專利名稱：21－亞基地高辛衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化合物及制備方法，尤其涉及系列地高辛衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
強心苷是存在于植物中具有強心作用的甾體苷類化合物，目前在臨床上應(yīng)用的強心苷達二三十種，主要用于治療充血性心理衰竭及節(jié)律障礙，他們的主要問題就是由于具有心凸作用，而表現(xiàn)出較低的治療指數(shù)，地高辛是其中應(yīng)用最廣泛的一種。為了開發(fā)更安全的強心藥物，多年來藥物化學(xué)工作者，在地高辛類似物的合成和結(jié)構(gòu)修飾上投入了大量的財力和精力。
地高辛治療的選擇性主要依賴于5β，14β-甾烷的立體構(gòu)型，除此之外，其內(nèi)酯環(huán)和糖元也是其重要的藥效團。因此，5β，14β-甾烷替代物以及對內(nèi)酯環(huán)和糖元的修飾是藥物化學(xué)家研究的重要方面。盡管，洋地黃領(lǐng)域的藥物化學(xué)家并沒有得到有效的ATP酶抑制劑，但得出了初步的構(gòu)效關(guān)系，強心苷母核必須具有一定的構(gòu)型和一個不飽和內(nèi)酯的側(cè)鏈，這是強心的重要因素，構(gòu)型的改變或?qū)⒉伙柡蛢?nèi)酯的雙鍵移位、加氫和環(huán)鏈的破裂都可使活性降低或者消失。糖元無明顯的強心作用，但是與苷元縮合后為苷后，易吸附在心肌上，使作用持久。
大量的天然或者人工合成的藥物分子和生物活性分子中均包含有γ-亞基丁烯內(nèi)酯結(jié)構(gòu)單元，此類化合物在不同方面表現(xiàn)出了良好的生物活性。為此，在強心苷類化合物的21位引入亞基以改善它們對ATP酶抑制活性的調(diào)節(jié)作用。
目前，在保持內(nèi)酯側(cè)鏈不被破壞的情況下對強心苷類化合物的修飾還未見報道，更未見對地高辛的類似修飾報道。原因之一，可能是天然強心苷化合物含量低，而且目前所有的修飾方法步驟多、合成成本高。為此，實現(xiàn)單步、高收率制備21-亞基的強心苷衍生物，對開發(fā)自主知識產(chǎn)權(quán)新藥具有巨大的潛在應(yīng)用價值。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述研究背景，本發(fā)明的目的包括第一，以地高辛為先導(dǎo)制備包含有γ-丁烯內(nèi)酯結(jié)構(gòu)單元的新型丁烯內(nèi)酯衍生物，以開發(fā)出自主知識產(chǎn)權(quán)的強心新藥；第二，提供該類化合物的制備方法。
為了實現(xiàn)上述研究目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案以地高辛為原料合成的地高辛衍生物，具有通式1所示結(jié)構(gòu)。通式1表示21-亞烯基地高辛，其中R1，R2分別為H、C1-16飽和或者不飽和烷基、芳香基、芳香烷基、芳?；⑼轷；?、鏈烯基、鏈烯?；?、雜芳基、雜芳?；?、芳烯?；⒎纪轷；?、雜芳烷基、雜芳?；?。
制備通式1所示化合物的方法將地高辛溶解于有機溶劑中，堿催化下于20～80℃下與不同的醛酮發(fā)生插?？s合反應(yīng)，即得通式1所示化合物。
在通式1所示化合物的制備方法中，所用的堿是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、乙二胺等中的一種，其用量為0.2～5％摩爾；所用醛酮是C1-16的飽和或者不飽和脂肪醛(酮)、芳香醛(酮)、雜芳醛(酮)，如三聚乙醛、正丁醛、苯甲醛、取代苯甲醛、糠醛、取代糠醛、檸檬醛、環(huán)己酮、苯乙酮、丁酮等中的一種；內(nèi)酯/醛酮投料摩爾比為1/1.1～1/6。
本發(fā)明優(yōu)點在于
該發(fā)明在溫和條件下以一種簡單方便的方法一步并且高收率地獲得了21-亞基地高辛衍生物，同時保留了其原有的活性基團，為以地高辛以及其它五元強心苷為先導(dǎo)的新藥開發(fā)，提供了一種有價值的合成方法。另外，合成的新型21-亞基地高辛衍生物，具有潛在的應(yīng)用價值，既有可能開發(fā)成新的強心藥物，也可以作為進一步修飾的重要中間體，為開發(fā)自主知識產(chǎn)權(quán)的一類新藥奠定了良好的基礎(chǔ)。
具體式地方式為對本發(fā)明進行更好地說明，舉實施例如下實施例1制備通式1所示R1＝H，R2＝呋喃基時的衍生物將地高辛100mg和60mg糠醛溶解于10mL乙腈中，在三乙胺(5mg)催化下，回流反應(yīng)6h，檢測反應(yīng)完全，濃縮后分離得到紅色固體101mg收率88％。
mp 172.8～173.8℃；IR 3462，2933，2880，1742，1645，1472，1449，1405，1380，1274，1163，1128，1068，1015，953，869cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)7.74(1H，d，J＝1.3Hz)，7.01(1H，d，J＝3.2Hz)，6.64(1H，s)，6.51(1H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.17(1H，s)，4.87～4.92(3H，om)，4.2(2H，t，J＝3.7Hz)，4.1(2H，m)，4.03(1，s)，3.75～3.78(4H，om)，3.48(1H，m)，3.75(1H，m)，3.2～3.3(4H，m)，2.25～1.65(20H，om)，1.27(6H，om)，1.23(9H，om)，0.91(3H，s)，0.77(3H，om)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)δ170.2，164.4，149.5，148.4，143.8，115.6，114.9，112.9，100.1，98.4，98.3，95.5，86.5，82.6，28.2，75.7，72.7，72.6，69.6，68.3，68.1，66.5，66.4，55.5，42.1，41.5，37.8，37.1，36.7，36.3，35.0，32.9，32.6，30.6，29.8，29.5，26.6，26.5，23.6，21.7，18.2，8.8.HRMS m/z[M+Na]+881.4330(calcd.881.4300)。
實施例2制備通式R1＝H，R2＝對甲氧基苯基時的衍生物將地高辛100mg和60mg茴香醛溶解于15mL四氫呋喃中，在吡啶(5mg)催化下，回流反應(yīng)5h，檢測反應(yīng)完全，濃縮后分離得到淡黃色固體88mg收率80％。
mp 156.5～157.8℃；IR3455，2932，2880，1737，1604，1511，1449，1406，1379，1302，1255，1175，1128，1061，1014，954，868，829cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89(1H，d，J＝8.6Hz)，6.6(1H，s)，6.15(1H，s)，4.85～4.92()；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)δ170.2，164.4，149.5，148.4，143.8，13H，m1，4.2(2H，m)，4.1(1H，m)，4.02(1H，s)，3.82(3H，s)，3.84～3.75(4H，m)，3.50(2H，m)，3.19～3.27(4H，m)，2.25～1.45(20H，om)，1.27(6H，om)，1.23(9H，om)，0.91(3H，s)，0.77(3H，s)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)δ170.8，165.2，160.1，148.7，132.5，126.2，114.6，114.2，111.3，98.3，98.2，95.4，86.5，82.5，82.1，75.8，72.6，72.5，69.5，68.2，67.9，66.4，66.3，53.4，55.3，42.1，41.5，37.8，37.1，36.7，36.2，34.9，32.8，32.6，29.7，29.5，26.6，26.4，23.5，21.6，18.1，8.7.HRMS m/z[M+Na]+921.4631(calcd.921.4613)。
實施例3制備通式R1＝H，R2＝CHCCH3CH2CH2CHC(CH3)2時的衍生物將地高辛100mg和60mg檸檬醛溶解于15mL乙醇中，在碳酸鉀(5mg)催化下，回流反應(yīng)7h，檢測反應(yīng)完全，濃縮后分離得到淡黃色固體76mg收率65％。
mp 159.7～160.4℃；IR3453，2966，2933，2880，1734，1635，1578，1449，1405，1378，1316，1273，1164，1128，1068，955，869cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)6.63(1H，d，J＝12.0Hz)，6.40(1H，d，J＝11Hz)，6.08(1H，s)，5.01(1H，s)，4.90～4.75(4H，om)，4.25(2H，br)，4.11(1H，s)，4.02(1H，s)，3.73～3.77(6H，om)，3.44～3.47(2H，m)，3.22～3.29(5H，m)，3.1(2H，br)，2.16～1.47(33H，om)，1.27(6H，om)，1.23(9H，om)，0.92(3H，s)，0.75(3H，s)；13CNMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)δ170.5，163.7，149.1，147.8，123.7，118.6，115.0，109.3，98.3，98.2，95.4，86.5，82.5，82.1，72.6，72.4，69.5，68.2，68.0，67.9，66.4，66.3，57.0，55.2，42.0，41.5，40.1，37.8，37.1，36.6，36.2，34.9，32.8，32.5，31.5，30.2，28.9，26.5，25.7，23.5，21.6，18.3，18.1，17.6，17.1，8.7.HRMS m/z[M+Na]+937.5287(calcd.937.5290)。
通過如下方法測得地高辛衍生物對離體豚鼠心臟的作用實驗前應(yīng)先準備妥灌流裝置及氧飽和任洛液。然后取豚鼠一只，用木棒猛擊其后腦致昏，迅速打開胸腔，暴露心臟，剪破心包膜，左手輕輕地拿住心臟，剪斷上下腔靜脈，肺動脈，主動脈及心臟周圍的組織，摘出心臟。在整個手術(shù)過程中，注意不要損傷心臟。于接近心臟的主動脈根部，要保留0.5～1cm的長度，備心臟插管用。心臟摘出后，立即放入預(yù)先備好的約4℃的氧飽和的冷任洛液中，用手指輕輕擠壓心室，使心室內(nèi)的剩余血液排出，以防凝血塊形成而堵塞血管。將主動脈用棉線固定于灌流裝置的心臟套管上，以38℃的灌流液(氧飽和的任洛氏液)進行灌流。灌流液瓶的高度距心臟70cm，灌流量5ml/min。
用蛙心夾夾住心尖，連接肌張力傳感器，穩(wěn)定20～30分鐘后，先描記一段正常心臟活動曲線，然后用低鈣任洛液灌流，觀察其對心臟的影響，待心肌收縮出現(xiàn)明顯改變時，自套管注入地高辛中毒劑量(同樣劑量的地高辛中毒)的地高辛衍生物，觀察描記心臟的變化。
地高辛衍生物對離體豚鼠心臟的作用研究結(jié)果表明(見表1)，在地高辛21位引入亞基能夠明顯影響地高辛衍生物心肌作用，部分化合物毒性明顯降低并且表現(xiàn)出了良好的心肌活性。
表1地高辛衍生物對離體豚鼠心臟的作用

權(quán)利要求
1.21-亞基地高辛衍生物，其特征在于，具有通式1結(jié)構(gòu)，其中R1，R2分別為H、C1-16飽和或者不飽和烷基、芳香基、芳香烷基、芳酰基、烷?；㈡溝┗?、鏈烯酰基、雜芳基、雜芳?；?、芳烯?；?、芳烷?；?、雜芳烷基。
2.依照權(quán)利要求1中通式1所示化合物的制備方法，其特征在于，將地高辛溶解于有機溶劑中，堿催化下于20～80℃與醛酮發(fā)生插希縮合反應(yīng)，即得通式1所示化合物。
3.依照權(quán)利2所述制備通式1所示化合物的方法，其特征在于，所用堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、乙二胺中的一種；其用量為0.2～5％摩爾；所用醛酮是C1-16的飽和或者不飽和脂肪醛或酮、芳香醛或酮、雜芳醛或酮中的一種；內(nèi)酯/醛酮投料摩爾比為1/1.1～1/6。
4.依照權(quán)利2或3所述制備通式1所示化合物的方法，其特征在于，所用醛酮為三聚乙醛、正丁醛、苯甲醛、取代苯甲醛、糠醛、取代糠醛、檸檬醛、環(huán)己酮、苯乙酮、丁酮中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了21－亞基地高辛衍生物及其制備方法。該衍生物具有通式1結(jié)構(gòu)，包含有γ－亞基丁烯內(nèi)酯結(jié)構(gòu)單元；該系列衍生物以地高辛為原料經(jīng)一步反應(yīng)制得。制備方法簡單方便、條件溫和、不需要保護、收率高，具有潛在的藥物應(yīng)用價值，為開發(fā)自主知識產(chǎn)權(quán)的一類新藥奠定了良好的基礎(chǔ)。
文檔編號A61P9/00GK101041683SQ20071010040
公開日2007年9月26日 申請日期2007年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月13日
發(fā)明者劉宏民, 徐海偉, 黃利華, 高遠, 劉改芝, 察雪湘, 聶亞莉 申請人:鄭州大學(xué)