快波睡眠的藥物。
4.一種治療失眠的藥物組合物，它是含有有效量的替扎尼定或其衍生物為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑，其中，所述的藥劑是口服制劑，每制劑單位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定計0.5～16mg。
5.根據(jù)權利要求4所述的治療失眠的藥物組合物，其特征在于所述的制劑中每制劑單位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定計1～12mg。
6.根據(jù)權利要求5所述的治療失眠的藥物組合物，其特征在于所述的制劑中每制劑單位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定計2mg、4mg、8mg。
7.一種改善入睡困難的藥物組合物，它是由含有有效量的替扎尼定或其衍生物為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑，其中，所述的制劑中每制劑單位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定計1～12mg。
8.根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述的制劑中每制劑單位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定計2mg、4mg、8mg。
9.一種用于延長快波睡眠的藥物組合物，它是含有有效量的替扎尼定或其衍生物為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑，其中，所述的藥劑是口服制劑，每制劑單位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定計0.5～16mg。
10.根據(jù)權利要求9所述的延長快波睡眠的藥物組合物，其特征在于所述的制劑中每制劑單位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定計2mg、4mg、8mg。
11.權利要求9所述的藥物組合物在制備治療老年性失眠的藥物中的用途。
12.權利要求9所述的藥物組合物在制備預防老年性癡呆的藥物中的用途。
全文摘要
替扎尼定或其衍生物在制備治療失眠的藥物中的用途，其中，所述的替扎尼定或其衍生物，結構式如下右式(1)或右式(2)，其中R為鹽酸、硝酸、硫酸、富馬酸、枸櫞酸、甲磺酸或對甲苯磺酸。本發(fā)明還提供了替扎尼定或其衍生物在改善入睡困難、延長快波睡眠的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了治療失眠、改善入睡困難或延長快波睡眠的藥物組合物。通過藥效試驗證明，替扎尼定治療失眠有明顯效果，且能夠明顯縮短潛伏期，在延長SWS(S
文檔編號A61K9/00GK101045051SQ20071009117
公開日2007年10月3日 申請日期2007年4月12日 優(yōu)先權日2006年4月12日
發(fā)明者陳剛 申請人:四川科瑞德制藥有限公司