專利名稱：一種透皮給藥傳遞體系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及丙烯酸基粘合劑組合物及其在透皮治療系統(tǒng)中的應(yīng)用，并涉及含有該粘 合劑組合物的藥物組合物和透皮治療系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術(shù)：
經(jīng)皮給藥作為現(xiàn)代科學(xué)高新技術(shù)最有潛能的給藥系統(tǒng)研究已有很多年，第一個(gè)上市的 經(jīng)皮給藥貼劑是在1981年，隨后經(jīng)皮給藥的應(yīng)用逐步擴(kuò)大，多采用透皮吸收促進(jìn)劑、超聲 波法、離子導(dǎo)入法、電穿孔法等應(yīng)用技術(shù)，已有許多產(chǎn)品用于不同的治療領(lǐng)域，如激素替 代療法(HRT)貼劑占據(jù)了經(jīng)皮給藥系統(tǒng)市場(chǎng)的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。建立同時(shí)具備包容藥量大、透皮 效果好、藥量成份可控并緩釋、透氣性好、對(duì)皮膚無剌激等五大特點(diǎn)的理想外用藥物傳遞 平臺(tái)。
使用透皮治療系統(tǒng)，例如含活性藥物的壓敏粘合劑系統(tǒng)控制活性藥物釋放通過皮膚的 方法，這是為人熟知的.這種透皮治療系統(tǒng)主要包括聚合物基質(zhì)(粘合劑)、活性藥物、 促進(jìn)劑及其它添加劑。通過溶解(乳化)、混合、攪拌、分散、成型等技術(shù)，制得透皮治療 系統(tǒng).將透皮治療系統(tǒng)有效地粘附于皮膚上，使活性藥物從系統(tǒng)載體中擴(kuò)散出來，通過皮 膚進(jìn)入受體的體循環(huán)而產(chǎn)生療效。
處于透皮治療系統(tǒng)中的活性藥物，其透皮速率受多種因素的綜合影響，比如活性
藥物本身的物化性質(zhì)(如分子量、分子體積、親脂親水性、藥物的熔點(diǎn)等)、活性藥物在 系統(tǒng)中的分散狀態(tài)、活性藥物在系統(tǒng)中的溶解度、從系統(tǒng)釋放的速率、在透皮治療系統(tǒng)和 皮膚中的分配特性、皮膚的生理情況、通過皮膚的滲透速率以及與皮膚內(nèi)有關(guān)物質(zhì)的結(jié)合 傾向等因素.對(duì)特定的活性藥物來說，透皮速率主要受活性藥物在系統(tǒng)中的分散狀態(tài)，活 性藥物在系統(tǒng)中的溶解度，活性藥物在系統(tǒng)和皮膚間的分配系數(shù)，活性藥物通過皮膚時(shí) 滲透速率的影響。
大量現(xiàn)有技術(shù)重視的是用單一高分子聚合物組合低分子化合物，如促滲劑或增塑劑來
促進(jìn)活性藥物的經(jīng)皮吸收。用于說明的例子是歐州專利EP315218用含帶有陽(yáng)離子的丙烯 酸酯聚合物作基質(zhì)，加入具有藥理作用的活性物質(zhì)及添加劑如表面活性劑或增塑劑，制成 藥庫(kù)層，然后與粘膠層復(fù)合，即制得透皮治療系統(tǒng)。但這種透皮治療系統(tǒng)容易出現(xiàn)促滲 劑、低分子增塑劑向界面遷移現(xiàn)象，使壓敏粘合劑的粘結(jié)力、 剪切力下降，同時(shí)因促滲劑不受控的向界面遷移，也影響活性藥物的透皮釋放。
歐州專利EP0913445A1描述了一種用于透皮給藥耐受促進(jìn)劑的壓敏粘合劑.通過 采用N， N取代的丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺與均聚物Tg在-9 0"(TC的丙烯酸烷基酯單體 和均聚物Tg在0-2 5 (TC的單體共聚來改善壓敏粘合劑對(duì)促進(jìn)劑的耐受性。在不降低壓敏粘合劑力學(xué)性能的基礎(chǔ)上提高促進(jìn)劑的用量來改進(jìn)活性藥物的透皮速率。但這種透 皮治療如果裝載的藥量超過-定量，會(huì)使系統(tǒng)的力學(xué)平衡受到破壞。
目前也有用兩種聚合物組合的技術(shù)來改善活性藥物的經(jīng)皮吸收。如專利 CN1088778A中提到了 一種基于溶度參數(shù)的活性藥物釋放系統(tǒng)和改變活性藥物飽和濃 度的方法.該方法中提到互溶不同溶度參數(shù)的聚合物，調(diào)整用于皮膚的透皮組合物中 活性藥物的飽和濃度，來調(diào)整活性藥物從組合物及通過皮膚的釋放速度，同時(shí)保持可 接受的抗切變，粘著和剝離粘合性能。但這種透皮治療系統(tǒng)的生產(chǎn)工藝較復(fù)雜，系統(tǒng) 中的活性藥物不太穩(wěn)定，容易結(jié)晶析出，從而影響活性藥物的透皮釋放穩(wěn)定性。
用于透皮治療系統(tǒng)的粘合劑主要有丙烯酸基、聚硅氧烷基和橡膠基粘合劑。大量現(xiàn) 有技術(shù)提到了這三種粘合劑單一用于透皮治療系統(tǒng)的情況.在日本活性藥物協(xié)會(huì)第五次 會(huì)議(1989年9月26日-28日)上，oktini等人報(bào)告，對(duì)于含ISDN的膏藥，比較丙烯 酸基、聚硅氧烷基和橡膠基粘合劑，這三種粘合劑的經(jīng)皮吸收情況基本相當(dāng).在日本 已審專利公告4一74329中，指出對(duì)于含ISDN的膏藥，丙烯酸基粘合劑是各種類型的壓 敏粘合劑中特別優(yōu)選的.
在透皮治療系統(tǒng)中，常用丙烯酸基粘合劑作為基質(zhì).通過采用不同的軟硬單體、官 能單體及不同單體間的配比，可以聚合得到性能不同的粘合劑，滿足不同透皮 治療系統(tǒng)的特殊要求.
由于可以根據(jù)實(shí)際需要來選擇不同的丙烯酸單體及其比例來聚合丙烯酸基粘合 劑，因此丙烯酸基粘合劑有比較大的溶度系數(shù)范圍.
丙烯酸基粘合劑由于其具有比較寬的溶度系數(shù)范圍，與許多活性藥物有比較好的相 容性，可以裝載比較多的活性藥物，但用單一的丙烯酸基粘合劑作為透皮治療系統(tǒng)的 基質(zhì)，常常會(huì)出現(xiàn)如下問題
1. 裝載的藥量較少，否則系統(tǒng)的力學(xué)平衡受到破壞。
2. 裝載的藥量較少，否則系統(tǒng)中的活性藥物不穩(wěn)定，容易結(jié)晶析出，從而影響活性藥 物透皮釋放的穩(wěn)定性。
3. 容易出現(xiàn)促滲劑、低分子增塑劑向界面遷移現(xiàn)象，使粘合劑的粘結(jié)力、剪切力下 降，同時(shí)因促進(jìn)劑不受控的向界面遷移，也影響活性藥物的透皮釋放。
4. 系統(tǒng)的熱穩(wěn)定性差.容易出現(xiàn)熱流和冷流，使用時(shí)出現(xiàn)對(duì)皮膚的粘貼性差、拉絲、 邊緣溢膠及難取下等現(xiàn)象。
因此仍需要可用于透皮治療系統(tǒng)的改進(jìn)的粘合劑，保證系統(tǒng)的力學(xué)平衡，使用時(shí)不 出現(xiàn)諸如對(duì)皮膚的粘貼性差、拉絲、邊緣溢膠及難取下等現(xiàn)象。
人們一直在努力尋求改進(jìn)的透皮治療系統(tǒng)，能增大促進(jìn)劑使用的種類和用量，同時(shí)避 免出現(xiàn)因促進(jìn)劑向界面遷移而產(chǎn)生不良現(xiàn)象；在不損害系統(tǒng)力學(xué)性能的基礎(chǔ)上，能裝載較 多的活性藥物；對(duì)皮膚的刺激、致敏等副作用小。更為重要的是，在保證上述優(yōu)良性能的同時(shí)，系統(tǒng)中的活性藥物仍能以需要的速率釋放。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供丙烯酸基粘合劑組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述丙烯酸基粘合劑組合物在透皮治療系統(tǒng)中的應(yīng)用。 本發(fā)明再一個(gè)目的是提供可用于透皮治療系統(tǒng)的藥物組合物。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種包含上述粘合劑組合物和藥物組合物的透皮治療系統(tǒng)。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供所述透皮治療系統(tǒng)的制備方法。因此，本發(fā)明涉及 丙烯酸基粘合劑組合物，其中包含至少一種組分(A)含(甲基)丙烯酰胺或其N、 N取 代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物，和至少一種組分(B)含叔胺或季銨基的(甲基) 丙烯酸酯共聚物。
本發(fā)明還涉及所述丙烯酸基粘合劑組合物在透皮治療系統(tǒng)中的應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及可用于透皮治療系統(tǒng)的藥物組合物，其中含有所述丙烯酸基粘合 劑組合物和至少一種治療有效量的活性藥物，還可含有可任選的可藥用促進(jìn)劑 和可任選的可藥用添加劑。
本發(fā)明還涉及所述透皮治療系統(tǒng)的制備方法。
所述本發(fā)明丙烯酸基粘合劑組合物中的組分(A)由下列單體共聚而成
(1) 30%-80重量％、優(yōu)選45X-75重量X的一種或多種均聚物Tg為-90—(TC的丙烯酸 烷基酯單體；
(2) 1%-45重量％、優(yōu)選3%-30重量％的一種或多種均聚物Tg為0-25(TC的單體；
(3) 0. 1%-20重量％、優(yōu)選1X-10重量X的-種或多種(甲基)丙烯酰胺或其N， N取代
單體，其中取代基團(tuán)為CH2垸基，優(yōu)選C卜8垸基；
(4)0. 1%-18重量％、優(yōu)選0.5%—8重量％的-種或多種至少包含一個(gè)活性氫官能團(tuán)的丙 烯酸類單體。
上述粘合劑組合物組分(A) (l)中的丙烯酸烷基酯單體，其烷基碳原子數(shù)不超 過16個(gè)，優(yōu)選烷基上有5—12個(gè)碳原子及其異構(gòu)體的丙烯酸垸基酯。此類單體的含量 優(yōu)選45% 75重量％。
上述(2)中的單體優(yōu)選醋酸乙烯酯；醋酸乙烯酯；丙烯酸甲酯；苯乙烯；甲基 丙烯酸d…。烷基酯，優(yōu)選甲基丙烯酸d-e垸基酯，特別優(yōu)選甲基丙烯酸甲酯、甲 基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸正丁酯。此類單體的含量?jī)?yōu)選3% 30重量％。
上述(3)中的(甲基)丙烯酰胺或其N、 N取代單體，N、 N取代基團(tuán)為H或含d-
12烷基，優(yōu)選C卜s烷基；此類單體的含量?jī)?yōu)選1%-10重量％。
上述(4)中的丙烯酸單體至少包含一個(gè)活性氫官能團(tuán)，此類單體的含量?jī)?yōu)選 0. 5%-8重量％ 。上述(l)中的單體主要提供共聚物的粘性，稱為軟單體。(2)中的單體主要提 供共聚物的內(nèi)聚強(qiáng)度，稱為硬單體。(3) (4)中的單體使共聚物產(chǎn)生一定程度的交聯(lián)，
稱為官能單體。
上述丙烯酸基粘合劑可采用溶液聚合、乳液聚合或接枝聚合的方法進(jìn)行聚合。
在本發(fā)明丙烯酸基粘合劑組合物的組分(B)中，為含叔胺或季銨基的(甲基)丙 烯酸酯與(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸酯的共聚物，其中所述含叔胺或季銨基的 (甲基)丙烯酸酯包括(甲基)丙烯酸二甲胺基烷基酯、(甲基)丙烯酸氧化三甲胺基烷 基酯，其中所述的垸基碳原子數(shù)在1至8個(gè)之間，優(yōu)選2至4個(gè)。
在本發(fā)明的粘合劑組合物中，其中還可包含促進(jìn)劑和添加劑，添加劑選自但不限于 增粘劑如聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、乙基纖維素；增塑劑如鄰苯二甲酸二乙酯、油酸乙酯、 枸櫞酸三乙酯；潤(rùn)滑劑如二甲硅油、二氧化硅、凡土林、硅酸鋁鈣、液體石蠟、滑 石粉。
在本發(fā)明可用于透皮治療系統(tǒng)的藥物組合物中，所述丙烯酸基粘合劑的含量一般為含 0. 1%_99. 9重量％優(yōu)選1.0%_99.0重量％，更優(yōu)選5.0%-95.0重量％，最優(yōu)選10%-90 重量％。將本發(fā)明的丙烯酸基粘合劑組合物用于透皮治療系統(tǒng)，能擴(kuò)大促態(tài)，提高活性藥 物的透皮速率，降低系統(tǒng)對(duì)皮膚的剌激性和致敏性，平衡系統(tǒng)的力學(xué)性能，保證系統(tǒng)的穩(wěn) 定性。
在本發(fā)明中，術(shù)語"促進(jìn)劑"是指可起到下列作用的物質(zhì)包括但不限于，對(duì)活性藥 物的透皮促滲作用，對(duì)活性藥物的增溶作用，對(duì)透皮治療系統(tǒng)的增塑作用，或這些作用兼 而有之。不同的透皮治療系統(tǒng)可根據(jù)實(shí)際需要選擇不同的促進(jìn)劑種類、組合和用量，達(dá)到 促滲、增溶或增塑的目的。
本發(fā)明中所使用的"藥物"，是希望包含最廣的范圍，即包含治療上、預(yù)防上和/或 藥理上或生理上有利的活性物質(zhì)或其組合物，這些活性物質(zhì)給藥至活的生物體時(shí)可產(chǎn)生所 希望達(dá)到、且一般為有益的效用。
要注意的是，活性藥物可單獨(dú)使用或是以兩種或多種活性藥物組合的形式加以使用。
適用于本發(fā)明的典型活性藥物包括，但不限于
l.心血管系統(tǒng)疾病治療劑，包括奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺、利多卡因、普萘洛爾、 阿替洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、胺碘酮、索他洛爾、雛拉帕米、吲達(dá)帕胺、比索洛爾、 阿替洛爾、噻嗎洛爾、尼群地平、尼卡地平、尼索地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、 氨氨地平、依那普利、貝那普利、賴諾普利、福辛普利、西拉普利、雷米普利、培哚普利、 哌唑嗪、特拉唑嗪、可樂定、甲基多巴、烏拉地爾、肼屈嗪、雙肼屈嗪、米諾地爾、二氮 嗪、硝普鈉、利血平和胍乙啶、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、戊四硝酯、 硝苯地平、地爾硫罩、氫溴酸東莨菪堿；2. 麻醉藥如利多卡因、丁卡因、達(dá)克羅寧、辛可卡因、布比卡因、可卡因、普魯卡 因、氯普魯卡因、羅吡卡因、甲哌卡因、三甲卡因、依替卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、苯 甲醇。
3. 催眠藥與鎮(zhèn)靜藥如.催眠藥與鎮(zhèn)靜藥，包括苯巴比要、異戊巴比妥、司可巴比妥、 地西泮、氨氮罩、硝西泮、氟西泮、奧沙西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、三唑侖、咪達(dá)唑侖、 替馬西泮、勞拉西泮、夸西泮、溴西泮、唑吡坦、佐匹克隆、格魯米特、甲丙氨酯、苯丙 氨酣，氯美扎酮；
4. 鎮(zhèn)痛藥，包括芬太尼、阿芬太尼、曲芬太尼、洛芬太尼、曲馬多、納洛酮、納曲 酮、羅通定、苯噻啶、丁丙諾啡、4-聯(lián)苯乙酸；
5. 精神障礙治療藥，包括氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪、可樂定、氟奮乃 靜癸酸酯、硫利達(dá)嗪、氟哌啶醇、五氟利多、氨普噻噸、舒必利、氨氮平、利培酮、奧氮 平、阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、多塞平、馬普替林、異卡波肼、氟西汀、帕羅西汀、 舍曲林、丁螺環(huán)酮、匹莫林、哌甲酯、苯丙胺；
6. 呼吸系統(tǒng)疾病治療藥物，包括鎮(zhèn)咳藥可待因、右美沙芬、噴托維林、苯丙哌林、 那可丁.平喘藥如氨荼堿、茶堿、二羥丙茶堿、膽茶堿、麻黃堿、異丙腎上腺素、沙丁胺 醇、氯丙那林、克侖特羅、妥洛特羅、特布他林、丙卡特羅、二氧丙嗪、色甘酸鈉、酮替 芬；
7. 利尿藥，如芐氟噻嗪、氯噻酮、氫氨噻嗪、呋塞米、依他尼酸、布美他尼、螺內(nèi) 酯、阿米洛利；
8. 抗組胺藥，包括異丙嗪、富馬酸氨馬斯汀、馬來酸氨苯那敏、美克洛嗪、苯海拉 明、左卡巴斯汀、茶苯海明、阿扎他定、賽庚啶、西替利嗪、阿司咪唑、氯環(huán)利嗪、特非 那定、酒石酸苯茚胺、美喹他嗪、氯雷他定、富馬酸酮替芬、曲尼司特、去氯羥嗪、阿伐 斯??；
9. 雄激素，包括甲睪酮、丙酸睪酮、庚酸睪酮、十-酸睪酮；
10. 雌激素，包括雌二醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、尼爾雌醇、 己烯雌酚、普瑞馬林、替勃龍和氯烯雌醚；
11. 孕激素，包括孕酮、醋酸甲羥孕酮、炔諾酮、炔諾孕酮、左炔塔孕酮、醋酸甲地
孕酮；
12. 皮膚疾病治療藥物，包括丁酸氫化可的松、醋酸氟氫可的松、曲安奈德、醋酸氟 輕松、丙酸氨倍他索、糠酸莫米松、克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑、聯(lián)苯芐唑、環(huán)吡 酮胺、特比萘芬、萘替芬、尿囊素、尿素、克羅米通、伐昔洛韋、喜樹堿；
本發(fā)明的藥物組合物中，其中含O. 1%—99. 9重量％優(yōu)選1.0%-99.0重量％，更優(yōu) 選5.0%-95.0重量％，最優(yōu)選10%-90重量％的所述粘合劑組合物；0.01%-60重量％，優(yōu)選0.05%—45重量％，更優(yōu)選O. 1% 30重量％的所述活性藥物；0%-50重量％，優(yōu)選O. 2 % 40重量％，更優(yōu)選O. 5% 20重量％的所述可藥用促進(jìn)劑；0% 20重量％，優(yōu)選O. 1 % 1 0重量％的所述可藥用添加劑。
本發(fā)明的藥物組合物用于透皮治療系統(tǒng).在本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)中，活性藥物可以 不同的形式存在，這主要取決于哪種形式可以得到最佳的透皮性能。因此，對(duì)活性藥物而 言，可以是其酸、堿基的形式，也可以是鹽的形式，或者為任何藥理上可接受的衍生物形 式，或分子復(fù)合物形式。
本發(fā)明藥物組合物中還可以進(jìn)一步加入各種藥用添加劑選自但不限于抗氧化劑如亞 硫酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、酒石酸、依地酸二鈉；遮光劑如鈦白粉、碳黑；矯味劑與矯 臭劑如薄荷油、環(huán)糊精、玫瑰油；著色劑如枸櫞黃、氧化鐵黑、百草霜；稀釋劑如微晶纖 維素、氫氧化鋁、交聯(lián)聚雛酮；防腐劑如氧化鋅、異丙醇、麝香草酚以及其它公知的用于 透皮治療系統(tǒng)的添加劑。
本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)結(jié)構(gòu)方面，丙烯酸基粘合劑組合物可以作為透皮治療系統(tǒng)的粘 膠層部分，它可以含活性藥物或不含活性藥物，可以與其它任何形式的藥物儲(chǔ)庫(kù)層組合使 用.丙烯酸基粘合劑組合物也可以作為透皮治療系統(tǒng)的藥物組合物部分，它可以有壓敏粘 合性，也可以不具有壓敏粘合性。藥物儲(chǔ)庫(kù)層可以是單層，也可以是多層復(fù)合的形式。
背襯材料在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，可以包括聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、聚苯 乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、金屬箔、無紡纖維、布、上述物質(zhì)組成的復(fù)合薄層以及 商業(yè)上可得到的薄層。
保護(hù)層在現(xiàn)有技術(shù)中也是已知的， 一般可根據(jù)膜材和壓敏粘合劑的類型選擇聚乙烯、 聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等分子量適中，不舍極性基團(tuán)的聚合物膜材，也可使用表面 經(jīng)石蠟和甲基硅油處理過的光滑紙類。
本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)可根據(jù)需要制成各種形狀和尺寸。
本發(fā)明透皮治療系統(tǒng)的形式通常為貼劑形式。
本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)可采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備.例如，通過將至少一種組分(A) 含(甲基)丙烯酰胺或其N、 N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物與至少一種組分(B)含叔胺 或季銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物和合適溶劑混合(這里的混合指系統(tǒng)中的不同聚合物之 間沒有化學(xué)反應(yīng)。當(dāng)然，這里的混合也包括選擇合適的組分(A)和組分(B)、 A和B之間的比 例以及合適的溶劑以得到想要的結(jié)果)，然后根據(jù)實(shí)際需要選擇合適的促進(jìn)劑和添加劑， 將系統(tǒng)中的各主體成份如聚合物、活性藥物、促進(jìn)劑及添加劑混合均勻.在制備本發(fā)明的 透皮治療系統(tǒng)時(shí)，可采用易揮發(fā)的溶劑(這里所提到的溶劑也包括混合溶劑)，然后用公知 的技術(shù)進(jìn)行涂布，再蒸發(fā)除去溶劑，最后根據(jù)系統(tǒng)具體的結(jié)構(gòu)，將各層復(fù)合形成最終的透 皮治療系統(tǒng)。合適的揮發(fā)性溶劑包括但不限于醇類，如乙醇、異丙醇等，芳香烴類溶劑如甲苯、二 甲苯等，脂肪族烴類如環(huán)已烷、已垸、庚烷等，酯類包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等，酮類如 丁酮、丙酮等?；蛘呱鲜鋈軇┑幕旌衔?。
本發(fā)明透皮治療系統(tǒng)的制備方法，包括但不限于下列步驟
(1) 將適量組分(A)、組分(B)和溶劑充分混合均勻制成聚合物膠液，
(2) 將可任選的的促進(jìn)劑(D)和藥用添加劑(E)加到聚合物膠液中，攪拌直至充分 混合均勻，
(3) 將活性藥物(c)加到所得聚合物膠液中，攪拌直至充分混合均勻，其中任選通 過加入不同量的活性藥物(c)形成具有不同藥物濃度的膠液，
(4) 將所得混合膠液以適宜的厚度，涂布到背襯支持層或保護(hù)層上，
(5) 在合適的溫度下將涂層干燥，驅(qū)除揮發(fā)性的溶劑，
(6) 將各層復(fù)合制得復(fù)合產(chǎn)物，
(7) 將所述復(fù)合產(chǎn)物模切成合適的形狀和尺寸，裝入包裝袋中。 上述步驟的順序、各組分的用量、攪拌或混合的時(shí)問都是可以改變的，這取決于配方
中所使用的聚合物性質(zhì)、活性藥物、促進(jìn)劑和其它添加劑，可以根據(jù)需要用現(xiàn)有技術(shù)調(diào)整 這些因素，從而得到所期望的產(chǎn)品。
本發(fā)明的改進(jìn)的透皮治療系統(tǒng)，能增火促進(jìn)劑使用的種類和用量，同時(shí)避免出現(xiàn)因促 進(jìn)劑向界面遷移而產(chǎn)生不良現(xiàn)象；在不損害系統(tǒng)力學(xué)性能的基礎(chǔ)上，能裝載較多的活性藥 物；對(duì)皮膚的刺激、致敏等副作用小。更為重要的是，在保證上述優(yōu)良性能的同時(shí)，系統(tǒng) 中的活性藥物仍能以需要的速率釋放。
下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說明，但必須指出的是，這些實(shí)施例對(duì)本發(fā)明范圍 并不構(gòu)成任何限制。
實(shí)施例l、基質(zhì)制備工藝流程
將附著有回流冷凝管、攪拌裝置、液體滴定口以及內(nèi)部溫度計(jì)的2L可分離型玻璃聚合 容器作為聚合容器使用。在容器中作為單量體加入丙烯酸辛酯和丙烯酸，以醋酸乙酯為溶 劑，邊攪拌邊通入氮?dú)猓灾脫Q容器內(nèi)的氧氣，并在攪拌和通入氮?dú)獾耐瑫r(shí)逐步升溫。當(dāng) 溫度達(dá)到70'C后，每隔一段時(shí)間加入一定濃度的聚合引發(fā)劑AIBN (偶氮二異丁腈)的醋酸 乙酯溶液，在12小時(shí)后停止聚合反應(yīng)，待冷卻后，添加醋酸乙酯使粘著劑的固體成分，即 得本品。
實(shí)施例2、聯(lián)苯乙酸貼片的制備
稱取聯(lián)苯乙酸20. Og、薄荷腦6. 75g、丙烯酸辛酯共聚物931. 5g、肉豆蔻酸異丙酯532. 5g 分置玻璃容器中，加入總體積的0.5倍量的醋酸已酯稀釋，密閉，振動(dòng)混勻。將混合物在 防粘紙上鋪成膜，使其干燥后成為100wm的厚度。將鋪成的膜于6(TC干燥5分鐘后，于80'C繼續(xù)干燥10分鐘。待有機(jī)溶劑完全揮散后，在粘合劑層上面蓋上彈性布加壓而得到聯(lián)苯 乙酸貼劑。將聯(lián)苯乙酸貼劑裁斷成10X14cm的大小而得到貼片，包裝，即得。 實(shí)施例3、粘著力試驗(yàn)
適當(dāng)?shù)恼持κ侵纲N片能夠粘貼在皮膚上，使用后剝?nèi)ベN片的時(shí)候不會(huì)因?yàn)楹軓?qiáng)的粘 合力而發(fā)生疼痛，也不會(huì)發(fā)生一部分粘合劑遺留在皮膚上而引起污染。試驗(yàn)中我們采用聯(lián) 苯乙酸的水凝膠貼片作為對(duì)照，雖然水凝膠貼片在國(guó)外市場(chǎng)有售，但其不足之處是制備工 藝復(fù)雜，而且在使用過程中因水分蒸發(fā)而引起粘著力下降，尤其在冬季使用時(shí)有冰冷感等 缺點(diǎn)。通過試驗(yàn)我們認(rèn)為以丙烯酸辛酯共聚物為粘合劑的聯(lián)苯乙酸貼片更具有適當(dāng)?shù)恼持?力。結(jié)果如下
丙烯酸酯膠和水凝膠貼片粘著力的比較
聯(lián)苯乙酸貼片剝離粘著力平均值
(N/2.5cm寬)
丙烯酸酯膠貼片NO.12 34 5
1. 41.2 1.01.2 1.0 1.2
水凝膠貼片 NO,.12 34 5
0. 20.2 0.30. 2 0. 2 0. 權(quán)利要求
1.丙烯酸基粘合劑組合物，其中包含至少一種組分(A)含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物，和至少一種組分(B)含叔胺或季銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的粘合劑組合物，其中所述組分(A)由下列單體共聚而成(1) 30%-80重量％、優(yōu)選45%-75重量^的一種或多種均聚物Tg為-90—0'C的丙烯酸 烷基酯單體；(2) 1%-45重量％、優(yōu)選3%-30重量％的一種或多種均聚物Tg為0-250'C的單體；(3) 0. 1%-20重量％、優(yōu)選1%-10重量％的-種或多種(甲基)丙烯酰胺或其N， N取代單體，其中取代基團(tuán)為C,i垸基，優(yōu)選C,-s烷基；(4) 0. 1%-18重量％、優(yōu)選0. 5%—8重量％的-種或多種至少包含一個(gè)活性氫官能團(tuán)的 丙烯酸類單體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的粘合劑組合物，其中所述組分(A)中，所述丙烯酸垸基 酯單體(l)中的烷基是直鏈或支鏈含碳原子數(shù)不超過16個(gè)、優(yōu)選5-12個(gè)的垸基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3的粘合劑組合物，其中所述組分(A)中，所述均聚物 Tg為0-2 5 0'C的單體(2)選自醋酸乙烯酯；丙烯酸甲酯；苯乙烯；甲基丙烯酸d一w 烷基酯，優(yōu)選甲基丙烯酸C卜6垸基酯，特別優(yōu)選甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙 酯和甲基丙烯酸正丁酯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2-4之任一項(xiàng)的粘合劑組合物，其中所述組分(B)為含叔胺或季 銨基的(甲基)丙烯酸酯與(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸酯的共聚物，其中 所述含叔胺或季銨基的(甲基)丙烯酸酯包括(甲基)丙烯酸二甲胺基垸基酯、(甲 基)丙烯酸氧化三甲胺基烷基酯，其中所述的烷基碳原子數(shù)在1至8個(gè)之間， 優(yōu)選2至4個(gè)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l一5之任一項(xiàng)的粘合劑組合物，其中組分(A)與組分(B) 的重量比為98:2 —2:98，優(yōu)選95:5 — 5:95，更優(yōu)選85: 15-15:85。
7. 透皮治療系統(tǒng)用藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1一6之任-項(xiàng)的粘合劑 組合物，至少一種治療有效量的活性藥物(C)、可任選的可藥用促進(jìn)劑(D)和可任 選的可藥用添加劑(E)
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中含0. 1%—99. 9重量％優(yōu)選1.0%-99.0 重量％,更優(yōu)選5.0%-95.0重量％，最優(yōu)選10%-90重量％的所述粘合劑組合物；0.01% -60重量％,優(yōu)選0. 05%—45重量％，更優(yōu)選0. 1% 30重量％的所述活性藥物；0% -50重量％，優(yōu)選0. 2% 40重量％，更優(yōu)選O. 5% 20重量％的所述可藥用促進(jìn)劑；0 % 20重量％，優(yōu)選O. 1% 1 0重量％的所述可藥用添加劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7-8之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述活性藥物選自心血管系統(tǒng)疾病治療藥物、麻醉藥、催眠藥與鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥、精神障礙治療藥 物、解熱鎮(zhèn)痛藥及抗痛風(fēng)藥、呼吸系統(tǒng)疾病治療藥物、利尿藥、抗組胺藥、腎上 腺皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素、孕激素、皮膚疾病治療藥物.
10.權(quán)利要求7 —9之任一項(xiàng)的透皮治療系統(tǒng)的制備方法，包括下列步驟(1) 將適量組分(A)、組分(B)和溶劑充分混合均勻制成聚合物膠液，(2) 將可任選的的促進(jìn)劑(D)和藥用添加劑(E)加到聚合物膠液中，攪拌直 至充分混合均勻，(3) 將活性藥物(c)加到所得聚合物膠液中，攪拌直至充分混合均勻，其 中任選通過加入不同量的活性藥物(C)形成具有不同藥物濃度的膠液，(4) 將所得混合膠液以適宜的厚度，涂布到背襯支持層或保護(hù)層上，(5) 在合適的溫度下將涂層干燥，驅(qū)除揮發(fā)性的溶劑，(6) 將各層復(fù)合制得復(fù)合產(chǎn)物，(7) 將所述復(fù)合產(chǎn)物模切成合適的形狀和尺寸，裝入包裝袋中。
全文摘要
本發(fā)明涉及丙烯酸基粘合劑組合物及其在透皮治療系統(tǒng)中的應(yīng)用，并涉及含有該粘合劑組合物的藥物組合物和透皮治療系統(tǒng)及其制備方法。丙烯酸基粘合劑組合物，其中包含至少一種組分(A)含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物，和至少一種組分(B)含叔胺或季銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。具備包容藥量大、透皮效果好、藥量成份可控并緩釋、透氣性好、對(duì)皮膚無刺激等五大特點(diǎn)的理想外用藥物傳遞平臺(tái)。
文檔編號(hào)A61K9/70GK101314052SQ20071010602
公開日2008年12月3日 申請(qǐng)日期2007年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月29日
發(fā)明者張軍兵, 輝 徐, 武惠斌 申請(qǐng)人:北京羚銳偉業(yè)科技有限公司