專利名稱：新穎的依托孕烯酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及避孕和/或HRT試劑盒，包含避孕和/或治療有效量的依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十一烷酸酯和/或依托孕烯十二烷酸酯，用于男性和女性的避孕和HRT。
本發(fā)明進(jìn)一步提供避孕和/或治療有效量的依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十一烷酸酯和/或依托孕烯十二烷酸酯在藥物制備中的用途，所述藥物用于避孕和/或HRT。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述藥物用于男性避孕和/或男性HRT。在另一種實(shí)施方式中，所述藥物用于女性避孕和/或女性HRT。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及避孕和/或HRT的方法，包括對受治療者給以避孕和/或治療有效量的依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十一烷酸酯和/或依托孕烯十二烷酸酯。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述受治療者是男性受治療者。在另一種實(shí)施方式中，所述受治療者是女性受治療者。
本發(fā)明另外提供治療有效量的依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十一烷酸酯和/或依托孕烯十二烷酸酯在藥物制備中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防女性婦科學(xué)障礙，例如子宮內(nèi)膜異位、月經(jīng)過多、月經(jīng)頻多、經(jīng)前期綜合征和痛經(jīng)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及女性婦科學(xué)障礙的治療和/或預(yù)防方法，所述障礙例如子宮內(nèi)膜異位、月經(jīng)過多、月經(jīng)頻多、經(jīng)前期綜合征和痛經(jīng)，該方法包含對女性受治療者給以治療有效量的依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十一烷酸酯和/或依托孕烯十二烷酸酯。
本發(fā)明的化合物可以經(jīng)由技術(shù)人員可利用的任意適合途徑給藥。
在口服給藥的情況下，涉及固體劑量單元，例如片劑或膠囊劑?？梢詫⒈景l(fā)明化合物用藥學(xué)上可接受的載體制成制劑，例如標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)所述Gennaro et al，RemmingtonThe Science and Practice of Pharmacy，(20th ed.，Lippincott Williams&Wilkins，2000，尤其參見第5部分Pharmaceutical Manufacturing)?？梢詫⒈景l(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體壓制成固體劑量單元，例如丸劑、片劑，或者加工成膠囊劑或栓劑。借助藥學(xué)上適合的液體，化合物也可以作為注射制備物以溶液、懸液、乳液的形式應(yīng)用，或者作為噴霧劑應(yīng)用，例如鼻用噴霧劑。就制備劑量單元而言，例如片劑，涉及常規(guī)添加劑的使用，例如填充劑、著色劑、聚合粘合劑、潤滑劑、流動增強(qiáng)劑、助流劑等。一般而言，可以使用不干擾活性化合物的功能的任何藥學(xué)上可接受的添加劑。本發(fā)明化合物還可以被包含在植入物、陰道環(huán)、貼劑、凝膠劑等中。
適合于與組合物一起給藥的載體包括乳糖、淀粉、纖維素衍生物等，或者它們的混合物，適量使用。
所要給藥的本發(fā)明化合物或其藥物組合物的給藥劑量與制度將依賴于所要達(dá)到的治療效果，將因給藥途徑和接受給藥的個(gè)別受治療者的年齡與條件和/或其中使用該化合物或其藥物組合物的特定避孕或HRT制度而異。典型的劑量是0.001-5mg/kg體重。
下列實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，它們決不打算限制所要求保護(hù)的發(fā)明的范圍。
實(shí)施例-依托孕烯C7、C9、C10、C11、C12和C13酯在兔子中的動力學(xué) 制備下列依托孕烯酯，在兔子中進(jìn)行試驗(yàn) ·依托孕烯庚酸酯 ·依托孕烯壬酸酯 ·依托孕烯癸酸酯 ·依托孕烯十一烷酸酯 ·依托孕烯十二烷酸酯 ·依托孕烯十三烷酸酯 也制備了依托孕烯十五烷酸酯。


圖1顯示這些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
作為參照，依托孕烯也包括在內(nèi)。
依托孕烯酯的制備 從醇制備酯的一般方法可以參見例如Greene，T.W.等，″Protectivegroups in organic synthesis″，John Wiley&Sons，NY，1999(第三版)。從叔醇(象依托孕烯)制備酯可以借助若干技術(shù)來實(shí)現(xiàn)，例如 1)叔醇、羧酸、三氟乙酸-酸酐，DE 1013284(1956)；2)叔醇、酰氯、吡啶，Watson，T.G.等，Steroids 41，255(1983)；3)叔醇、酰氯、T10Et，Shafiee，A.等，Steroids 41，349(1983)；4)叔醇、羧酸-酸酐、TsOH、苯，Johnson，A.L.，Steroids，20，263(1972)；和5)叔醇、羧酸-酸酐、DMAP、CH2Cl2Shafiee，A.等，Steroids 41，349(1983)。
(17α)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-氧代壬基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯壬酸酯)的制備 a)將壬酸(1.95g)的無水甲苯(8ml)溶液冷卻至0℃，用三氟乙酸酐(2.6g)處理。攪拌30分鐘后，加入(17α)-13-乙基-17-羥基-11-亞甲基-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯，2.0g)的無水甲苯(15ml)溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過柱色譜純化(甲苯/乙酸乙酯95∶5)。將產(chǎn)物(2.08g)溶于乙酸乙酯(40ml)，冷卻至0℃，與氫氧化鈉水溶液(1M，13ml)攪拌2小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?；合并有機(jī)相，用冰冷的氫氧化鈉水溶液(1M)、水和鹽水洗滌，干燥，在減壓下濃縮。柱色譜處理得到(17α)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-氧代壬基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(1.25g)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(m，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(ddd，1H，J＝14.8，9.5和6.3Hz)，2.73(d，1H，J＝12.8Hz)，2.69-2.19(m)，2.63(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.21(m)，1.15(m，1H)，1.05(t，3H，J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。測量質(zhì)量[M+H]+465.3358。計(jì)算質(zhì)量[M+H]+465.3363。
按照類似于上述工藝的方式，制備了依托孕烯庚酸酯、依托孕烯癸酸酯、依托孕烯十一烷酸酯、依托孕烯十二烷酸酯、依托孕烯十三烷酸酯和依托孕烯十五烷酸酯 b)(17α)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-氧代庚基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯庚酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(m，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(ddd，1H，J＝14.8，9.5和6.3Hz)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.68-2.19(m)，2.63(s，1 H)，2.11(m，1H)，1.90-1.24(m)，1.15(m，1H)，1.05(t，3H，J＝7.5Hz)，0.89(t，3H，J＝7.1Hz)。測量質(zhì)量[M+H]+437.3027。計(jì)算質(zhì)量[M+H]+437.3050。
c)(17α)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-氧代癸基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯癸酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.84(bs，1H)，2.82(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.67-2.18(m)，2.63(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.21(m)，1.15(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。測量質(zhì)量[M+H]+479.3508。計(jì)算質(zhì)量[M+H]+479.3519。
d)(17α)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-氧代十一烷基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯十一烷酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(m，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(ddd，1H，J＝14.8，9.5和6.3Hz)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.68-2.18(m)，2.63(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.21(m)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。測量質(zhì)量[M+H]+493.3664。計(jì)算質(zhì)量[M+H]+493.3676。
e)(17α)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-氧代十二烷基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯十二烷酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.65-2.18(m)，2.64(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.20(m)，1.15(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。測量質(zhì)量[M+H]+507.3829。計(jì)算質(zhì)量[M+H]+507.3832。
f)(17α)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-氧代十三烷基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯十三烷酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.65-2.18(m)，2.64(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.20(m)，1.15(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，0.89(t，3H，J＝7.1Hz)。測量質(zhì)量[M+H]+521.4007。計(jì)算質(zhì)量[M+H]+521.3989。
g)(17α)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-氧代十五烷基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯十五烷酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.65-2.19(m)，2.63(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.20(m)，1.15(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，0.89(t，3H，J＝7.1Hz)。測量質(zhì)量[M+H]+549.4278。計(jì)算質(zhì)量[M+H]+549.4302。
兔中的藥動學(xué)研究 就腸胃外用藥后不同依托孕烯酯的藥動學(xué)行為測定而言，在閹割兔模型中選擇i.m.用藥代替s.c.。簡而言之，按20mg/kg給兔子注射一次(第1天)所示依托孕烯酯的花生油溶液(濃度40mg/ml)。在第1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、21、28、35、49、63、77、92、 106、120和133天，從耳動脈收集血液到含有EDTA的試管中。制備EDTA血漿(1500g，15min)，貯存在-20℃下。利用LC-MSMS，測定這些樣品中的母體化合物(依托孕烯)含量。這種新測定法的下限是0.5nmol/l，得到0-250nmol/l的線性曲線，相關(guān)系數(shù)為0.9998。
如圖2a所示，依托孕烯本身導(dǎo)致非常高的峰水平(200nmol/l)，在28天內(nèi)下降至1nmol/l以下的依托孕烯水平。依托孕烯庚酸酯也引起高的依托孕烯初始峰水平(120nmol/l)。依托孕烯壬酸酯引起較低的峰水平，依托孕烯血清水平長時(shí)間維持在1nmol/l以上。與圖2a中的其他兩種酯相比，依托孕烯十一烷酸酯引起在初始峰水平(八天后最大值為13nmol/l)與作用持續(xù)時(shí)間(超過92天在1nmol/l以上)之間的最佳平衡。
如圖2b所示，依托孕烯癸酸酯在5天后產(chǎn)生24nmol/l的初始峰水平，而依托孕烯十二烷酸酯在8天后產(chǎn)生9nmol/l的初始峰水平。利用依托孕烯十三烷酸酯，沒有觀察到依托孕烯初始水平。
從圖2a和2b可以看到，優(yōu)選的依托孕烯酯是依托孕烯癸酸酯、依托孕烯十一烷酸酯和依托孕烯十二烷酸酯。
權(quán)利要求
1.依托孕烯十二烷酸酯。
全文摘要
本發(fā)明提供新的孕激素酯、特別是依托孕烯十二烷酸酯，及其用途，既用于男性和女性避孕，也用于男性和女性HRT。另外，也涉及該酯在女性婦科學(xué)障礙的治療和預(yù)防中的用途，所述障礙例如子宮內(nèi)膜異位、月經(jīng)過多、月經(jīng)頻多、經(jīng)前期綜合征和痛經(jīng)。
文檔編號A61P15/16GK101100480SQ20071010286
公開日2008年1月9日 申請日期2003年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月30日
發(fā)明者尼因斯 H·德, 德 福爾特 H·A·A·萬, D·萊森, A·J·格羅滕胡伊斯 申請人:歐加農(nóng)股份有限公司