專利名稱：含有利莫那班和聚乙二醇的固體分散體及其制備和藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及含有利莫那班(包括其可藥用鹽)和聚乙二醇的固體分散體其制備方法和它在藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
利莫那班(Rimonabant)，化學(xué)名稱為N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，分子結(jié)構(gòu)式如下 分子式C22H21N4OCl3，分子量463.79。
利莫那班具有大麻素CB1受體的選擇性拮抗劑的藥理作用，可用于治療和預(yù)防物品濫用或物質(zhì)依賴，包括酒精依賴和煙堿依賴以及具有減肥的作用，以及對(duì)心血管病患者、代謝綜合癥患者、戒煙酒患者和肥胖患者的心血管危險(xiǎn)狀況進(jìn)行改善，以及預(yù)防和治療2型糖尿病，用于預(yù)防和治療異常血脂癥、預(yù)防和治療代謝綜合癥、預(yù)防和治療與肥胖和/或異常脂血癥有類的肝臟疾病、預(yù)防和治療脂肪變性和/或非酒精性脂肪肝炎，等等。
歐洲專利申請(qǐng)EP656354及中國專利號(hào)94119030.7公開了利莫那班、其可藥用酸加成鹽及其制備方法和藥物組合物；國際公布WO98/43636(其在中國專利公開號(hào)CN1251524，專利號(hào)98803791.2)涉及了利莫那班或其可藥用鹽的組合物，該組合物將利莫那班微粉化后以烷基硫酸鈉來改善它在口服固體制劑的可濕性和溶出，但該組合物的劑型單一，尤其是口服的硬膠囊劑型；國際公布WO2003/040105(其在中國專利公開號(hào)CN1582278，專利申請(qǐng)?zhí)?2821968.6)公開了一種多晶型的利莫那班及其制備方法。
利莫那班或其可藥用鹽是脂溶性化合物，是不溶于水或幾乎不溶于水的(注按2005版《中國藥典》二部凡例說明，1g溶質(zhì)在10000ml溶劑中不能完全溶解稱為不溶或幾乎不溶)，而且具有非常顯著的疏水性，在水中是不可濕的(不可濕是指與水接觸時(shí)不能發(fā)生物質(zhì)兩相的相互浸潤(rùn)作用，利莫那班或其可藥用鹽保持干燥固態(tài)狀而不與水相混合)，這一性質(zhì)導(dǎo)致含有利莫那班或其可藥用鹽的普通制劑組合物其活性成份在水中不濕潤(rùn)和不擴(kuò)散，用常規(guī)的制劑輔料和分散系統(tǒng)制備的口服劑型在胃腸液中易于結(jié)晶或沉淀析出而不能溶出，極大地影響了藥物的吸收和利用。
利莫那班或其可藥用鹽作為藥物的活性成份，當(dāng)其制為口服藥劑時(shí)，只有利莫那班或其可藥用鹽能溶于或分散于水中才能在胃腸中良好地進(jìn)行吸收，如果不能溶于或分散于水中，甚至不能與水發(fā)生浸潤(rùn)，則對(duì)于它的吸收和生物利用會(huì)顯得十分困難，因此，改良利莫那班或其可藥用鹽的不可濕性和溶解性，是十分重要和有意義的。

發(fā)明內(nèi)容
由于利莫那班或其可藥用鹽具有很強(qiáng)的疏水性和不可濕性，因此在不改變它的化合物藥理性質(zhì)的前提下，改善它與水的相溶性和溶出度，是至關(guān)重要的。
本發(fā)明人通過研究和實(shí)踐驚喜地發(fā)現(xiàn)利莫那班是脂溶性十分強(qiáng)的化合物，而當(dāng)聚乙二醇存在時(shí)，會(huì)很好地改善利莫那班在水中的可濕性和溶解性，例如將利莫那班和聚乙二醇以不同質(zhì)量配比進(jìn)行混合而形成混合物時(shí)，能使利莫那班的可濕性顯著提高，并能進(jìn)一步發(fā)生顯著的溶解和溶出。并且在一定范圍內(nèi)，隨著聚乙二醇的量增大，利莫那班的可濕性和溶解性也會(huì)進(jìn)一步提高。
基于以上的研究和實(shí)踐，本發(fā)明提供了以下方面的技術(shù)內(nèi)容第一方面，提供了利莫那班與聚乙二醇的固體分散體、及其制備方法，組合物應(yīng)用及制備；第二方面，提供了一種利莫那班與聚乙二醇和其它藥用載體的固體分散體，以及它的制備方法、應(yīng)用。
以下分別來說明上述兩個(gè)方面的技術(shù)內(nèi)容。
首先，應(yīng)當(dāng)說明的是，下列定義適用于本發(fā)明的整個(gè)說明書和權(quán)利要求書(1)應(yīng)當(dāng)明確，本發(fā)明所述“利莫那班”包括利莫那班及其溶劑化物、水合物、各種晶型、單晶型、多晶型、混晶型、非晶型、晶型I(例如歐洲專利EP656345提供的)、晶型II(例如國際專利公布WO2003/040105提供的)的化合物形式；還包括利莫那班的可藥用鹽，指保留母體化合物的生物有效性和特性的、具有與利莫那班等效的藥理作用的、藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽，例如包括但不限于利莫那班的鹽酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、氫溴酸鹽、2-萘磺酸鹽、糖醛酸鹽、羥乙基磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、氨基酸鹽(如門冬氨酸鹽)，及其上述鹽的溶劑化物、水合物、各種晶型、單晶型、多晶型、混晶型、非晶型的利莫那班衍生物鹽類物質(zhì)，等等。以上所描述的這些都是利莫那班作為活性成份的存在形式。
(2)聚乙二醇，為環(huán)氧乙烷和水縮聚而成的混合物，分子式以HO(CH2CH2O)nH表示，其中n表示氧乙烯基的平均數(shù)，英文縮寫PEG，聚乙二醇有各種不同的分子量和物理性能，常溫常壓下，分子量為100-700的聚乙二醇為液體，分子量為1000以上的聚乙二醇為固體，聚乙二醇具有十分優(yōu)良的親水性，是藥劑學(xué)上常用的一種藥用輔料，安全無毒。本發(fā)明固體分散體選擇性使用常溫常壓下為固態(tài)的聚乙二醇，例如PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG5000、PEG6000、PEG7000、PEG8000、PEG9000、PEG10000、PEG15000、PEG20000等等，以及上述的任意兩種或兩種以上的混合物。
(3)本發(fā)明所述“藥物組合物”是指含有藥物活性成份和藥用輔料成份的半成品、制劑、制劑組合物等。
(4)本發(fā)明所述“藥用載體”是指是指在藥物制劑(或組合物中)中，除主藥成份之外的、可以用來進(jìn)行稀釋、填充、粘合、崩解、潤(rùn)滑、著色、調(diào)味、潤(rùn)濕等的藥用輔料或賦形劑。
(5)本發(fā)明所述“固體分散體”是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)，或者高度分散于液體載體中而制成固體制劑的分散系統(tǒng)，后者如軟膠囊。
第一方面，利莫那班與聚乙二醇的固體分散體及其制備方法，組合物應(yīng)用及制備本發(fā)明人采用將利莫那班與聚乙二醇制成固體分散體，并驚喜地發(fā)現(xiàn)，由于利莫那班在聚乙二醇中的分散度大大提高，形成的固體分散體使得利莫那班的可濕性和溶解性得到了非常顯著地改善，并且其溶出速率和溶出程度也顯著提高。而且發(fā)現(xiàn)，在一定范圍內(nèi)，利莫那班的可濕性和溶解性隨固體分散體中聚乙二醇的量增加而提高。
本發(fā)明的目的是提供一種利莫那班的固體分散體，及其制備方法和這類固體分散體在藥物中的應(yīng)用，它很好地解決了利莫那班的疏水性和不能濕潤(rùn)性，使其易于溶出和擴(kuò)散，能夠很好地解決利莫那班在上述方面的技術(shù)難題。
本發(fā)明提供一種利莫那班固體分散體，含有利莫那班與聚乙二醇，其中利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～200)，即每1克的利莫那班與0.5至200克的聚乙二醇進(jìn)行配比而形成的固體分散體；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～190)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～180)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～170)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(4～160)；
優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(5～150)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(6～140)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(7～120)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(8～100)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(9～80)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(10～60)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～60)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～35)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～30)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～25)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～20)。
例如，利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比為1∶0.5、1∶0.6、1∶0.8、1∶0.9、1∶1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2、1∶2.2、1∶2.5、1∶2.8、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5、1∶8、1∶8.5、1∶9、1∶9.5、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶55、1∶60、、1∶65、1∶70、1∶75、1∶80、1∶90、1∶100、1∶110、1∶120、1∶130、1∶150、1∶180、1∶190，等等。本發(fā)明限定了利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍，是基于在改善利莫那班可濕性和溶解性的貢獻(xiàn)程度和固體分散體的藥物應(yīng)用等因素的考慮，若聚乙二醇的用量過少，利莫那班在固體分散體中的分散度會(huì)不完全且改善其可濕性和溶解性不顯著；若聚乙二醇用量過多，利莫那班在分散體中的含藥量低且改善其可濕性和溶解性的貢獻(xiàn)程度也不可觀，也不利于后序在生產(chǎn)制劑組合物時(shí)的應(yīng)用和成本核算。
其中所述聚乙二醇選自常溫常壓下為固態(tài)的聚乙二醇，優(yōu)選平均分子量大于1000的聚乙二醇，優(yōu)選PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG5000、PEG6000、PEG7000、PEG8000、PEG9000、PEG10000、PEG15000、PEG20000等等，以及上述的任意兩種或兩種以上的混合物。
本發(fā)明還提供了利莫那班與聚乙二醇的固體分散體的制備方法，基于聚乙二醇和利莫那班化合物特有的理化性質(zhì)，本發(fā)明提供兩種制備利莫那班與聚乙二醇的固體分散體的方法方法一.該方法包括將聚乙二醇加熱至完全熔融后，加入利莫那班，攪拌混合均勻，冷卻，粉碎，即得到固體分散體。
方法二.該方法包括將利莫那班和聚乙二醇溶解或分散于溶劑中，混合均勻后從該混合物中除去溶劑，并干燥和粉碎而得到固體分散體，其中所述溶劑選自甲醇、乙醇、水中的一種或幾種。在上述制備中，除去溶劑和干燥的方法可采取減壓蒸除、減壓干燥、真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干中的一種或幾種。所述“分散于溶劑”是指在溶劑(液體)中均勻分散而形成懸浮液、混懸液、乳濁液、膠體等分散狀態(tài)，糊狀物便是一種典型的分散于溶劑中的形式。
以這兩種方法制得的固體分散體，是高度分散的，改變了利莫那班以純凈物存在時(shí)的結(jié)晶狀態(tài)和理化性質(zhì)，對(duì)利莫那班的藥劑學(xué)應(yīng)用具有優(yōu)越的使用價(jià)值。進(jìn)一步，本發(fā)明還保護(hù)了以上述兩種制備方法為特征而制得的固體分散體。
具體地，本發(fā)明提供的利莫那班與聚乙二醇的固體分散體的制備方法，該方法包括(1)將聚乙二醇于50～85℃加熱至完全熔融后加入利莫那班，攪拌混合均勻，冷卻使其固化后，粉碎，即得到固體分散體，其中所述冷卻溫度為25℃以下，優(yōu)選0℃以下(如-5℃、-10℃、-15℃、-18℃、-20℃、-25℃、-30℃等等)，視需要可進(jìn)一步將固體分散體減壓干燥(包括真空干燥)以利于粉碎和保存；或(2)將利莫那班和聚乙二醇溶于甲醇或/和乙醇，攪拌均勻后除去溶劑并干燥，粉碎，即得利莫那班與聚乙二醇的固體分散體，其中所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進(jìn)行濃縮和干燥；或(3)將利莫那班溶于甲醇或/和乙醇中，加入聚乙二醇于50～80℃的熔融態(tài)液體，充分?jǐn)嚢枋辜状蓟?和乙醇蒸發(fā)除凈，冷卻使其固化后，粉碎，即得到固體分散體，其中所述冷卻溫度為25℃以下，優(yōu)選0℃以下(如-5℃、-10℃、-15℃、-18℃、-20℃、-25℃、-30℃等等)，視需要可進(jìn)一步將固體分散體減壓干燥(包括真空干燥)以利于粉碎和保存；(4)將利莫那班和聚乙二醇用適宜液體制成糊狀物，將糊狀物進(jìn)行研磨，進(jìn)一步除去溶劑并干燥，粉碎，即得利莫那班與聚乙二醇的固體分散體，其中所述液體選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、水中的一種或幾種，其中所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進(jìn)行濃縮和干燥；或(5)將80目以上粒度的利莫那班和聚乙二醇混合均勻后充分研磨，即得利莫那班與聚乙二醇的固體分散體，優(yōu)選粒度大小在100目以上，最優(yōu)選粒度大小在200目以上。
上述制備中，所述研磨的方式可以在諸如研磨機(jī)、擠壓機(jī)、均質(zhì)機(jī)或葉片攪拌機(jī)中進(jìn)行。
本發(fā)明上述的利莫那班與聚乙二醇的固體分散體，是高度分散的固體粉末，利莫那班高度分散在聚乙二醇中，而且聚乙二醇改變了利莫那班分子的聚集或晶態(tài)形式，能夠使得利莫那班的可濕性和溶解性得到顯著改善，利莫那班與聚乙二醇的固體分散體可以看作為一種具有藥理活性的成分，用這種固體分散體來制備藥物制劑顯得十分簡(jiǎn)便和易于保證藥物制劑的品質(zhì)，因此，本發(fā)明還提供了利莫那班與聚乙二醇的固體分散體在制備含有利莫那班的藥物制劑中的應(yīng)用，在制備治療與大麻素CB1受體有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
可以通過任意合適的途徑給藥本發(fā)明所述的利莫那班與聚乙二醇的固體分散體，但通常通過口服或非腸道途徑。為了進(jìn)行這類應(yīng)用，利莫那班與聚乙二醇的固體分散體可以通過添加適宜的藥用載體制備為藥劑學(xué)上可接受的任何藥物劑型，不過，該組合物的確切形式自然取決于給藥形式。
上述的利莫那班與聚乙二醇的固體分散體作為活性成份用于治療時(shí)，可以直接給予患者單純的的利莫那班與聚乙二醇的固體分散體，例如將固體分散體以散劑的形式或直接灌裝空膠囊給予患者口服，但簽于藥物劑型的多樣性和藥劑品質(zhì)的保證，通常都是以含有可藥用載體的藥物組合物的形式出現(xiàn)，因此，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，含有利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和可藥用載體，其中在單位制劑中，利莫那班與聚乙二醇的固體分散體所提供的利莫那班的含量為1mg～100mg；優(yōu)選利莫那班的含量為2.5mg～60mg；優(yōu)選利莫那班的含量為5mg～40mg；優(yōu)選利莫那班的含量為10mg～35mg；優(yōu)選利莫那班的含量為20mg。以上例如1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg，等等。以上所述的組合物，“單位制劑”是指每單個(gè)的制劑組合物或單個(gè)包裝的藥劑，例如每一粒片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片等)、每一粒硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋硬膠囊)、每一粒軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、每1粒至1000粒丸劑(包括滴丸、微丸，因其體積小，故將每1粒至1000粒中任何整數(shù)字的粒數(shù)定為一個(gè)單位)、每一袋顆粒劑、每一袋干混懸劑、每一袋散劑、每一瓶口服液體劑、每一瓶(或袋)注射液、每一瓶注射用粉針劑，等等。
應(yīng)當(dāng)理解的是，一方面，本發(fā)明所述的利莫那班與聚乙二醇的固體分散體，其中聚乙二醇也可以看作利莫那班的藥用載體，只是這種載體不是簡(jiǎn)單的與利莫那班混合意義上的藥用載體，而是通過非常規(guī)工藝將利莫那班與聚乙二醇形成高度分散的共混物；另一方面，應(yīng)當(dāng)明確的是，本發(fā)明所述可藥用載體是指在藥物制劑(或組合物中)中，除主藥成份之外的、可以用來進(jìn)行稀釋、填充、粘合、崩解、促進(jìn)溶解或溶出、潤(rùn)滑、著色、調(diào)味、潤(rùn)濕等的藥用輔料或賦形劑。
通過混合制備組合物且它們適合于口服、非腸道或局部給藥且照此可以為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑、可注射或可輸注溶液或混懸液、栓劑、錠劑和經(jīng)皮裝置。優(yōu)選口服給藥的組合物，特別是成型的或固體的口服組合物，因?yàn)樗鼈兏阌谄毡槭褂谩?br> 根據(jù)藥物劑型的不同，視需要還可以選擇性地含有其它適宜的藥用載體，諸如稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、調(diào)味劑等。所述“選擇性地含有”是指可以選其中一種或幾種，也可以不選。
通常的，所用的適宜填充劑或稀釋劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，等等；所述崩解劑包括羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，等等；所述表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，等等；所述助懸劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，等等；所述粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等；所述潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉，等等。另外，還可包括pH值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖液、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉，等等；還可包括防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯，等等；還可包括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例如依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維生素C、維生素E，等等；還可包括口味調(diào)節(jié)劑，例如麥芽糖醇、甜菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精，等等；另外還可包括其它常規(guī)的、恰當(dāng)?shù)奶砑觿?br> 進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供了含有利莫那班與聚乙二醇的固體分散體的藥物組合物的制備方法，該方法包括將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和藥學(xué)上可接受的、適宜的藥用載體充分混合制成藥劑學(xué)上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、異型片等)、硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液、乳液劑)、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等?？梢酝ㄟ^將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和可藥用載體進(jìn)行混合/摻合/熔融/溶解/分散、制粒、填充、壓片/灌裝明膠膠囊、壓制軟膠囊等常用方法制備固體口服組合物?？梢允褂梅磸?fù)摻合操作以便使活性成份充分混勻而分布在藥用載體中；當(dāng)制備硬明膠膠囊和片劑時(shí)，可以采用濕法制粒干燥后灌裝明膠膠囊或壓片，也可以采用干法制粒灌裝明膠膠囊或壓片，也可以將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體直接灌裝明膠膠囊或壓片；當(dāng)制備軟膠囊時(shí)，可以將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體溶解或分散在常溫常壓下為液態(tài)的聚乙二醇(如PEG300，PEG400，PEG500，PEG600等)或植物油(如大豆油，玉米油等)中形成液態(tài)或軟粘態(tài)混合物后用明膠軟質(zhì)囊材包裹密封得到軟膠囊；當(dāng)制備滴丸時(shí)，可以將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體加熱熔融后用滴制機(jī)滴制并冷卻后得到滴丸，也可以將常溫下為固態(tài)的聚乙二醇(例如但不限于PEG2000，PEG3000，PEG4000，PEG6000，PEG8000，PEG10000，PEG20000等)加熱熔融后，使固體分散體溶解或分散在聚乙二醇中，形成液態(tài)混合物后用滴制機(jī)滴制并冷卻后得到滴丸。當(dāng)然，上述制備中，視需要還可加入其它的藥用輔料，如崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑等。
還應(yīng)當(dāng)理解，藥物劑型是片劑或膠囊劑時(shí)，可以是膜包衣的。可按照本領(lǐng)域眾所周知的方法給片劑包衣(腸溶衣或胃溶薄膜衣)，用于膜包衣的材料，包括適合的包衣劑，例如歐巴代、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，等等；還可包含增塑劑，例如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，等等。包衣膜顏色可以是多樣的，如桔黃色、白色、藍(lán)色等等。
優(yōu)選的藥物劑型是片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片等)、硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、散劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液、乳液劑)、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等。
具體地，通過將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和藥用載體混合均勻后采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏５玫筋w粒劑或干混懸劑，視需要可進(jìn)一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊得到膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，包括但不限于作為潤(rùn)滑劑的下列物質(zhì)硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉；或通過將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和藥用載體混合均勻后得到干混懸劑或散劑，視需要可進(jìn)一步將干混懸劑或散劑灌裝空心膠囊殼得到硬膠囊劑，或者濕法制粒或干法制粒后混合均勻得到顆粒劑，將顆粒劑灌裝空心膠囊殼中得到硬膠囊劑，其中固體藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，包括但不限于作為潤(rùn)滑劑的下列物質(zhì)硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉；或通過將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和適宜的藥用載體混合均勻后用明膠軟質(zhì)囊材壓制或囊材膠液滴制包封得到軟膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、甘油、丙二醇、大豆油、玉米油、其它植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，所述“軟質(zhì)囊材壓制或囊材膠液滴制包封”是指采用壓制法或滴制法制備軟膠囊，壓制法是指采用壓制機(jī)將含有固體分散體的液態(tài)或軟粘態(tài)內(nèi)容物用囊材膠片壓制而包裹起來形成軟膠囊的制備方法，用不同的模具可壓制成不同的形狀和內(nèi)容物含量，通常用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)或沖壓式連續(xù)自動(dòng)軟膠囊生產(chǎn)機(jī)進(jìn)行封囊制備，滴制法是指通過滴制機(jī)制備軟膠囊的方法，在一定溫度下，一般保持在45℃以上，利用囊材膠液與液態(tài)內(nèi)容物為兩相，使一定量的囊材膠液將定量的液態(tài)內(nèi)容物包裹后，滴入另一種不相混溶的冷凝液中(冷凝液可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油、煤油中的任意一種)，囊材膠液接觸冷凝液后，由于表面張力作用而使之凝固形成球形軟膠囊；或由于固體聚乙二醇也可做為制備滴丸劑的良好基質(zhì)，通過將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體熔融后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，視需要滴丸劑可含有但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，可含有但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進(jìn)一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或通過將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和適宜的藥用載體熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、泊洛沙姆、硬脂酸聚烴氧(40)酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸鈉、氫化植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進(jìn)一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或通過將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和適宜的藥用載體混合均勻后，制成球狀或類球狀的固體制劑，或者將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和適宜的藥用載體溶解或溶散在液體介質(zhì)中，并將其沉積包覆在空白丸芯的表面而形成微丸，其中固體藥用載體包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，視需要可進(jìn)一步將微丸裝入空膠囊中得到微丸膠囊；或通過利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和水或含水的液體混合均勻形成口服溶液或混懸液；或通過將利莫那班與聚乙二醇和適合的注射劑藥用載體混合均勻，按注射劑制備方法可得到注射劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或賦形劑的下列物質(zhì)水、甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、果糖、右旋糖酐、葡萄糖、氯化鈉。
視需要，根據(jù)藥物劑型的不同和確保藥劑品質(zhì)之需要，上述制備方法中還可以加入適宜的其它藥用輔料。
上述制備含有利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體的固體分散體的制備方法中，所述“分散于醇、醇-水溶液”是指物質(zhì)在液體介質(zhì)中形成以懸浮液、混懸液、乳濁液、膠體等均勻分散的狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)理解，物質(zhì)溶解在液體介質(zhì)中是最高度的分散狀態(tài)，而在液體介中形成的懸浮液、混懸液、乳濁液、膠體等分散的狀態(tài)也是很好的分散狀態(tài)。
第二方面，利莫那班與聚乙二醇和其它藥用載體的固體分散體、及其制備方法、應(yīng)用另一方面，本發(fā)明還提供一種用二元載體或多元載體分散利莫那班的固體分散體技術(shù)，其中含有利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體，且利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～200)，即每1克的利莫那班與0.5至200克的聚乙二醇進(jìn)行配比而形成的固體分散體；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～180)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～150)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～130)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(4～120)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(5～100)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(6～80)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(7～60)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(8～50)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(9～40)；
優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(10～30)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(11～20)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(12～15)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～20)。
例如，利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比為1∶0.6、1∶0.8、1∶0.9、1∶1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2、1∶2.2、1∶2.5、1∶2.8、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5、1∶8、1∶8.5、1∶9、1∶9.5、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶55、1∶60、、1∶65、1∶70、1∶75、1∶80、1∶90、1∶100、1∶110、1∶120、1∶130、1∶150、1∶180、1∶190，等等。
所述的其它藥用載體，諸如稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、調(diào)味劑等。
根據(jù)藥物劑型的不同，視需要可以選擇性地含有其它適宜的藥用載體，諸如稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、調(diào)味劑等。所述“選擇性地含有”是指可以選其中一種或幾種，也可以不選。
所述的適宜填充劑或稀釋劑包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，等等；所述崩解劑包括但不限于羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，等等；所述表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，等等；所述助懸劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，等等；所述粘合劑包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等；所述潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉，等等。另外，還可包括pH值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖液、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉，等等；還可包括防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯，等等；還可包括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例如但不限于依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維生素C、維生素E，等等；還可包括口味調(diào)節(jié)劑，例如麥芽糖醇、甜菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精，等等。
本發(fā)明技術(shù)方案實(shí)質(zhì)上是提供了用聚乙二醇和其它適宜的藥用載體形成二元載體或多元載體，以達(dá)到形成分散利莫那班的固體分散系統(tǒng)。
當(dāng)然，根據(jù)藥物劑型的不同，視需要還可以使用其它常規(guī)的、恰當(dāng)?shù)奶砑觿┗蛩幱幂o料，如潤(rùn)濕劑，可選自水、乙醇、水-乙醇溶液等。
進(jìn)一步，本發(fā)明還提供上述含有利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體的固體分散體的制備方法，它包括將利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體充分混合制成藥劑學(xué)上可以接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、異型片等)、硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑(包括泡騰顆粒、腸溶顆粒等)、干混懸劑、散劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液、乳液劑)、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等。
藥物劑型與所選擇的藥用載體和后序的制備方法相關(guān)。
具體地，通過將利莫那班、聚乙二醇溶解或分散于醇、醇-水溶液中，以此液體混合物作為潤(rùn)濕劑對(duì)藥用載體濕法制粒，除去溶劑并干燥，制得分散體的顆粒劑或干混懸劑，視需要可進(jìn)一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊得到膠囊劑，其中其它藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進(jìn)行濃縮和干燥；或通過將利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體溶解或分散于醇、醇-水溶液中，攪拌均勻或充分研磨后除去溶劑并干燥，將得到的固體干燥并粉碎，即得到分散體的干混懸劑或散劑，視需要可進(jìn)一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊得到膠囊劑，其中其它藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，其中所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進(jìn)行濃縮和干燥；或通過將利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體溶解或分散于常溫常壓下為液態(tài)的聚乙二醇、植物油、甘油或丙二醇中，用明膠軟質(zhì)囊材壓制包封或囊材膠液滴制包封得到軟膠囊劑，其它藥用載體包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，其中所述常溫常壓下為液態(tài)的聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600，植物油包括但不限于大豆油、玉米油；或通過將利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、PEG8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、泊洛沙姆、硬脂酸聚烴氧(40)酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸鈉、氫化植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進(jìn)一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或，通過將利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體混合均勻后，溶解或分散于醇、醇-水溶液中，制成球狀或類球狀的固體制劑而制成微丸，或者將利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體溶解或分散在醇、醇-水溶液介質(zhì)中，并將其沉積包覆在空白丸芯的表面而制成微丸，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，視需要可進(jìn)一步將微丸裝入空膠囊中得到微丸膠囊。
視需要，上述制備方法中還可以加入適宜的其它藥用輔料。
上述制備含有利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體的固體分散體的制備方法中，所述“分散于醇、醇-水溶液”是指物質(zhì)在液體介質(zhì)中形成以懸浮液、混懸液、乳濁液、膠體等均勻分散的狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)理解，物質(zhì)溶解在液體介質(zhì)中是最高度的分散狀態(tài)，而在液體介中形成的懸浮液、混懸液、乳濁液、膠體等分散的狀態(tài)也是很好的分散狀態(tài)。發(fā)明人通過多次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)液體介質(zhì)的用量較少且不同時(shí)，物質(zhì)易于形成懸浮液、混懸液、乳濁液、膠體等分散狀態(tài)，所制備的相應(yīng)的含有利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體的固體分散體與溶液制備的差別不大。
雖然本發(fā)明描述了利莫那班與聚乙二醇的固體分散體及它們的制備和藥物應(yīng)用等兩個(gè)方面的具體相關(guān)內(nèi)容，但對(duì)本領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員顯而易見的某些修改或等同的情形也應(yīng)當(dāng)包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
還應(yīng)當(dāng)說明的是，本發(fā)明提供了利莫那班與聚乙二醇有關(guān)的兩個(gè)方面固體分散體的技術(shù)內(nèi)容，并針對(duì)性地限定了利莫那班與聚乙二醇的量效范圍，聚乙二醇在藥物組合物(或制劑)中可看作是利莫那班的分散劑和促溶劑、增溶劑，但無論聚乙二醇是以何種目的和承擔(dān)何種任務(wù)，只要它的存在在本發(fā)明所限定的量效范圍之內(nèi)，均應(yīng)當(dāng)包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
需要說明的是，本發(fā)明在片劑的制備中，尤其在分散片的制備中，崩解劑的選擇和使用是很重要的，分散片的關(guān)鍵是其在水中的崩解速度，所以藥片中的崩解劑體系的選擇非常重要，本發(fā)明所提供的分散片，選取的崩解劑至少一種選自羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cCMC-Na)、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(cCMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)；在制備過程中，崩解劑與處方粉料一起制成顆粒，稱之為崩解劑內(nèi)加法；崩解劑與已干燥的顆?；旌虾髩浩Q之為崩解劑外加法。崩解劑的內(nèi)加與外加都會(huì)影響分散片崩解的速度，可采用內(nèi)加法，也可采用外加法，還可以內(nèi)加、外加共同使用；在內(nèi)加、外加共同使用時(shí)，崩解劑可以相同，也可以不同。此種片劑，易崩解分散，有利于利莫那班的溶出和擴(kuò)散。
還需要說明的是，在微丸的制備中，空白丸芯是指不含藥物活性成份的預(yù)制成型的微球狀丸，是一種中間體藥用輔料，通常外觀呈圓球狀，用于空白丸芯的輔料主要有填充劑和粘合劑，視需要還可加入一定量的崩解劑、致孔劑、潤(rùn)滑劑和表面活性劑等，不僅能改善它的溶解、崩解、外觀圓整性，也可以改善它的進(jìn)一步的可加工性，如包衣性、易于干燥等性能，空白丸芯可以以藥用輔料的產(chǎn)品從市場(chǎng)上購得空白丸芯，如蔗糖-淀粉空白丸芯(35至40目)，微晶纖維素空白丸芯，蔗糖空白丸芯。此種微丸劑或滴丸劑，比表面積大，易分散和與水接觸，有利于利莫那班的溶出和擴(kuò)散。同樣的，本發(fā)明提供的顆粒劑、干混懸劑、散劑，由于藥物高度分散，易于與水接觸，有利于利莫那班的溶出和擴(kuò)散。軟膠囊劑，由于內(nèi)容物是液態(tài)或軟粘態(tài)，已經(jīng)呈預(yù)濕潤(rùn)狀態(tài)，更易于在水中快速分散和與水接觸、溶出，對(duì)制劑的溶出速率和溶出程度更為有利。
本發(fā)明所述之藥物劑型，如片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、異型片等)、硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、微丸劑、顆粒劑(包括泡騰顆粒、腸溶顆粒等)、干混懸劑、散劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液、乳液劑)、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等，以上這些藥物劑型在2005版《中國藥典》中都有記載和描述。
本發(fā)明所述之稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、調(diào)味劑等名詞的含義屬于藥劑學(xué)范疇，是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉或應(yīng)當(dāng)熟悉的，應(yīng)該會(huì)理解本發(fā)明人對(duì)于這些名詞的意圖。例如調(diào)味劑可以很輕易的被理解為掩蓋藥物苦味或改良味覺感受的藥用輔料(或添加劑)，諸如達(dá)到調(diào)甜、調(diào)酸、調(diào)香等目的，良好的口感可以讓患者易于接受藥物制劑，如泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、顆粒劑(包括泡騰顆粒)、干混懸劑、散劑、口服液體劑。
另外，本發(fā)明所述“包括但不限于”是指包括所列述的具體物質(zhì)中的一種或幾種，但也可以是在所列述之外的、本領(lǐng)域技術(shù)人員可預(yù)見得到的、起到同樣效果與作用的物質(zhì)，例如“植物油包括但不限于大豆油、玉米油”指包括大豆油和/或玉米油，但也包括除此之外的植物油或其提取的油脂，如花生油、橄欖油、玉米胚芽油、大豆色拉油、菜籽色拉油、玉米色拉油、棕櫚油、橄欖油、棉籽油、芝麻油、葵花籽油、辣椒油、蓖麻油、菜籽油、油酸、油酸乙酯、氫化植物油、卵磷脂、豆磷脂、植物胚芽油、茶籽油等等。
本發(fā)明提供的利莫那班與聚乙二醇的固體分散體，呈白色或類白色粉末，流動(dòng)性佳，性質(zhì)穩(wěn)定。采用差示掃描量熱分析(DSC)、X射線衍射分析對(duì)所制備的不同質(zhì)量配比的固體分散體進(jìn)行考察。DSC結(jié)果顯示，利莫那班的DSC吸收峰集中于154+2℃，而固體分散體中未觀察到利莫那班的熔點(diǎn)峰；X射線衍射分析結(jié)果表明，在利莫那班與聚乙二醇的固體分散體中，利莫那班主要以微晶形式或無定型狀態(tài)分散于其中，形成了低共熔混合物。
本發(fā)明所述的利莫那班與聚乙二醇的組合物、固體分散體，用于制備治療與大麻素CB1受體有關(guān)的疾病的藥物組合物。進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的利莫那班與聚乙二醇的組合物、固體分散體及其制劑，在以下方面的應(yīng)用(1)在制備治療物品濫用或物質(zhì)依賴疾病的藥物中的應(yīng)用；(2)在制備治療酒精依賴或煙堿依賴疾病的藥物中的應(yīng)用；(3)在制備治療食欲紊亂或肥胖的藥物中的應(yīng)用；(4)在制備改善心血管病患者、代謝綜合癥患者、戒煙酒患者和肥胖患者的心血管狀況的藥物中的應(yīng)用；(5)在制備治療或預(yù)防2型糖尿病的藥物中的應(yīng)用；(6)在制備預(yù)防和治療異常血脂癥的藥物中的應(yīng)用；(7)在制備預(yù)防和治療代謝綜合癥的藥物中的應(yīng)用；(8)在制備預(yù)防和治療與肥胖和/或異常脂血癥有類的肝臟疾病的藥物中的應(yīng)用；(9)在制備預(yù)防和治療脂肪變性和/或非酒精性脂肪肝炎的藥物中的應(yīng)用；(10)在制備治療記憶和認(rèn)知性障礙的藥物中的應(yīng)用。
以下面的試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明利莫那班與聚乙二醇的組合物、固體分散體在改善利莫那班的可濕性、提高親水性、溶出度等方面的顯著優(yōu)勢(shì)。
一.可濕性試驗(yàn)比較以下面的實(shí)驗(yàn)來說明本發(fā)明技術(shù)在改善利莫那班不可濕性方面的顯著效果。
于35±1℃下，在類似于胃液介質(zhì)的pH＝3.5的磷酸鹽緩沖溶液中，觀察利莫那班溶解的動(dòng)力學(xué)變化1.分別取10mg過80目篩的利莫那班粉末，加入到100mlpH＝3.5的磷酸鹽緩沖溶液中，觀察到利莫那班粉末漂浮于液面上，置雙葉電動(dòng)攪拌器于400轉(zhuǎn)/分鐘高速攪拌20分鐘后，目測(cè)發(fā)現(xiàn)利莫那班粉末仍漂浮于液面上，粉末呈顆粒形態(tài)聚集在一起，未發(fā)生潤(rùn)濕，更沒有觀察到溶解的發(fā)生，利莫那班表現(xiàn)出顯著的不可濕性和難溶解性。
2.分別取約100mg的利莫那班與聚乙二醇按1∶0.6、1∶1、1∶3、1∶5、1∶10、1∶20、1∶40、1∶60、1∶80、1∶100、1∶150、1∶170、1∶180的固體分散體，依次編號(hào)為1A～13A，加入到100mlpH＝3.5的磷酸鹽緩沖溶液中，置雙葉電動(dòng)攪拌器于75轉(zhuǎn)/分鐘進(jìn)行攪拌，觀察并記錄混合物粉末完全濕潤(rùn)時(shí)所需的時(shí)間，記錄如下表1(誤差值±2)

由表1可以看出，固體分散體中，聚乙二醇的存在使利莫那班的可濕性顯著改善，且隨聚乙二醇比例增加，親水性明顯提高，完全可濕所需時(shí)間縮短。
二.水溶解性比較常溫常壓下，測(cè)得利莫那班在水中的溶解度小于0.02mg/ml；測(cè)利莫那班與聚乙二醇(PEG4000與6000的等量混合物)的固體分散體1∶0.5、1∶1、1∶4、1∶6、1∶8、1∶10、1∶20、1∶40、1∶80、1∶150、1∶190的溶解度如下表2所示表2


由表2可見，利莫那班與聚乙二醇的固體分散體均對(duì)利莫那班的溶解性提高有十分顯著的作用，呈數(shù)十倍至上百倍的增加。
三.溶出速率和溶出程度試驗(yàn)比較以下面的實(shí)驗(yàn)來說明本發(fā)明技術(shù)在改善利莫那班溶出速率和溶出程度方面的顯著效果。
測(cè)試樣品分為兩組，其中I組利莫那班粉末和利莫那班鹽酸鹽粉末；II組利莫那班與聚乙二醇按1∶0.5、1∶1、1∶3、1∶15、1∶50、1∶100、1∶180的固體分散體。分別測(cè)定它們?cè)?min、10min、15min、20min、30min、40min、60min時(shí)的溶出度百分比。
溶出度含量測(cè)定方法照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇為流動(dòng)相；流速1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為226nm。理論塔板數(shù)按利莫那班峰計(jì)算，應(yīng)不低于2500。
取待測(cè)樣品約20mg(以利莫那班計(jì))，精密稱定，照溶出度測(cè)定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第三法)試驗(yàn)，以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)250ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/分鐘，依法操作，于60分鐘內(nèi)在不同時(shí)間點(diǎn)，取溶液10ml濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取利莫那班對(duì)照品約20mg，精密稱定，置100ml量瓶中加甲醇適量，超聲溶解，再加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置100ml量瓶中加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取上述兩種溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法計(jì)算的溶出量，并計(jì)算出各種測(cè)試樣品的溶出度。結(jié)果如下表3。(見下頁)
表3 由表3可以看出，在固體分散體中，聚乙二醇的存在均使利莫那班的溶出速率和溶出程度十分顯著地改善，且隨聚乙二醇比例增加，溶出速率顯著加快，均優(yōu)于利莫那班和利莫那班鹽酸鹽。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的實(shí)施過程中，本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的范圍和精神實(shí)質(zhì)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的各種實(shí)施方案和修飾是顯而易見的并且是容易進(jìn)行的。通過下面的實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步具體說明，但并不表示實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1.利莫那班與PEG4000的固體分散體(1∶0.5)及制備取1g利莫那班和0.5gPEG4000溶于35ml、40℃的水浴加熱的甲醇中，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)回收甲醇，收集固體物，真空干燥12h，室溫粉碎(過100目篩)，即得利莫那班與聚乙二醇4000的固體分散體(1∶0.5)。
實(shí)施例2.利莫那班與PEG6000的固體分散體(1∶5)及制備取5g PEG6000水浴加熱69±2℃使其呈熔融的液態(tài)，加入1g利莫那班，于68～70℃充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆?，置冰箱?5℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎過80目篩，即得利莫那班與PEG6000的固體分散體(1∶5)。
實(shí)施例3.利莫那班與PEG的固體分散體及制備類似的，按上述實(shí)施例1制備方法，在適量乙醇中分別溶解利莫那班與PEG6000的質(zhì)量比為1∶0.6、1∶0.8、1∶1、1∶4、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶30的固體物，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上45℃水浴加熱減壓蒸發(fā)回收乙醇，收集固體物，真空干燥至恒重，室溫粉碎(過80～100目篩)，即得各種不同配比的利莫那班與PEG6000的固體分散體，白色粉末固體。
類似的，按上述實(shí)施例2制備方法，可制得利莫那班與PEG3000的質(zhì)量比為1∶12、1∶15、1∶22、1∶25、1∶100、1∶180的固體分散體，白色粉末固體。
進(jìn)一步，分別以上述所制備的固體分散體，作為主藥，選用適宜的藥用輔料，采用恰當(dāng)?shù)闹苽涔に?，與藥用輔料混合而制備成分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、硬膠囊、軟膠囊、微丸、顆粒劑、干混懸劑、散劑，供口服使用。
實(shí)施例4.利莫那班與PEG1500的固體分散體(1∶20)及制備取1g利莫那班溶于甲醇-乙醇(V∶V＝1∶1)溶液中49ml，加入20g PEG1500于65℃的熔融態(tài)液體，充分?jǐn)嚢?，減壓使甲醇-乙醇蒸發(fā)除凈，-10℃冷卻使其固化后，粉碎，即得到固體分散體。
實(shí)施例5.利莫那班(鹽酸鹽)與PEG4000的固體分散體(1∶9)及制備取1g利莫那班(鹽酸鹽)和9g PEG4000，置研缽中，加入23ml甲醇與氯仿的混合液(V∶V＝1∶1)，制成糊狀物，研磨30mim，減壓干燥除去液體，收集固體物，烘箱烘干至恒重，粉碎，即得利莫那班(鹽酸鹽)與聚乙二醇的固體分散體(1∶9)，呈白色粉末固體。
實(shí)施例6.利莫那班與PEG10000的固體分散體(1∶6)及制備取10g利莫那班和60g聚乙二醇10000，用650ml甲醇溶解后，噴霧干燥除去甲醇，得固體顆粒粉末，粉碎，即得。
實(shí)施例7.利莫那班甲磺酸鹽與PEG6000的固體分散體(1∶4)與制備取10g利莫那班甲磺酸鹽和40g聚乙二醇6000，用600ml乙醇溶解后，流化床制粒干燥，得固體顆粒，粉碎，即得。
實(shí)施例8.利莫那班與聚乙二醇的固體分散體(1∶30)及制備取10g利莫那班，另取300gPEG6000與PEG1500的等量混合物，分別粉碎過200目篩，混勻后于研缽中研磨60min，刮取研磨后的物料，真空干燥48h，粉碎，過200目篩，即得。
實(shí)施例9.利莫那班與聚乙二醇的固體分散體(1∶49)及制備取PEG20000與PEG1000的等量混合物49g，水浴加熱70℃其完全熔融后加入1g利莫那班，保溫?cái)嚢枋钩食蚊魅芤?，置冰箱?℃使固化，粉碎，并于35℃真空干燥器中干燥24h，粉碎過80目篩，即得利莫那班與聚乙二醇(PEG20000與1000的等量混合物)的固體分散體(1∶49)。
實(shí)施例10.含有利莫那班與PEG6000的固體分散體(1∶4)的片劑及制備利莫那班/PEG6000固體分散體(1∶4)100g甘露醇 60g微晶纖維素 40g羧甲基淀粉鈉10g(內(nèi)加崩解劑)十二烷基硫酸鈉 1.5g80％乙醇溶液適量預(yù)膠化淀粉 10g(外加崩解劑)硬脂酸鎂2g制備方法按以上配方，將前四種固體粉末混勻并過80目篩，用十二烷基硫酸鈉溶解于80％乙醇溶液的液體濕法制粒，制軟材，20目篩整粒，于40℃干燥，后加入預(yù)膠化淀粉和硬脂酸鎂混合均勻，20目篩整粒，壓片(3.2kg/cm2)制為1000片，每片含活性成份以利莫那班計(jì)為20mg，供口服使用，屬分散片劑型，崩解速度快。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為92.38％。
另外，也可采用常規(guī)包衣技術(shù)對(duì)上述制備的片劑進(jìn)行包衣(胃溶薄膜衣或腸溶衣)處理，可得到包衣膜片。
實(shí)施例11.含有利莫那班與PEG4000固體分散體(1∶6)的膠囊劑及制備利莫那班甲磺酸鹽/PEG4000固體分散體(1∶6)140g硬脂酸鎂1.5g按以上配方，將兩種固體置混合機(jī)中，以等量遞增方式混合均勻后灌裝入1000?？招哪z囊(胃溶或腸溶)中即得。每粒含活性成份以利莫那班甲磺酸鹽計(jì)為20mg，供口服使用。其胃溶膠囊45min時(shí)累計(jì)溶出度為84.39％。
實(shí)施例12.含有利莫那班與PEG1000固體分散體(1∶1)的軟膠囊劑及制備利莫那班/PEG1000固體分散體(1∶1) 20g大豆油 300ml吐溫-801.5g羧甲基纖維素鈉 2.5g制備方法1(壓制法)按以上配方，將上述所有固體粉末和吐溫-80溶散于大豆油中，充分?jǐn)嚢杌靹?或用均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì)化處理)使成粘稠的液態(tài)，以此液態(tài)混合物為內(nèi)容物，用明膠囊材膠片壓制成1000粒軟膠囊，每粒含活性成份以利莫那班計(jì)為10mg，供口服使用。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為86.78％。
(附囊材膠片的制備取明膠550g，加入600～900ml蒸餾水，于室溫下攪拌加速使明膠膨脹后加熱至55～60℃，使其熔融并過濾，向?yàn)V液中加入70g聚乙二醇400、220g甘油、10g甘氨酸，混合均勻，減壓脫氣至膠液透明無氣泡，再涂于平坦的鋼板上，使厚薄均勻，加熱使表面水分蒸發(fā)，即為一彈性、韌性適宜的囊材膠片。)制備方法2(滴制法)按以上配方，將上述所有固體粉末和吐溫-80溶散于大豆油中，充分?jǐn)嚢杌靹?或用均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì)化處理)使成粘稠的液態(tài)，以此液態(tài)混合物為作軟膠囊的內(nèi)容物，采用滴制法被包埋在明膠囊材中。
調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在55～65℃，調(diào)整機(jī)頭大小以控制軟膠囊內(nèi)容物的含量，以10℃的液體石蠟為冷凝液，采用滴制法用明膠囊材膠液將內(nèi)容物包埋而制得，清洗，即得球形軟膠囊。
(附囊材膠液的制備，取明膠100g、甘油30g、水130g，取明膠加入適量水使其膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，熔化，保溫1～2小時(shí)，靜置，除去上浮的泡沫，以藥用潔凈白布濾過，保溫待用。)實(shí)施例13.含有利莫那班與PEG1500固體分散體(1∶2)的軟膠囊及制備利莫那班/PEG1500固體分散體(1∶2)30g聚乙二醇400 210g丙三醇 5g羧甲基淀粉鈉5g共制成1000粒。
制備方法取處方量的利莫那班/聚乙二醇固體分散體(1∶2)、聚乙二醇400和丙三醇水浴加熱至41±1℃并攪拌使完全溶解，得到澄明溶液后加入羧甲基淀粉鈉，攪拌均勻溶解，待用，該澄明溶液將作為軟膠囊的內(nèi)容物加到?jīng)_壓式連續(xù)自動(dòng)軟膠囊生產(chǎn)機(jī)中，選擇恰當(dāng)?shù)哪＞咝吞?hào)，采用壓制法被包埋在明膠囊材膠片中，模壓制成1000粒軟膠囊，每粒含利莫那班10mg，供口服使用。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為96.11％。(也可采用滴制法制備)(附囊材膠片的制備，取明膠500g，阿拉伯膠80g，加入600～900ml蒸餾水，于室溫下攪拌加速使明膠膨脹后加熱至55～60℃，使其熔融并過濾，向?yàn)V液中加入75g聚乙二醇400、370g甘油、10g甘氨酸，混合均勻，減壓脫氣至膠液透明無氣泡，再涂于平坦的鋼板上，使厚薄均勻，加熱使表面水分蒸發(fā)，即為一彈性、韌性適宜的囊材膠片。)實(shí)施例14.含利莫那班與PEG6000/1500固體分散體(1∶30)的滴丸及制備利莫那班/PEG固體分散體(1∶30)310g十二烷基硫酸鈉 2g共制成10000粒。
制備方法取處方量的利莫那班與PEG6000/1500固體分散體水浴加熱至73～75℃使完全熔融呈液態(tài)，加入處方量十二烷基硫酸鈉并充分?jǐn)嚢枋谷苌⒂谌廴谝簯B(tài)中，攪拌均勻，將此熔融液倒入滴丸滴制機(jī)的物料漏斗中，73～75℃保溫，選擇適合口徑的滴頭滴制成10000滴，滴入4℃的二甲基硅油中，待成型后，分離出滴丸，擦拭干凈，即得，每粒重約31mg，含利莫那班約1mg。該滴丸劑可口服或舌下含服使用。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為89.72％。
實(shí)施例15.含有利莫那班與聚乙二醇固體分散體(1∶3)的滴丸及制備利莫那班/PEG4000固體分散體(1∶3)20g聚乙二醇6000220g聚乙二醇10000 50g羧甲基纖維素鈉 10g共制成10000粒。
制備方法取處方量的聚乙二醇6000和聚乙二醇10000水浴加熱至73℃使完全熔融呈澄明液態(tài)，加入處方量利莫那班/PEG4000固體分散體(1∶3)并充分?jǐn)嚢枋谷苌⒂谝簯B(tài)的混合物中，呈澄明的混合液，再加入處方量的羧甲基纖維素鈉，攪拌均勻，將此熔融液倒入滴丸滴制機(jī)的物料漏斗中，75±3℃保溫，選擇適合口徑的滴頭滴制成10000滴，滴入4℃的二甲基硅油中，待成型后，分離出滴丸，擦拭干凈，即得，每粒重約30mg，含利莫那班約0.5mg。該滴丸劑可口服或舌下含服使用。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為95.77％。
進(jìn)一步，將上述制得的滴丸裝入250?？瘴溉苣z囊，每膠囊裝40粒滴丸，即得滴丸膠囊，每粒膠囊含利莫那班20mg，供口服使用。
實(shí)施例16.含有利莫那班與PEG固體分散體(1∶3)的微丸及制備利莫那班/PEG4000固體分散體(1∶3)80g乳糖230g蔗糖粉 50g羥丙基甲基纖維素10g(粘合劑)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10g80％乙醇水溶液 適量制備方法按以上配方，將前五種固體粉末混勻并過80目篩，用80％乙醇溶液濕法制粒，制軟材，通過擠出-滾圓設(shè)備制微丸，整粒，使微丸呈直經(jīng)約0.6mm的圓球狀，即得到含有利莫那班與聚乙二醇固體分散體(1∶3)的微丸。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為87.39％。
進(jìn)一步，可采用羥丙甲基纖維素水懸浮液對(duì)上述微丸包衣，并在隨后干燥時(shí)不斷加入滑石粉以去除產(chǎn)生的靜電，整粒，最終得到隔離包衣的微丸劑。
進(jìn)一步的，將上述制得的微丸，分裝入1000?？招哪z囊(胃溶或腸溶)中，即得含有利莫那班與PEG4000固體分散體(1∶3)的微丸膠囊，每粒微丸膠囊含活性成份以利莫那班計(jì)為20mg，供口服使用。
實(shí)施例17.含有利莫那班與PEG10000固體分散體(1∶19)的顆粒劑及制備利莫那班/PEG10000固體分散體(1∶19)40g甘露醇80g糖粉 30g羧甲基淀粉鈉-淀粉(2∶8) 48g十二烷基硫酸鈉2.5g甜菊素適量桔子香精 適量30％乙醇溶液 適量共制成100袋。
制備方法1取處方量的前五種固體粉末等量遞增混合均勻后粉碎過80目篩，混勻，將甜菊素和桔子香精溶于適量30％乙醇溶液中，以此溶液對(duì)上述混合粉末制軟材，16目篩制粒，通風(fēng)干燥，14目篩整粒，分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即含有利莫那班與聚乙二醇固體分散體(1∶19)的顆粒劑，每袋含利莫那班20mg(甜桔口味)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為94.97％。
制備方法2取處方量的前五種固體粉末等量遞增混合均勻后粉碎過80目篩，混勻，將甜菊素和桔子香精溶于適量30％乙醇溶液中作濕法制粒的潤(rùn)濕劑，以沸騰制粒流化床制粒(運(yùn)行參數(shù)物料溫度35～44℃，噴霧氣壓≥3.8bar，噴速0.5kg/min，進(jìn)風(fēng)溫度60℃，出風(fēng)溫度≤35℃。)，整粒，分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即含有利莫那班與聚乙二醇固體分散體(1∶19)的顆粒劑，每袋含利莫那班20mg(甜桔口味)。
實(shí)施例18.含有利莫那班與PEG4000固體分散體(1∶5)的干混懸劑及制備利莫那班/PEG4000固體分散體(1∶5)12g乳糖20g甘露醇 35g糖粉60g羥丙基甲基纖維素5g(助懸劑)桔子香精適量無水乙醇適量共制成100袋。
制備方法1方量的前五種固體粉末分別干燥，以降低固體粉料中的水份含量，取利莫那班/PEG4000固體分散體、羥丙基甲基纖維素溶于適量無水乙醇，加入乳糖、甘露醇、糖粉，過18目篩制粒，置35℃烘箱中減壓干燥，噴酒桔子香精，整粒，分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即得每袋含利莫那班20mg的干混懸劑(甜桔口味)。
制備方法2處方量的上述固體粉末分別干燥，以降低固體粉料中的水份含量，置混合機(jī)中等量遞增混合均勻，過200目篩，用18目篩干法制粒，置35℃烘箱干燥，噴酒桔子香精和乙醇的溶液，經(jīng)整粒后分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即得每袋含利莫那班20mg的干混懸劑(甜桔口味)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為97.90％。
實(shí)施例19.含利莫那班與PEG1000固體分散體(1∶8)的口服液體劑及制備利莫那班/PEG1000固體分散體(1∶8)1.8g羥丙基纖維素2.8g果糖10g十二烷基硫酸鈉 1g苯甲酸鈉0.4g磷酸二氫鉀/磷酸氫二鈉 適量(pH緩沖劑)甜菊素 適量水 加至100ml制備方法將上述物料溶散于80ml水中，攪拌均勻，加水至100ml，充分?jǐn)嚢璨⒕|(zhì)，即得含有利莫那班與聚乙二醇固體分散體(1∶3)的口服混懸液。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為99.28％。
實(shí)施例20.含有利莫那班與PEG4000固體分散體(1∶4)的注射用粉針劑及制備利莫那班/PEG4000固體分散體(1∶4)5g甘露醇 150g十二烷基硫酸鈉 1.5g酸二氫鉀/磷酸氫二鈉 適量(pH緩沖劑)制備方法取上述處方量的固體分散體、甘露醇和十二烷基硫酸鈉，加注射用水溶解并稀釋至1800毫升，用磷酸鹽緩沖劑調(diào)節(jié)pH為6.5后加注射用水至2000毫升，精濾，分灌裝至1000瓶西林瓶中，按凍干粉針劑制備工藝進(jìn)行冷凍干燥(預(yù)凍、冷凍、減壓干燥、常溫干燥、加塞、壓蓋包裝等)，即可制備成1000瓶注射用凍干粉針劑，每瓶含利莫那班1mg，供注射使用。
實(shí)施例21.利莫那班與PEG4000和羧甲基淀粉鈉的固體分散體及制備利莫那班2聚乙二醇400010g
羧甲基淀粉鈉2g制備方法取利莫那班和聚乙二醇溶于80ml、40℃的水浴加熱的乙醇中，加入羧甲基淀粉鈉，攪拌混勻后于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)回收乙醇，收集固體物，真空干燥12h，粉碎(過100目篩)，即得利莫那班與聚乙二醇和羧甲基淀粉鈉的固體分散體。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為93.79％。
實(shí)施例22.利莫那班與PEG6000和甘露醇的固體分散體及制備利莫那班 2PEG6002g甘露醇46g制備方法取上述三種固體物料加入250ml甲醇中，充分?jǐn)嚢枋蛊淙芙?視需要可進(jìn)行加熱或超聲處理以促使其完全溶解)，35℃減壓蒸除并回收甲醇，收集固體物，真空干燥12h，降溫至-4℃，粉碎(過80目篩)，即得利莫那班與聚乙二醇和甘露醇的固體分散體。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為98.07％。
實(shí)施例23.利莫那班與PEG8000和微晶纖維素的固體分散體及制備利莫那班 2PEG8000 190g微晶纖維素8g制備方法取上述物料混勻，加入50％甲醇-水溶液120ml，研磨30min，50℃減壓蒸去溶劑，收集固體物，真空干燥12h，降溫至0℃粉碎(過100目篩)，即得利莫那班與聚乙二醇和微晶纖維素的固體分散體。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為92.57％。
實(shí)施例24.
分別取實(shí)施例21、實(shí)施例22、實(shí)施例23所制備的固體分散體，作為主藥，選用適宜的藥用輔料，采用恰當(dāng)?shù)闹苽涔に?，與藥用輔料混合而制備成分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、硬膠囊、軟膠囊、微丸、顆粒劑、泡騰顆粒劑、干混懸劑、散劑，供口服使用。
實(shí)施例25.含利莫那班與PEG4000、PEG8000和其它藥用載體的固體分散體的顆粒劑及制備利莫那班2gPEG4000 40gPEG8000 30g甘露醇 30g乳糖35g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 5g(崩解劑)
無水乙醇適量制備方法除利莫那班外，將處方量的上述固體粉末充分混勻，以將利莫那班溶于乙醇的溶液作為潤(rùn)濕劑，制軟材，16目篩濕法制粒，干燥，14目篩整粒，分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即得含有利莫那班與聚乙二醇和其它藥用載體的固體分散體的顆粒劑，每袋含利莫那班20mg，供口服使用。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為99.81％。
實(shí)施例26.含有利莫那班與PEG4000、PEG8000和其它藥用載體的固體分散體的片劑及制備取實(shí)施例25制備的顆粒，加1g硬脂酸做潤(rùn)滑劑，與上述物料混合均勻，壓片制成200片，即得含有利莫那班與聚乙二醇和其它藥用載體的固體分散體的片劑，每片含利莫那班10mg，供口服使用。
實(shí)施例27.含有利莫那班與PEG10000和其它藥用載體的固體分散體的干混懸劑及制備利莫那班2gPEG1000010g木糖醇 50g蔗糖35g黃原膠 3.5g(助懸劑)十六烷基硫酸鈉 0.5g50％乙醇適量制成100袋制備方法將上述處方量的固體粉末分散于50％乙醇溶液，使成混懸液，均質(zhì)攪拌30min后，將此混懸液噴霧干燥，得到干燥粉末，粉碎過18目篩，即得到含有利莫那班與聚乙二醇10000和其它藥用載體的固體分散體的干混懸劑，分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即得含有利莫那班與聚乙二醇10000和其它藥用載體的固體分散體的干混懸劑，每袋含利莫那班20mg，供口服使用。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為96.51％。
實(shí)施例28.含有利莫那班與聚乙二醇和其它藥用載體的固體分散體的硬膠囊劑及制備取實(shí)施例27制備的干混懸劑，加1g硬脂酸鎂混合均勻，灌裝至200粒空明膠膠囊中，即得含有利莫那班與聚乙二醇10000和其它藥用載體的固體分散體的膠囊，每粒含利莫那班10mg。
實(shí)施例28.含利莫那班與PEG1500和其它藥用載體的固體分散體的軟膠囊及制備處方利莫那班 5g聚乙二醇1500 6g羧甲基纖維素鈉 5g聚山梨酯-801.5ml玉米油 300ml共制成1000粒。
制備方法將上述處方量的前四種物料溶散于大豆油，攪拌均勻并均質(zhì)化處理，得到粘稠的液態(tài)混合物，以該液態(tài)混合物作為軟膠囊的內(nèi)容物，以明膠膠片做為軟質(zhì)囊材，用沖壓式連續(xù)自動(dòng)軟膠囊生產(chǎn)機(jī)，選擇恰當(dāng)?shù)哪＞咝吞?hào)，模壓制成1000粒軟膠囊，每粒含利莫那班5mg，供口服使用。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為88.83％。
實(shí)施例29.含利莫那班(鹽酸鹽)與PEG4000和其它藥用載體的固體分散體的滴丸劑及制備利莫那班(鹽酸鹽) 12g聚乙二醇4000 180g泊洛沙姆(188型號(hào)) 100g羧甲基淀粉鈉 26g共制成1000粒。
制備方法取處方量聚乙二醇4000、泊洛沙姆，水浴加熱至70℃使完全熔融呈澄明液態(tài)，加入處方量利莫那班(鹽酸鹽)和羧甲基淀粉鈉并充分?jǐn)嚢杌靹虺拾胪该鞯幕旌先廴谝簯B(tài)，將此熔融液倒入滴丸滴制機(jī)的物料漏斗中，73±3℃保溫，選擇適合口徑的滴頭滴制為10000粒，滴入-5℃的二甲基硅油中，待成型后，分離出滴丸，擦拭干凈，即得含有利莫那班(鹽酸鹽)與聚乙二醇和其它藥用載體的固體分散體的滴丸劑劑，供口服使用。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為92.41％。
視需要可將制得的滴丸裝入1000?？漳z囊中得到滴丸膠囊，以便于口服使用。
實(shí)施例30.含有利莫那班與PEG10000和其它藥用載體的固體分散體的微丸及制備利莫那班 20gPEG10000 85g低取代羥丙基纖維素5g微晶纖維素55g預(yù)膠化淀粉86g
聚山梨酯-80 4g50％乙醇適量制備方法將上述處方量的前五種物料混合均勻后，與聚山梨酯-80一起溶散于無水乙醇中，攪拌均勻，除去適當(dāng)量溶劑使成為粘度適中的軟材，通過擠出-滾圓設(shè)備制微丸，整粒，干燥，使微丸直經(jīng)約0.5mm，即得到含有利莫那班鹽與PEG10000和其它藥用載體的固體分散體的微丸，供口服使用。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為96.95％。
進(jìn)一步的，將上述制得的微丸，分裝入1000粒空心膠囊(胃溶或腸溶)中，即得含有利莫那班與PEG10000和其它藥用載體的固體分散體的微丸膠囊(胃溶或腸溶)，每粒微丸膠囊含利莫那班20mg，供口服使用。
實(shí)施例31.含有利莫那班與PEG6000和其它藥用載體的固體分散體的微丸及制備藥層利莫那班 20gPEG6000 100g甘露醇 80g十四烷基硫酸鈉 1.5g羥丙甲基纖維素 4.5g(粘和劑)空白丸芯蔗糖-淀粉微丸(市購，35至40目) 100g隔離層羥丙甲基纖維素 10g蔗糖 5g(超細(xì)滑石粉 10g)制備方法將藥層處方量用50％乙醇調(diào)制成約35％的懸浮液，并充分研磨均質(zhì)化以降低懸浮液粒徑，得到藥層包衣液，在流化床干燥器，將研磨過的懸浮液噴涂到蔗糖-淀粉微丸的空白丸芯上，在涂覆了所需量的藥層包衣液后，在流化床干燥器中使之完全干燥，得到含利莫那班的丸芯。
將隔離層處方量用蒸餾水調(diào)制成約25％的懸浮液，并充分研磨均質(zhì)化后，在流化床干燥器，將隔離層懸浮液涂覆到含利莫那班的丸芯上，在涂覆了所需量的隔離層懸浮液后，將微丸在流化床干燥器中完全干燥，即得到含有利莫那班與聚乙二醇6000和其它藥用載體的固體分散體的微丸，供口服使用。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為96.29％。(視需要，可將微丸在流化床干燥器中完全干燥時(shí)加入少量滑石粉以減少靜電荷，防止微丸聚集成團(tuán)。)
權(quán)利要求
1.一種利莫那班固體分散體，其特征在于含有利莫那班與聚乙二醇，且利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～200)，其中所述聚乙二醇選自常溫常壓下為固態(tài)的聚乙二醇，包括但不限于PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG5000、PEG6000、PEG7000、PEG8000、PEG9000、PEG10000、PEG15000、PEG20000，以及上述聚乙二醇中任意兩種或兩種以上的混合物。
2.權(quán)利要求1所述的固體分散體，其中利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～190)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～180)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～170)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(4～160)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(5～150)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(6～140)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(7～120)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(8～100)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(9～80)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(10～60)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～60)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～35)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～30)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～25)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～20)。
3.制備權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)所述的固體分散體的方法，它包括將聚乙二醇加熱至完全熔融后，加入利莫那班，攪拌混合均勻，冷卻，粉碎，即得到固體分散體；或?qū)⒗前嗪途垡叶既芙饣蚍稚⒂谌軇┲?，混合均勻后從該混合物中除去溶劑，并干燥和粉碎而得到固體分散體，其中所述溶劑選自甲醇、乙醇、水中的一種或幾種，所述除去溶劑和干燥的方法可采取減壓蒸除、減壓干燥、真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干中的一種或幾種。
4.制備權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)所述的固體分散體的方法，它包括(1)將聚乙二醇于50～85℃加熱至完全熔融后加入利莫那班，攪拌混合均勻，冷卻使其固化后，粉碎，即得到固體分散體，其中所述冷卻溫度為25℃以下，優(yōu)選0℃以下(如-5℃、-10℃、-15℃、-18℃、-20℃、-25℃、-30℃)，視需要可進(jìn)一步將固體分散體減壓干燥(包括真空干燥)以利于粉碎和保存；或(2)將利莫那班和聚乙二醇溶于甲醇或/和乙醇，攪拌均勻后除去溶劑并干燥，粉碎，即得利莫那班與聚乙二醇的固體分散體，其中所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進(jìn)行濃縮和干燥；或(3)將利莫那班溶于甲醇或/和乙醇中，加入聚乙二醇于50～80℃的熔融態(tài)液體，充分?jǐn)嚢枋辜状蓟?和乙醇蒸發(fā)除凈，冷卻使其固化后，粉碎，即得到固體分散體，其中所述冷卻溫度為25℃以下，優(yōu)選0℃以下(如-5℃、-10℃、-15℃、-18℃、-20℃、-25℃、-30℃等等)，視需要可進(jìn)一步將固體分散體減壓干燥(包括真空干燥)以利于粉碎和保存；(4)將利莫那班和聚乙二醇用適宜液體制成糊狀物，將糊狀物進(jìn)行研磨，進(jìn)一步除去溶劑并干燥，粉碎，即得利莫那班與聚乙二醇的固體分散體，其中所述液體選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、水中的一種或幾種，其中所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進(jìn)行濃縮和干燥；或(5)將80目以上粒度的利莫那班和聚乙二醇混合均勻后充分研磨，即得利莫那班與聚乙二醇的固體分散體，優(yōu)選粒度大小在100目以上，最優(yōu)選粒度大小在200目以上。
5.權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)所述的固體分散體在制備含有利莫那班的藥物制劑中的應(yīng)用，在制備治療與大麻素CB1受體有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
6.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)所述的固體分散體和可藥用載體，其中在單位制劑中，利莫那班與聚乙二醇的固體分散體所提供的利莫那班的含量為1mg～100mg；優(yōu)選利莫那班的含量為2.5mg～60mg；優(yōu)選利莫那班的含量為5mg～40mg；優(yōu)選利莫那班的含量為10mg～35mg；優(yōu)選利莫那班的含量為20mg。
7.制備權(quán)利要求6所述的藥物組合物的方法，它包括將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和藥學(xué)上可接受的、適宜的藥用載體充分混合制成藥劑學(xué)上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑、注射劑。
8.制備權(quán)利要求6所述的藥物組合物的方法，它包括通過將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和藥用載體混合均勻后采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏５玫筋w粒劑或干混懸劑，視需要可進(jìn)一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊得到膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，包括但不限于作為潤(rùn)滑劑的下列物質(zhì)硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉；或通過將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和藥用載體混合均勻后得到干混懸劑或散劑，視需要可進(jìn)一步將干混懸劑或散劑灌裝空心膠囊殼得到硬膠囊劑，或者濕法制粒或干法制粒后混合均勻得到顆粒劑，將顆粒劑灌裝空心膠囊殼中得到硬膠囊劑，其中固體藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，包括但不限于作為潤(rùn)滑劑的下列物質(zhì)硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉；或通過將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和適宜的藥用載體混合均勻后用明膠軟質(zhì)囊材壓制或囊材膠液滴制包封得到軟膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、甘油、丙二醇、大豆油、玉米油、其它植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，所述“軟質(zhì)囊材壓制或囊材膠液滴制包封”是指采用壓制法或滴制法制備軟膠囊，壓制法是指采用壓制機(jī)將含有固體分散體的液態(tài)或軟粘態(tài)內(nèi)容物用囊材膠片壓制而包裹起來形成軟膠囊的制備方法，用不同的模具可壓制成不同的形狀和內(nèi)容物含量，通常用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)或沖壓式連續(xù)自動(dòng)軟膠囊生產(chǎn)機(jī)進(jìn)行封囊制備，滴制法是指通過滴制機(jī)制備軟膠囊的方法，在一定溫度下，一般保持在45℃以上，利用囊材膠液與液態(tài)內(nèi)容物為兩相，使一定量的囊材膠液將定量的液態(tài)內(nèi)容物包裹后，滴入另一種不相混溶的冷凝液中(冷凝液可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油、煤油中的任意一種)，囊材膠液接觸冷凝液后，由于表面張力作用而使之凝固形成球形軟膠囊；或通過將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體熔融后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，視需要滴丸劑可含有但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，可含有但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進(jìn)一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或通過將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和適宜的藥用載體熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、泊洛沙姆、硬脂酸聚烴氧(40)酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸鈉、氫化植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進(jìn)一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或通過將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和適宜的藥用載體混合均勻后，制成球狀或類球狀的固體制劑，或者將利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和適宜的藥用載體溶解或溶散在液體介質(zhì)中，并將其沉積包覆在空白丸芯的表面而形成微丸，其中固體藥用載體包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，視需要可進(jìn)一步將微丸裝入空膠囊中得到微丸膠囊；或通過利莫那班與聚乙二醇的固體分散體和水或含水的液體混合均勻形成口服溶液或混懸液；或通過將利莫那班與聚乙二醇和適合的注射劑藥用載體混合均勻，按注射劑制備方法可得到注射劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或賦形劑的下列物質(zhì)水、甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、果糖、右旋糖酐、葡萄糖、氯化鈉。視需要，上述制備方法中還可以加入適宜的其它藥用輔料。
9.一種利莫那班固體分散體，含有利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體，其中利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～200)，并且所述的其它藥用載體，包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣；包括但不限于作為崩解劑的羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣；包括但不限于作為表面活性劑的十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)；包括但不限于作為助懸劑的羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉；包括但不限于作為粘合劑的聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠；包括但不限于作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉。
10.權(quán)利要求9所述的固體分散體，其中利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～180)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～150)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～130)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(4～120)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(5～100)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(6～80)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(7～60)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(8～50)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(9～40)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(10～30)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(11～20)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(12～15)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～20)。
11.制備權(quán)利要求9或10任意一項(xiàng)所述的固體分散體的方法，它包括將利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體充分混合制成藥劑學(xué)上可以接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑、注射劑。
12.制備權(quán)利要求9或10任意一項(xiàng)所述的固體分散體的方法，它包括通過將利莫那班、聚乙二醇溶解或分散于醇、醇-水溶液中，以此液體混合物作為潤(rùn)濕劑對(duì)藥用載體濕法制粒，除去溶劑并干燥，制得分散體的顆粒劑或干混懸劑，視需要可進(jìn)一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊得到膠囊劑，其中其它藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進(jìn)行濃縮和干燥；或通過將利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體溶解或分散于醇、醇-水溶液中，攪拌均勻或充分研磨后除去溶劑并干燥，將得到的固體干燥并粉碎，即得到分散體的干混懸劑或散劑，視需要可進(jìn)一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊得到膠囊劑，其中其它藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，其中所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進(jìn)行濃縮和干燥；或通過將利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體溶解或分散于常溫常壓下為液態(tài)的聚乙二醇、植物油、甘油或丙二醇中，用明膠軟質(zhì)囊材壓制包封或囊材膠液滴制包封得到軟膠囊劑，其它藥用載體包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，其中所述常溫常壓下為液態(tài)的聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600，植物油包括但不限于大豆油、玉米油；或通過將利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、PEG8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、泊洛沙姆、硬脂酸聚烴氧(40)酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸鈉、氫化植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進(jìn)一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或，通過將利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體混合均勻后，溶解或分散于醇、醇-水溶液中，制成球狀或類球狀的固體制劑而制成微丸，或者將利莫那班、聚乙二醇和其它藥用載體溶解或分散在醇、醇-水溶液介質(zhì)中，并將其沉積包覆在空白丸芯的表面而制成微丸，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，視需要可進(jìn)一步將微丸裝入空膠囊中得到微丸膠囊。視需要，上述制備方法中還可以加入適宜的其它藥用輔料。
13.一種含有利莫那班和聚乙二醇的固體分散體，其特征在于它由以下方法制得將聚乙二醇加熱至完全熔融后，加入利莫那班，攪拌混合均勻，冷卻至25℃以下，優(yōu)選冷卻至0℃以下，粉碎，即得到固體分散體；或?qū)⒗前嗪途垡叶既芙饣蚍稚⒂谌軇┲?，混合均勻后從該混合物中除去溶劑，并干燥和粉碎，即得到固體分散體，其中所述溶劑選自甲醇、乙醇、水中的一種或幾種。
14.權(quán)利要求13所述的固體分散體，其中聚乙二醇選自常溫常壓下為固態(tài)的聚乙二醇，包括但不限于PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG5000、PEG6000、PEG7000、PEG8000、PEG9000、PEG10000、PEG15000、PEG20000，以及上述聚乙二醇中任意兩種或兩種以上的混合物；除去溶劑和干燥的方法可采取減壓蒸除、減壓干燥、真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床制粒干燥、加熱烘干中的一種或幾種；利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～200)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～190)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～180)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～170)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(4～160)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(5～150)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(6～140)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(7～120)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(8～100)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(9～80)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(10～60)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～60)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～35)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～30)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～25)；優(yōu)選利莫那班與聚乙二醇的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～20)。
全文摘要
本發(fā)明涉及利莫那班與聚乙二醇的固體分散體、及其制備方法，組合物應(yīng)用及制備，很好地解決了利莫那班的可濕性、水溶性等方面的不足，并提高了利莫那班的溶出速率和溶出程度，有利于藥物制劑的制備和提高質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61K9/10GK101049308SQ20071010046
公開日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2007年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月8日
發(fā)明者楊喜鴻 申請(qǐng)人:楊喜鴻