專利名稱：3，9－二氧雜四星烷類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類有機化合物及其制備方法，特別是涉及3，9-二氧雜四星烷類化合物及其制備方法，以及該類化合物在制備治療艾滋病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
艾滋病自從1981年被發(fā)現(xiàn)以來，已在世界范圍內(nèi)迅速蔓延，成為威脅世界人民健康的一個重大問題。針對HIV-1的重要靶位而產(chǎn)生的藥物主要有HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV-1蛋白酶抑制劑和HIV-1整合酶抑制劑。其中，HIV-1蛋白酶抑制劑又可以分為擬肽類和非肽類。在擬肽類蛋白酶抑制劑的臨床應(yīng)用中，人們發(fā)現(xiàn)其存在著目前難以解決的問題①生物利用度低；②可與血漿蛋白結(jié)合，影響在體內(nèi)的抗HIV-1活性；③有副作用；④極易出現(xiàn)耐藥性變異病毒毒株；⑤相對分子質(zhì)量比較大，單獨使用效果不太明顯等?；跀M肽類蛋白酶抑制劑存在的問題，研究低分子量、可以和酶上有限的區(qū)域結(jié)合的肽類或非肽類HIV-1蛋白酶抑制劑成為當前抗HIV藥物的研究熱點。
在對HIV-1蛋白酶的三維結(jié)構(gòu)的研究中，Pearl等人(Pearl L.H.，Taylor WR.，Nature，1987，329351)發(fā)現(xiàn)它有C2對稱軸，其活性中心由兩個富含甘氨酸的β發(fā)卡結(jié)構(gòu)和由兩個單體提供的兩個天冬氨醛-蘇氨醛-甘氨酸片段兩部分組成。根據(jù)HIV-1蛋白酶具有C2對稱軸的特性，人們開展了能夠阻止HIV-1蛋白酶的兩個單體聚合或?qū)⒁丫酆系亩垠w解聚的化合物的研究。
3，9-二氧雜四星烷是一類具有C2對稱軸的化合物，由于其獨特的結(jié)構(gòu)特點而得到了人們的關(guān)注。分子模擬研究表明，它能與具有C2對稱軸的HIV-1蛋白酶很好的結(jié)合，從而能夠阻止HIV-1蛋白酶的兩個單體聚合，具有一定的HIV-1蛋白酶抑制活性。目前，有關(guān)該類化合物及其制備方法以及該類化合物在藥理方面的研究均未見文獻報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類3，9-二氧雜四星烷化合物，以及簡便、高效地制備該類化合物的方法和該類化合物在制備治療艾滋病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明所提供的3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]類化合物，具有如下結(jié)構(gòu)通式(I)或(II) 其中，R1、R2代表C1-8烷基、C1-8烷氧基或C3-8環(huán)烷基，A代表芳基或雜芳基。
上述C1-8烷基是指具有1～8個碳原子直鏈或支鏈的烷基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。優(yōu)選具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，特別優(yōu)選具有1～2個碳原子的烷基，如甲基或乙基。
上述C1-8烷氧基是指具有1～8個碳原子直鏈或支鏈的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。優(yōu)選具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，特別優(yōu)選具有1～2個碳原子的烷氧基，如甲氧基或乙氧基。
上述C3-8環(huán)烷基是指具有3～8個碳原子的環(huán)狀烷基。例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。優(yōu)選具有3～4個碳原子的環(huán)烷基，特別優(yōu)選環(huán)丙基。
上述芳基優(yōu)選具有1～5個取代基的苯基。例如一取代苯基、二取代苯基、三取代苯基、四取代苯基、五取代苯基。特別優(yōu)選具有1～3個取代基的苯基。
上述苯基上的取代基為C1-8烷基、被1～3個鹵素原子取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8酯基、C2-8酰氨基、鹵素、羥基、硝基或氨基。優(yōu)選C1-4烷基、被1～3個鹵素原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4酯基或C2-4酰氨基。特別優(yōu)選C1-2烷氧基、C1-2酯基或乙酰氨基，最優(yōu)選甲氧基或甲酯基。
上述苯基上的取代基為鹵素。例如氟、氯、溴、碘。優(yōu)選氟、氯或溴。
上述雜芳基優(yōu)選具有1～3個選自N、S、O的雜芳基，例如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或吡喃基。特別優(yōu)選具有1～2個選自N、O的五元或六元雜芳基，最優(yōu)選吡啶基或呋喃基。
本發(fā)明所提供的3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]類化合物(如通式(I)所示)的制備方法是以芳基或者雜芳基取代的4H-吡喃為反應(yīng)底物，通過液相或固相合成方式，在光源的照射作用下發(fā)生[2+2]光環(huán)合反應(yīng)制得。液相合成方式是把光反應(yīng)底物溶解在干燥的有機溶劑中，使溶液濃度為0.05～0.2mol/L，反應(yīng)時間為38～72小時；固相合成方式是把光反應(yīng)底物溶解在少量的有機溶劑中，均勻涂覆于光反應(yīng)器的內(nèi)壁，在距離反應(yīng)底物5～10cm處放置光源進行照射，反應(yīng)時間為28～49小時。
所用的有機溶劑選自四氫呋喃、苯或二氯甲烷。
光源選自太陽光、汞燈或紫外燈，優(yōu)選汞燈或紫外燈，特別優(yōu)選功率為300～500W的中壓汞燈。
本發(fā)明所提供的3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]類化合物(如通式(II)所示)的制備方法是以通式(I)化合物為原料，在干燥的有機溶劑中經(jīng)過還原反應(yīng)制得。所用的有機溶劑選自四氫呋喃、苯、甲苯或二氯甲烷。所用的還原劑選自四氫鋁鋰、硼氫化鈉或硼氫化鈣，優(yōu)選四氫鋁鋰。
采用p24抗原檢測的方法測定3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]類化合物對HIV-1的抑制作用。
試驗采用96孔板，將3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]類化合物以RPMI-1640無血清培養(yǎng)液配制成100μmol/L的溶液，并作2倍系列稀釋，每孔100μL，每濃度設(shè)4個復(fù)孔，另設(shè)病毒對照、細胞毒對照和細胞對照孔。另配50萬細胞(含1000TCID50病毒液)，于上述96孔板加有藥液的孔中，每孔加入100μL。37℃，5％CO2孵育1.5小時，棄去游離的病毒，繼續(xù)培養(yǎng)5天，其中在第3天換液。第5天取每孔上清，用p24試劑盒測定p24抗原量以表示3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]類化合物對病毒的抑制作用。
試驗證明本發(fā)明的化合物在體外顯示出優(yōu)異的抗艾滋病病毒(HIV-1)活性，可用于制備治療艾滋病的藥物。
具體實施例方式
實施例1稱取4-(4-甲基苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃1g，用5mL二氯甲烷溶解，然后涂于光反應(yīng)器的內(nèi)壁上，使涂層均勻，再把溶劑揮干，用500W中壓汞燈照射，光源距反應(yīng)物5cm，TLC跟蹤反應(yīng)。28小時后，反應(yīng)完全。把反應(yīng)物用20mL二氯甲烷溶解后洗脫下來，過濾除去不溶性雜質(zhì)，濃縮，然后用無水甲醇和二氯甲烷重結(jié)晶，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-甲基苯基)-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H MR(CDCl3，400MHz)δ＝1.14(t，12H，CH2CH3)，1.68(s，12H，CH3)，2.26(s，6H，Ar-CH3)，3.82～3.97(m，8H，CH2CH3)，4.21(s，2H，Ar-CH)，7.02(d，4H，J＝8Hz，Ar-H)，7.40(d，4H，J＝8Hz，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)2985，2939，1737，1515，1448，1382，1259，1199，1030，862。元素分析計算值C，69.75；H，7.02。實測值C，69.68；H，7.07。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例2稱取4-(4-氯苯基)-3，5-二乙?；?4H-吡喃1g，用5mL二氯甲烷溶解，然后涂于光反應(yīng)器的內(nèi)壁上，使涂層均勻，再把溶劑揮干，用500W中壓汞燈照射，光源距反應(yīng)物8cm，TLC跟蹤反應(yīng)。31小時后，反應(yīng)完全。把反應(yīng)物用20mL二氯甲烷溶解后洗脫下來，過濾除去不溶性雜質(zhì)，濃縮，然后用無水甲醇和二氯甲烷重結(jié)晶，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四乙酰基-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-氯苯基)-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.67(s，12H，CH3)，2.13(s，12H，COCH3)，4.23(s，2H，Ar-CH)，7.22(d，4H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.47(d，4H，J＝8.5Hz，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1715，1515，1448，1382，1259，1199，1052，862。元素分析計算值C67.00；H5.62，實測值C67.01；H5.63。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例3稱取4-(3，4-二氯苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃1g，用5mL二氯甲烷溶解，然后涂于光反應(yīng)器的內(nèi)壁上，使涂層均勻，再把溶劑揮干，用400W中壓汞燈照射，光源距反應(yīng)物5cm，TLC跟蹤反應(yīng)。43小時后，反應(yīng)完全。把反應(yīng)物用20mL二氯甲烷溶解后洗脫下來，過濾除去不溶性雜質(zhì)，濃縮，然后用無水甲醇和二氯甲烷重結(jié)晶，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(3，4-二氯苯基)-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.26(t，12H，CH2CH3，1.63(s，12H，CH3，3.78～3.94(m，8H，CH2CH3)，4.20(s，2H，Ar-CH)，7.08(s，2H，Ar-H)，7.13(d，4H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1732，1509，1394，1259，1047。元素分析計算值C，57.16；H，5.05。實測值C，57.14；H，5.06。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例4稱取4-(2-呋喃)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃1g，用5mL二氯甲烷溶解，然后涂于光反應(yīng)器的內(nèi)壁上，使涂層均勻，再把溶劑揮干，用400W中壓汞燈照射，光源距反應(yīng)物10cm，TLC跟蹤反應(yīng)。39小時后，反應(yīng)完全。把反應(yīng)物用20mL二氯甲烷溶解后洗脫下來，過濾除去不溶性雜質(zhì)，濃縮，柱層析，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二呋喃-3，9二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.22(t，12H，CH2CH3)，1.69(s，12H，CH3)，3.88～4.11(m，8H，CH2CH3)，4.27(s，2H，F(xiàn)ur-CH)，5.98～7.12(m，6H，F(xiàn)ur-H)。IR(ATR，cm-1)1743，1524，1221，1098，1054，973。元素分析計算值C，63.74；H，6.29。實測值C，63.72；H，6.28。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例5稱取4-(4-乙酰氨基苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃1g，用5mL二氯甲烷溶解，然后涂于光反應(yīng)器的內(nèi)壁上，使涂層均勻，再把溶劑揮干，用400W中壓汞燈照射，光源距反應(yīng)物8cm，TLC跟蹤反應(yīng)。49小時后，反應(yīng)完全。把反應(yīng)物用20mL二氯甲烷溶解后洗脫下來，過濾除去不溶性雜質(zhì)，濃縮，柱層析，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-乙酰氨基苯基)-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.15(t，12H，CH2CH3)，1.73(s，12H，CH3)，2.18(s，6H，NHCOCH3)，3.87～4.01(m，8H，CH2CH3)，4.29(s，2H，Ar-CH)，7.01～7.34(m，8H，Ar-H，7.80(s，2H，NHCOCH3)。IR(ATR，cm-1)2853，1739，1655，1637，1560，1539，1488，1256，1180，1051。元素分析計算值C，65.10；H，6.50；N，3.62。實測值C，65.06；H，6.53；N，3.59。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例6稱取4-(4-羥基苯基)-3，5-二羧酸甲酯-4H-吡喃1g，用5mL二氯甲烷溶解，然后涂于光反應(yīng)器的內(nèi)壁上，使涂層均勻，再把溶劑揮干，用400W中壓汞燈照射，光源距反應(yīng)物10cm，TLC跟蹤反應(yīng)。48小時后，反應(yīng)完全。把反應(yīng)物用20mL二氯甲烷溶解后洗脫下來，過濾除去不溶性雜質(zhì)，濃縮，柱層析，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四羧酸甲酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-羥基苯基)-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.75(s，12H，CH3，3.82(s，6H，COOCH3，4.23(s，2H，Ar-CH，5.82(s，2H，OH)，6.98(d，4H，Ar-H，7.14(d，4H，Ar-H。IR(ATR，cm-1)2924，2853，1739，1637，1385，1180，1051。元素分析計算值C，64.14；H，5.70。實測值C，64.15；H，5.69。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例7稱取4-(3，4-二氟苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃1g，用5mL二氯甲烷溶解，然后涂于光反應(yīng)器的內(nèi)壁上，使涂層均勻，再把溶劑揮干，用400W中壓汞燈照射，光源距反應(yīng)物5cm，TLC跟蹤反應(yīng)。32小時后，反應(yīng)完全。把反應(yīng)物用20mL二氯甲烷溶解后洗脫下來，過濾除去不溶性雜質(zhì)，濃縮，然后用無水甲醇和二氯甲烷重結(jié)晶，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(3，4-二氟苯基)-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.24(t，12H，CH2CH3)，1.64(s，12H，CH3)，3.76～3.91(m，8H，CH2CH3)，4.21(s，2H，Ar-CH)，7.09(s，2H，Ar-H，7.12(d，4H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1728，1501，1298，1214，1044。元素分析計算值C，57.16；H，5.05。實測值C，57.14；H，5.06。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例8稱取4-(3-氯苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃0.73g，溶解在40mL干燥的四氫呋喃中，溶液濃度為0.05mol/L，轉(zhuǎn)入至光反應(yīng)器中，通入氮氣，用500W中壓汞燈照射，TLC跟蹤反應(yīng)。58小時后，反應(yīng)完全。減壓除去溶劑，用無水甲醇和二氯甲烷重結(jié)晶，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(3-氯苯基)-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.15(t，12H，CH2CH3)，1.68(s，12H，CH3)，3.90～3.99(m，8H，CH2CH3)，4.23(s，2H，Ar-CH)，7.17～7.50(m，8H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)2983，2939，1739，1493，1450，1038。元素分析計算值C，62.55；H，5.80。實測值C，62.59；H，5.78。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例9稱取4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，5-二乙?；?4H-吡喃0.72g，溶解在20mL干燥的二氯甲烷中，溶液濃度為0.10mol/L，轉(zhuǎn)入至光反應(yīng)器中，通入氮氣，用300W中壓汞燈照射，TLC跟蹤反應(yīng)。72小時后，反應(yīng)完全。減壓除去溶劑，柱層析，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四乙酰基-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.69(s，12H，CH3)，2.18(s，12H，COCH3)，3.52(s，18H，OCH3)，4.21(s，2H，Ar-CH)，7.53(s，4H，Ar-H。IR(ATR，cm-1)2978，2915，1718，1450，1043。元素分析計算值C，66.65；H，6.71。實測值C，66.66；H，6.72。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例10稱取4-(3-甲酯基-4-氯苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃1g，溶解在20mL干燥的苯中，溶液濃度為0.12mol/L，轉(zhuǎn)入至光反應(yīng)器中，通入氮氣，用400W中壓汞燈照射，TLC跟蹤反應(yīng)。59小時后，反應(yīng)完全。減壓除去溶劑，用無水甲醇和二氯甲烷重結(jié)晶，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(3-甲酯基-4-氯苯基)-3，9二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.21(t，12H，CH2CH3)，1.65(s，12H，CH3)，3.76～3.98(m，8H，CH2CH3)，4.08(s，6H，COOCH3)，4.22(s，2H，Ar-CH)，7.14(s，2H，Ar-H)，7.22(d，4H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1728，1521，1286，1206，1048。元素分析計算值C，59.65；H，5.48。實測值C，59.64；H，5.46。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例11稱取4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3，5-二乙酰基-4H-吡喃0.75g，溶解在20mL干燥的二氯甲烷中，溶液濃度為0.10mol/L，轉(zhuǎn)入至光反應(yīng)器中，通入氮氣，用400W中壓汞燈照射，TLC跟蹤反應(yīng)。62小時后，反應(yīng)完全。減壓除去溶劑，柱層析，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四乙?；?2，4，8，10-四甲基-6，12-二(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10] 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.61(s，12H，CH3)，2.13(s，12H，COCH3)，4.24(s，2H，Ar-CH，7.09(s，2H，Ar-H)，7.18(d，4H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1716，1512，1276，1216，1043。元素分析計算值C，58.00；H，4.33。實測值C，57.98；H，4.32。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例12稱取4-(4-甲氧基苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃0.6g，溶解在20mL干燥的四氫呋喃中，溶液濃度為0.083mol/L，轉(zhuǎn)入至光反應(yīng)器中，通入氮氣，用400W中壓汞燈照射，TLC跟蹤反應(yīng)。59小時后，反應(yīng)完全。減壓除去溶劑，柱層析，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-甲氧基苯基)-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10] 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.15(t，12H，CH2CH3)，1.68(s，12H，CH3)，3.49(s，6H，OCH3)，3.84～3.98(m，8H，CH2CH3)，4.20(s，2H，Ar-CH)，6.75(d，4H，Ar-H)，7.44(d，4H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1739，1612，1514，1449，1382，1043。元素分析計算值C，66.65；H，6.71。實測值C，66.69；H，6.68。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例13稱取4-(4-三氟甲基苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃0.8g，溶解在15mL干燥的四氫呋喃中，溶液濃度為0.13mol/L，轉(zhuǎn)入至光反應(yīng)器中，通入氮氣，用500W中壓汞燈照射，TLC跟蹤反應(yīng)。49小時后，反應(yīng)完全。減壓除去溶劑，柱層析，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-三氟甲基苯基)-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.16(t，12H，CH2CH3)，1.65(s，12H，CH3)，3.80～3.99(m，8H，CH2CH3)，4.25(s，2H，Ar-CH)，7.06(d，4H，Ar-H)，7.42(d，4H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1742，1518，1394，1238，1046。元素分析計算值C，60.30；H，5.31。實測值C，60.32；H，5.32。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例14稱取4-(4-氨基苯基)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃0.77g，溶解在20mL干燥的四氫呋喃中，溶液濃度為0.10mol/L，轉(zhuǎn)入至光反應(yīng)器中，通入氮氣，用500W中壓汞燈照射，TLC跟蹤反應(yīng)。45小時后，反應(yīng)完全。減壓除去溶劑，柱層析，得到目標產(chǎn)物得到1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-氨基苯基)-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.14(t，12H，CH2CH3)，1.64(s，12H，CH3)，3.76～3.98(m，8H，CH2CH3)，4.21(s，2H，Ar-CH)，4.38(s，4H，NH2)，7.12(d，4H，Ar-H)，7.48(d，4H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1732，1521，1379，1186，1042。元素分析計算值C，66.07；H，6.71；N，4.06。實測值C，66.05；H，6.72；N，4.08。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例15稱取4-(4-溴苯基)-3，5-二乙酰基-4H-吡喃1.05g，溶解在20mL干燥的苯中，轉(zhuǎn)入至光反應(yīng)器中，溶液濃度為0.15mol/L，通入氮氣，用500W中壓汞燈照射，TLC跟蹤反應(yīng)。53小時后，反應(yīng)完全。減壓除去溶劑，柱層析，得到目標產(chǎn)物得到1，5，7，11-四乙?；?2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-溴苯基)-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.65(s，12H，CH3)，2.14(s，12H，COCH3)，4.25(s，2H，Ar-CH)，7.23(d，4H，Ar-H)，7.49(d，4H，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1730，1512，1398，1261，1045。元素分析計算值C，58.47；H，4.91，實測值C，58.45；H，4.92。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例16稱取4-(4-吡啶)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃0.66g，溶解在20mL干燥的苯中，轉(zhuǎn)入至光反應(yīng)器中，溶液濃度為0.10mol/L，通入氮氣，用500W中壓汞燈照射，TLC跟蹤反應(yīng)。51小時后，反應(yīng)完全。減壓除去溶劑，柱層析，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二吡啶-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.24(t，12H，CH2CH3，1.75(s，12H，CH3)，3.88～4.12(m，8H，CH2CH3)，4.19(s，2H，Py-CH)，7.30～8.58(d，8H，Py-H)。IR(ATR，cm-1)1732，1512，1453，1369，1187，1045。元素分析計算值C，65.24；H，6.39；N，4.23，實測值C，65.25；H，6.37；N，4.22。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例17稱取4-(3-吡啶)-3，5-二羧酸乙酯-4H-吡喃1.32g，溶解在20mL干燥的苯中，轉(zhuǎn)入至光反應(yīng)器中，溶液濃度為0.20mol/L，通入氮氣，用400W中壓汞燈照射，TLC跟蹤反應(yīng)。38小時后，反應(yīng)完全。減壓除去溶劑，柱層析，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四羧酸乙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(3-吡啶)-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.26(t，12H，CH2CH3，1.69(s，12H，CH3)，3.78～3.99(m，8H，CH2CH3)，4.16(s，2H，Py-CH)，7.39～8.55(m，8H，Py-H)。IR(ATR，cm-1)1728，1536，1447，1365，1248，1039。元素分析計算值C，65.24；H，6.39；N，4.23，實測值C，65.25；H，6.37；N，4.22。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例18稱取4-(4-氯苯基)-3，5-二羧酸環(huán)丙酯-4H-吡喃1.56g，溶解在20mL干燥的苯中，轉(zhuǎn)入至光反應(yīng)器中，溶液濃度為0.20mol/L，通入氮氣，用300W中壓汞燈照射，TLC跟蹤反應(yīng)。46小時后，反應(yīng)完全。減壓除去溶劑，柱層析，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四羧酸環(huán)丙酯-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-氯苯基)-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.21～1.36(m，16H，cyclopropyl 2×CH2)，1.74(s，12H，CH3)，3.36～3.72(m，4H，O-CH)，7.26(d，4H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.44(d，4H，J＝8.5Hz，Ar-H)。IR(ATR，cm-1)1736，1525，1446，1379，1199，1049，864。元素分析計算值C，64.87；H，5.44，實測值C，64.86；H，5.43。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
實施例19稱取實施例1得到的目標產(chǎn)物0.5g，置于100mL圓底燒瓶內(nèi)，加入50mL干燥四氫呋喃溶解，加入四氫鋁鋰0.05g，加熱回流。TLC跟蹤反應(yīng)。7小時后反應(yīng)完全。冰浴冷卻下，加入乙醇至沒有氣泡產(chǎn)生，再加入水，用稀HCl調(diào)pH＝5～6，用二氯甲烷萃取，取有機層，干燥，濃縮，用二氯甲烷和甲醇重結(jié)晶，得到目標產(chǎn)物1，5，7，11-四羥基甲基-2，4，8，10-四甲基-6，12-二(4-甲基苯基)-3，9-二氧雜四星烷[6.4.0.02，7.04，11.05，10]。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ＝1.22(s，12H，CH3，2.13(s，6H，Ar-CH3)，3.03～3.55(m，8H，CH2OH)，3.71(s，4H，Ar-CH，4.15(t，2H，CH2OH)，6.85(d，4H，Ar-H，7.20(d，4H，Ar-H。IR(ATR，cm-1)3443，2983，2941，1604，1509，1447，1276，1228，1200，1038。元素分析計算值C，73.82；H，7.74，實測值C，73.83；H，7.72。其抗艾滋病病毒(HIV-1)的活性見表1。
表1 3，9-二氧雜四星烷類化合物對HIV-1感染MT4細胞的抑制作用

權(quán)利要求
1.3，9-二氧雜四星烷類化合物，具有如下結(jié)構(gòu)通式(I)或(II)。 其中，R1、R2代表C1-8烷基、C1-8烷氧基或C3-8環(huán)烷基，A代表芳基或雜芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2代表C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-4環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A代表具有1～5個取代基的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A代表具有1～3個取代基的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的化合物，其中所述的取代基為C1-8烷基、被1～3個鹵素原子取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8酯基、C2-8酰氨基、鹵素、羥基、硝基或氨基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述的取代基為C1-4烷基、被1～3個鹵素原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4酯基或C2-4酰氨基。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A代表具有1～3個選自N、S、O的雜芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中A代表具有1～2個選自N、O的五元或六元雜芳基。
9.3，9-二氧雜四星烷類化合物的制備方法，以芳基或者雜芳基取代的4H-吡喃為反應(yīng)底物，通過液相或固相合成方式，在光源的照射作用下發(fā)生光環(huán)合反應(yīng)制得，其特征在于所述的液相合成方式是把光反應(yīng)底物溶解在干燥的有機溶劑中，使溶液濃度為0.05～0.2mol/L，反應(yīng)時間為38～72小時；所述的固相合成方式是把光反應(yīng)底物溶解在少量的有機溶劑中，均勻涂覆于光反應(yīng)器的內(nèi)壁，在距離反應(yīng)底物5～10cm處放置光源進行照射，反應(yīng)時間為28～49小時。
10.3，9-二氧雜四星烷類化合物在制備治療艾滋病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及3，9－二氧雜四星烷類化合物及其制備方法以及該類化合物在制備治療艾滋病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)通式(I)或(II)，其中，R
文檔編號A61K31/35GK101041662SQ20071009880
公開日2007年9月26日 申請日期2007年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月27日
發(fā)明者閆紅, 倪成良, 王惠琴, 溫瑞興, 鐘儒剛, 李澤琳, 曾毅 申請人:北京工業(yè)大學