專利名稱：：具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物、其制造方法和抗癌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物、其制造方法和含有該膦過渡金屬配位化合物的抗癌劑。
背景技術(shù)：
：順鉑對癌細(xì)胞具有優(yōu)異的抗癌活性已經(jīng)得到充分的認(rèn)識，而且現(xiàn)在正逐漸成為主要的抗癌劑。己知以1，2—雙(二苯基膦)乙烷為首的某種膦過渡金屬配位化合物是具有與順鉑相匹敵的抗癌作用的化合物(例如，參照專利文獻(xiàn)12。)。例如，在專利文獻(xiàn)1和專利文獻(xiàn)2中，提出以下述通式(6)表示的膦過渡金屬配位化合物。在專利文獻(xiàn)1中提出R'RS是選自苯基、取代苯基、4一吡啶基、3—吡啶基、2—吡啶基的相同基或不同基，A1是一(CH2)n—或順式一CH二CH—，1VV是金、銀、銅，B'是氯等鹵原子的膦過渡金屬配位化合物，此外，在專利文獻(xiàn)2屮提出R'RS是選自苯基、乙基或單取代苯基的相同基，A'是一(CH2)f或順式一CH二CH—，M'是金、銀、銅，B'是氯等的鹵原子的膦過渡金厲配位化合物、B"是鹵素、PF6、N03的膦過渡金屬配位化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>一般來說，己知化合物的抗癌活性和抗癌譜依賴于化學(xué)結(jié)構(gòu)，此外，其效果也因個(gè)體不同而有所差別。例如，即使是成為最高抗癌劑的泰素，其有效率也是30%左右，希望開發(fā)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的各種新的抗癌劑。專利文獻(xiàn)1:日本專利特表平10—509957號公報(bào)專利文獻(xiàn)2:日本專利特開昭61—10594號公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的發(fā)明人鑒于上述情況，對具有抗癌作用的新的膦過渡金屬配位化合物進(jìn)行了反復(fù)深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使具有特定結(jié)構(gòu)的膦衍生物和金、銅、鉑或銀的過渡金屬鹽反應(yīng)而得到的膦過渡金屬配位化合物具有優(yōu)異的抗癌性，從而完成木發(fā)明。即，本發(fā)明提供一種具有優(yōu)異抗癌性的膦過渡金屬配位化合物、其制造方法和使用該膦過渡金屬配位化合物的抗癌劑。本發(fā)明提供的第1方面為，一種具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物，其特征在于，以含有至少2個(gè)以上的以下述通式(1)或下述通式(2)表示的膦衍生物作為配位基，含有選自金、銅、鉑和銀的過渡金屬原子。(通式(1)中的R,、R2、R3、R4表示直鏈狀或支鏈狀的垸基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基或芳烷基。A表示直鏈狀或支鏈狀的垸基、苯基、氫原子。)(2)(通式(2)中的R5、R6表示直鏈狀或支鏈狀的烷基、環(huán)烷基、垸氧基、芳基或芳烷基。R7表示l價(jià)的有機(jī)基。)此外，本發(fā)明提供的第2方面為，一種具有上述第1發(fā)明的二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物的制造方法，其特征在于，使以上述通式(1)或通式(2)表示的膦衍生物與金、銅、鉑或銀的過渡金屬鹽反應(yīng)。此外，本發(fā)明提供的第3方面為，一種抗癌劑，其特征在于，含有具有上述第1發(fā)明的二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物。具有本發(fā)明的二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物是具有優(yōu)異抗癌性的化合物。此外，采用本發(fā)明的制造方法，可以以工業(yè)上有利的方法提供上述膦過渡金屬配位化合物。具體實(shí)施方式以下，基于其優(yōu)選的實(shí)施方式對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說明。具有本發(fā)明涉及的二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物，是使以下述通式(1)或通式(2)表示的膦衍生物與金、銅、鉬或銀的過渡金屬鹽反應(yīng)而得到的配位化合物。得到的膦過渡金屬配位化合物含有至少2個(gè)以上以下述通式(1)或下述通式(2)表示的膦衍生物作作為配位基，含有選自金、銅、鉑和銀的過渡金屬原子。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(2)上述通式(1)中，R,、R2、R3、R4表示直鏈狀或支鏈狀烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基或芳烷基。作為上述烷基，具體而言，可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丁基、叔丁基、正己基、異己基、正庚基、正辛基、異辛基、正十二烷基、異十二垸基、正十八烷基、異十八烷基等碳原子數(shù)為118的直鏈狀或支鏈狀烷基，其中，特別優(yōu)選碳原子數(shù)為15的垸基。作為上述環(huán)烷基，可以列舉環(huán)戊基、環(huán)己基等。作為上述芳基，可以列舉苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。作為上述芳烷基，可以列舉芐基、苯乙基。其中，式中的R,、R2、R3、R4特別優(yōu)選為選自環(huán)己基、苯基的基。此外，R,、R2、R3、R4分別既可以是同樣的基，也可以是不同的基，但特別優(yōu)選Ri和R2是同樣的基，R3和R4是同樣的基。上述通式(1)中的A表示直鏈狀或支鏈狀的烷基、苯基、氫原子。作為上述烷基，具體而言，可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丁基、叔丁基、正己基、異己基、正庚基、正辛基、異辛基、正十二垸基、異十二烷基、正十八'烷基、異十八烷基等碳原子數(shù)為118的直鏈狀或支鏈狀的垸基，該垸基特別優(yōu)選為碳原子數(shù)為15的直鏈狀或支鏈狀的垸基。式中的A在這些基中特別優(yōu)選為甲基。上述通式(2)中的Rs、R6表示直鏈狀或支鏈狀的烷基、環(huán)烷基、垸氧基、芳基或芳烷基，作為上述烷基，具體而言，可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丁基、叔丁基、正己基、異己基、正庚基、正辛基、異辛基、正十二烷基、異十二烷基、正十八烷基、異十八烷基等碳原子數(shù)為118的直鏈狀或支鏈狀的烷基，該烷基特別優(yōu)選為碳原子數(shù)為15的烷基。作為上述院氧基，可以列舉甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯氧基等。作為上述環(huán)烷基，可以列舉環(huán)戊基、環(huán)己基等。作為芳基，可以列舉苯基、甲苯基、二l「i苯基、萘基等。作為芳院基，可以列舉芐基、苯乙基等。式中的R5、R6在這些基屮特別優(yōu)選為苯基。此外，R5、R6既可以是相同的基，也可以是不冋的基。上述通式(2)中的117是1價(jià)的有機(jī)基，該1價(jià)有機(jī)基沒有特別的限制，例如，可以列舉具有取代基或無取代的噁l,淋基、宵.鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)為15的烷基、直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)為15的烷氧基、羧基、羧酯基、以通式一C(B,)N(B2)(B3)(式屮，B,、B2和B3表示直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)為15的烷基、苯基。)表示的基，其中，式中的R7優(yōu)選具有取代基或無取代的噁唑啉基、直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)為15的垸基、羧基、羧酯基，作為該噁唑啉基的取代基，可以列舉苯基、碳原子數(shù)為16的直鏈狀或支鏈狀的烷基、碳原子數(shù)為16的烷氧基、囟原子。作為羧酯基，例如，以通式—COOB4表示，該式中的B4表示碳原子數(shù)為18的直鏈狀或支鏈狀的烷基或以下述通式(2—1)表示的基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(2-1)(式中，B5表示碳原子數(shù)為15的直鏈狀或支鏈狀的烷基或氫原子。B6、B7表示碳原子數(shù)為15的直鏈狀或支鏈狀的烷基、乙?；驓湓印?此外的金、銅、鉑或銀的過渡金屬鹽，例如，可以使用這些過渡金屬的鹵化物和硝酸鹽、高氯酸鹽、四氟硼酸鹽、六氟磷酸鹽等。作為優(yōu)選的金的過渡金屬鹽，例如，可以優(yōu)選使用氯化金(I)酸、氯化金(I)或四丁基氯化鉸氯化金(I)等(參照《第5版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座21》，編者社團(tuán)法人日本化學(xué)會，發(fā)行所丸善，發(fā)行口平成16年3月30日，p366380(「第5版実験化學(xué)講座21」、編者社団法人日本化學(xué)會、発行所丸善、発行日平成l6年3/j30日、p366380)、Aust.J.Chemm.，1997,50,775778頁)。作為優(yōu)選的銅的過渡金屬鹽，例如，可以例舉氯化銅(I)、、沒化銅(I)、碘化銅(I)等(參照《第5版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座21》，編者社團(tuán)法人日本化學(xué)會，發(fā)行所丸善，發(fā)行日平成16年3月30日，p349361(「第5版実験化學(xué)講座21」、編者社団法人日本化學(xué)會、発行所丸善、発行日平成l6年3月30日、p349361))。作為優(yōu)選的鉑的過渡金屬鹽，例如，可以例舉氯化鉑(11)、四氯合鉑(II)酸鈉、四氯合鉑(II)酸鉀等(參照《第5版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座21》，編者社團(tuán)法人日本化學(xué)會，發(fā)行所丸善，發(fā)行日平成16年3月30曰，p327348(「第5版実験化學(xué)講座21」、編者社団法人日本化學(xué)會、発行所丸善、発行日平成16年3月30日、p327348))。此外，作為優(yōu)選的銀的過渡金屬鹽，例如，可以例舉氯化銀(I)、溴化銀(I)、碘化銀(I)等(參照《第5版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座21》，編者社團(tuán)法人日本化學(xué)會，發(fā)行所丸善，發(fā)行日平成16年3月30日，p361366(「第5版実験化學(xué)講座21」、編者社団法人日本化學(xué)會、発行所丸善、発行日平成16年3月30日、P361366))。此外，上述過渡金屬鹽既可以是無水物，也可以是含水物。在本發(fā)明中，優(yōu)選的具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物，是以下述通式(3)(5)表示的膦過渡金屬配位化合物。(通式(4)中的Rs、R6與R7的含義與上述相同。M2表示選自金、銅、鉑和銀的過渡金屬原子。X2表示陰離子。)(通式(3)中的R,、R2、R3、R4、A的含義與上述相同。M,表示選自金、銅、鉑或銀的過渡金屬原子。X,表示陰離子。)(通式(5)中的Rs、R6與R7的含義與上述相同。M3表示選自金、銅、鉑和銀的過渡金屬原子。X3表示陰離子)上述通式(3)(5)中的M,、M2、M3表示選自金、銅、鉑或銀的過渡金屬原子，其中，M,、M2或M3特別優(yōu)選為金原子。此外，上述通式(3)(5)中的X,、X2、X3表示陰離子，具體而言，可以列舉氯、碘、溴、四氟化硼、六氟磷酸、高氯酸等，其中，特別優(yōu)選氯、溴、碘的鹵原子。在上述通式(3)(5)的膦過渡金屬配位化合物中，特別優(yōu)選的化合物為，以上述通式(3)表示的膦過渡金屬配位化合物的式中的R,、R2、R3、R4是選自苯基或環(huán)烷基的基的化合物、以上述通式(4)表示的膦過渡金屬配位化合物的式中的R7是選自直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)為15的烷基、羧基、羧酯基的基的化合物和以上述通式(5)表示的膦過渡金屬配位化合物的式中的R7是具有取代基或無取代的噁唑啉基的化合物。此外，具有本發(fā)明的二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物也可以是光學(xué)活性體。本發(fā)明的具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物，是使以上述通式(1)或上述通式(2)表示的膦衍生物和上述金、銅、鉑或銀的過渡金屬鹽反應(yīng)而得到的配位化合物，例如，通過使以上述通式(1)表示的膦衍生物和金、銅、鉑或銀的過渡金屬鹽反應(yīng)，可以得到以上述通式(3)表示的具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物，另一方面，通過使以上述通式(2)表示的膦衍生物和金、銅、鉑或銀的過渡金屬鹽反應(yīng)，可以制造以上述通式(4)或以上述通式(5)表示的具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物。例如，為了得到以上述通式(3)表示的膦衍生物，使以上述通式(1)表示的膦衍生物和金、銅、鉑或銀的過渡金屬鹽在下述條件下反應(yīng)即可。具體的反應(yīng)條件為，可以在多數(shù)情況下為丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、氯仿、四氫呋喃等的溶劑中，使相對該過渡金屬鹽的摩爾比為l5倍摩爾，優(yōu)選為1.82.2倍摩爾量的以上述通式(1)表示的膦衍生物和該過渡金屬鹽在反應(yīng)溫度為一206(TC，優(yōu)選為025'C，反應(yīng)時(shí)間為0.548小時(shí)，優(yōu)選為13小吋進(jìn)行反應(yīng)而制造。另一方而，為了得到以上述通式(4)或通式(5)表示的膦過渡金屬配位化合物，例如，在以上述通式(2)表示的膦衍生物和金、銅、鉑或銀的過渡金屬鹽的反應(yīng)中，可以根據(jù)上述通式(2)中的R,基的種類有選擇地制造所希望的膦過渡金屬配位化合物。例如，為了得到以上述通式(4)表示的膦過渡金屬配位化合物的優(yōu)選化合物，通式(2)中的R7使用選自具有上述直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)為15的烷基、羧基、羧酯基的基的膦衍生物即可。具體的反應(yīng)條件為，可以在多數(shù)情況下為丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、氯仿、四氫呋喃等的溶劑中，使相對該過渡金屬鹽的摩爾比為15倍摩爾，優(yōu)選1.52.2倍摩爾量的以上述通式(2)表示的膦衍生物和該過渡金屬鹽在反應(yīng)溫度為一2060°C，優(yōu)選為025。C下，反應(yīng)吋間為0.548小時(shí)，優(yōu)選13小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)而制造。另一方面，為了得到以上述通式(5)表示的膦過渡金屬配位化合物的優(yōu)選化合物，通式(2)中的R7使用具有上述取代基或具有無取代的噁唑啉基的膦衍生物即可。具體的反應(yīng)條件為，可以在多數(shù)情況下為丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、氯仿、四氫呋喃等的溶劑中，使相對該過渡金屬鹽的摩爾比為0.43倍摩爾，優(yōu)選為0.61.5倍摩爾量的以上述通式(2)表示的膦衍生物和該過渡金屬鹽在反應(yīng)溫度為一2060°C，優(yōu)選為025'C下，反應(yīng)時(shí)間為0.548小時(shí)，優(yōu)選為13小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)而制造。此外，這些反應(yīng)結(jié)束后，根據(jù)需要，也可以進(jìn)行通常方法的精制而制成制品。此外，具有本發(fā)明的二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物，可以通過合成通式(3)(5)中的X,、X2或X3為鹵原子的配位化合物，接著使所希望的無機(jī)酸、有機(jī)酸或其堿金屬鹽在溶劑中反應(yīng)，而將式中的X,、X2、X3衍生為其它陰離子(參照日本專利特開平10—147590號公報(bào)、日本專利特開平10—114782號公報(bào)、日本專利特開昭61—10594號公報(bào)。)。此外，在本發(fā)明中使用的原料上述通式(1)的膦衍生物是公知的化合物，例如，通過按照下述反應(yīng)流程圖(1)使化合物(7)或化合物(9)與膦化合物(8)反應(yīng)，可以制造相當(dāng)于上述通式(1)的膦衍生物(例如，參照日本專利特開平7—179486號公報(bào)、日本專利特開平6—41H1號公報(bào)。)。此外，也可以使川市售品。反應(yīng)流程圖(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(式中，R2、R3、R4、A的含義與上述相同。)另一方面，在本發(fā)明中使用的原料上述通式(2)的膦衍生物也是公知的化合物，例如，按照下述反應(yīng)流程圖(2)或下述反應(yīng)流程圖(3)，可以制造相當(dāng)于上述通式(2)的膦衍生物(化合物(2a)(2h))(例如，參照有機(jī)合成化學(xué)協(xié)會志，Vol.61,No.3,2003,p211-225(有機(jī)合成化學(xué)協(xié)會誌、Vol.61，No.3，2003，p211—225)、日本專利特開平2—62886號公報(bào)、日本專利特幵平9一59290號公報(bào)、日內(nèi)專利特開平10—45787號公報(bào)等)。此外，例如，如在日本專利特開2000—256384號公報(bào)中的公開，在得到l,l一雙(二烷基膦基)二茂鐵化合物等硼烷配位化合物后，接著脫硼烷化，也可以容易地制造相當(dāng)于上述通式(2)的膦衍生物。反應(yīng)流程圖(2)CHORjZn/L,CHO加(10)BH3*SMqCBS陽oxozBboroKdinc(12)(2b)Fe乂Br柳h、2BnLi(13)E巧O、uNMeaBrdCCC1!Br^，、NM((IS)(式中，R5、R6的含義與上述相同。R和R，表示適當(dāng)選擇的1價(jià)有機(jī)基或氫原子。)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本發(fā)明的膦過渡金屬配位化合物，具有如后所述的優(yōu)異的抗癌作用，可以作為抗癌劑利用。艮口，本發(fā)明的抗癌劑，是含有1種或2種以上具有上述二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物而成的抗癌劑。本發(fā)明的抗癌劑適用的癌的種類沒有特別的限定，例如，可以列舉惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、消化器官癌、肺癌、食管癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、輸尿管腫瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、睪丸腫瘤、上顎癌、舌癌、口唇癌、口腔癌、咽癌、喉癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、甲狀腺癌、腦腫瘤、*波西肉瘤、血管瘤、白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、祌經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨髓瘤、膀胱腫瘤、肉瘤，骨肉瘤、肌肉瘤、皮膚癌、基底細(xì)胞癌、皮膚附屬器癌、皮膚轉(zhuǎn)移癌、皮膚黑色素瘤等，而且，不僅可以適用于惡性腫瘤，也可以適用于良性腫瘤。此外，本發(fā)明的抗癌劑也可以用于抑制癌轉(zhuǎn)移，特別是作為手術(shù)后的癌轉(zhuǎn)移抑制劑是有用的。本發(fā)明的抗癌劑，可以以各種方式向人或動(dòng)物給藥，既可以口服給藥，也可以向靜脈、肌肉、皮下或皮內(nèi)等注射、直腸給藥、經(jīng)粘膜給藥等非口服給藥。作為適合于口服給藥的劑型，例如，可以列舉片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑等，作為適合于非口服給藥的醫(yī)藥組合物，例如，可以列舉注射劑、點(diǎn)滴劑、滴鼻劑、噴霧劑、吸入劑、栓劑、或軟膏、乳膏、粉末擦劑、液體擦劑、貼劑等經(jīng)皮吸收劑等。還可以作為植入片劑或以公知的技術(shù)制成的長效制劑。在上述中，優(yōu)選的給藥方式和劑型等根據(jù)患者的年齡、性別、體質(zhì)、癥狀、處置時(shí)期等，由醫(yī)生適當(dāng)選擇。當(dāng)將本劑制成片劑、丸劑、散劑、粉劑、顆粒劑等固體制劑時(shí)，可以按照通常方法，將上述膦過渡金屬配位化合物和適當(dāng)?shù)奶砑觿?，例如乳糖、蔗糖、D—甘露醇、玉米淀粉、合成或天然膠、結(jié)晶纖維素等賦形劑，淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑，羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、淀粉、玉米淀粉、藻酸鈉等崩解劑，滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉等潤滑劑，碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸鈉等填充劑或稀釋劑等適當(dāng)混合而制造。片劑等，根據(jù)需要，也可以使用羥丙基甲基纖維素、白糖、聚乙二醇、氧化鈦等包衣衣料，施加糖衣、明膠、腸溶膜、薄膜包衣當(dāng)將本劑制成注射劑、滴眼劑、滴鼻劑、吸入劑、噴霧劑、洗劑、糖漿劑、液劑、混懸劑、乳劑等液狀制劑時(shí)，將上述膦過渡金屬配位化合物溶解于精制水、磷酸緩沖液等適當(dāng)?shù)木彌_液、生理食鹽水、林格氏液、洛克氏液等生理鹽類溶液、可可脂、芝麻油、橄欖汕等植物汕、礦物油、高級醇、高級脂肪酸、乙醇等有機(jī)溶劑等中，根據(jù)需要，適當(dāng)添加膽甾醇等乳化劑、阿拉伯膠等助懸劑、分散助劑、浸潤劑、聚氧乙烯硬化蓖麻籽油系、聚乙二醇系等表面活性劑、磷酸鈉等增溶劑、糖、糖醇、白蛋白等穩(wěn)定劑、對羥基苯甲酸酯等保存劑、氯化鈉、葡萄糖、甘汕等等滲劑、緩沖劑、無痛劑、防吸附劑、保濕劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、香料、芳香物質(zhì)等，由此可以調(diào)整為滅菌的水溶液、非水溶液、混懸液、脂質(zhì)休或乳劑。此吋，注射劑具有生理學(xué)的pH，優(yōu)選具有68范圍內(nèi)的pH。當(dāng)將本劑制成洗劑、乳膏、軟膏等半固體制劑吋，可以通過將上述膦過渡金屬配位化合物和脂肪、脂肪汕、羊毛脂、凡士林、石蠟、蠟、硬膏劑、樹脂、塑料、二醇類、高級醇、甘油、水、乳化劑、助懸劑等適當(dāng)混合而制造。在本發(fā)明的抗癌劑中所含有的上述膦過渡金屬配位化合物的含量，根據(jù)給藥方式、病重程度和目的給藥量等而各不相同，一般來說，相對于制劑的全部重量為0.00180重量％，優(yōu)選為0.150重量％。本發(fā)明的抗癌劑的給藥量，例如，根據(jù)患者的年齡、性別、體重、癥狀和給藥途徑等條件，由醫(yī)生適當(dāng)決定，一般來說，成人每日的有效成分量為從l嗎/kg至1000mg/kg左右的范圍，優(yōu)選為從10嗎/kg至10mg/kg左右的范圍。上述給藥量的藥劑既可以1日1次給藥，也可以分為數(shù)次(例如24次)給藥。此外，所謂上述有效成分量，表示以抗癌劑中的本發(fā)明的膦過渡金屬配位化合物的含量為基準(zhǔn)的量。本發(fā)明的抗癌劑也可以和已知的化學(xué)療法、外科療法、放射線療法、溫?zé)岑煼懊庖忒煼ǖ冉M合使用。實(shí)施例以下，通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例。[實(shí)施例1]<雙((R)—l一((S)—2—(二環(huán)己基膦)二茂鐵基)乙基二環(huán)己基膦)金(I)氯化物>在以氮?dú)庵脫Q的25ml二口燒瓶中，加入0.10g(0.17mmo1)的(R)一l一((S)—2—(二環(huán)己基膦)二茂鐵基)乙基二環(huán)己基膦(StremChemicalInc.生產(chǎn)]和3ml脫氣的氯仿溶液。向其中加入0.04g(0.09mmo1)四丁基餃金二氯化物，在室溫下攪拌6小時(shí)、以水洗凈得到的溶液，蒸發(fā)有機(jī)層。在減壓下干燥得到的褐色固體后，得到O.llg(收率89%)的雙((R)—1—((S)—2—(二環(huán)己基膦)二茂鐵基)乙基二環(huán)己基膦)金(I)氯化物。(鑒定數(shù)據(jù))Mass(FAB,POS)m/zl409.(M+—C廠)[實(shí)施例2]<雙((R)—l一((S)—2—(二苯基膦)二茂鐵基)乙基二環(huán)己基膦)金(I)氯化物〉在以氮?dú)庵脫Q的25ml二口燒瓶中加入0.13g(0.22mmo1)的(R)—l一((S)—2—(二苯基膦)二茂鐵基)乙基二環(huán)己基膦(StremChemicalInc.生產(chǎn))禾卩3ml脫氣的氯仿溶液。向其中加入0.07g(0.14mmd)四丁基銨金二氯化物，在室溫下攪拌4小時(shí)。以水洗凈得到的溶液，蒸發(fā)有機(jī)層。減壓下干燥得到的褐色固體后，得到0.15g(收率98%)的雙((R)—l一((S)_2—(二苯基膦)二茂鐵基)乙基二環(huán)己基膦)金(I)氯化物。(鑒定數(shù)據(jù))Mass(FAB,POS)m/zl385.(M+—C廠)[實(shí)施例3]<雙((R)—l一((S)—2—(二環(huán)己基膦)二茂鐵基)乙基二苯基膦)金(I)氯化物〉在以氮?dú)庵脫Q的25ml二口燒瓶中加入0.10g(0.17mmo1)的(R)_1—((S)_2—(二環(huán)己基膦)二茂鐵基)乙基二苯基膦(StremChemicalInc.生產(chǎn))禾卩3ml脫氣的氯仿溶液。向其中加入0.06g(0.12mmo1)四丁基銨金二氯化物，在室溫下攪拌24小時(shí)。以水洗凈得到的溶液，蒸發(fā)有機(jī)層。減壓下干燥得到的褐色固體后，得到0.10g(收率83%)的雙((R)—1—((S)—2—(二環(huán)己基膦)二茂鐵基)乙基二苯基膦)金(I)氯化物。(鑒定數(shù)據(jù))Mass(FAB，POS)m/zl385.(M+—Cl一)[實(shí)施例4]<雙((S)—1—((R)—2—(二環(huán)己基膦)二茂鐵基)乙基二苯基膦)金(I)氯化物〉在以氮?dú)庵脫Q的25ml二口燒瓶中加入0.09g(0.15mmo1)的(S)一1—((R)—2—(二環(huán)己基膦)二茂鐵基)乙基二苯基膦(StremChemicalInc.生產(chǎn))禾n2ml脫氣的氯仿溶液。向其中加入0.05g(0.08mmo1)四丁基銨金二氯化物，在室溫下攪拌24小吋。以水洗凈得到的溶液，蒸發(fā)有機(jī)層。減壓下干燥得到的褐色固體后，得到0.09g(收率84%)的雙((S)—1—((R)—2—(二環(huán)己基膦)二茂鐵基)乙基二苯基膦)金(I)氯化物。(鑒定數(shù)據(jù))Mass(FAB,POS)m/zl385.(M+—Cl一)此外，在表1中簡單地匯總了在實(shí)施例14中得到的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>合成例1<1，1—二茂鐵二羧酸(化合物23)的制作><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在氮?dú)夥諝怏w下，在1000ml的四口燒瓶中混合53ml(333.25mmo1)TMEDA(四甲基乙二胺)、310ml(537.75畫o1)正丁基鋰一己烷溶液，以刻度管注入在400ml干燥乙醚屮溶解的20.01g(107.55mmol，化合物(21))二茂鐵，然后，在室溫下攪拌19小時(shí)。向干燥乙醚屮加入干冰，在保持在一78。C的溶液屮，添加含有上述二茂鐵的溶液，充分混合后放置3小時(shí)。接著，向反應(yīng)液屮加入水和鹽酸，調(diào)整.節(jié)pH2。回收生成的沉淀后，以水、乙醚洗凈，接著在千燥器屮干燥一夜，得到27.30g(收率93%)紅褐色固體1,1'一二茂鐵二羧酸(化合物(23))。<1,1'—二茂鐵二羧酸氯化物(化合物17)的制作><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在氮?dú)夥諝怏w下，在500ml的四口燒瓶中加入27.92g(28.09mmo1)上述制作的l,l'一二茂鐵二羧酸(化合物(23))，加入115ml二氯甲烷和0.12ml吡啶，接著，用1小時(shí)滴加16.83ml(175.86mmo1)草酰氯，進(jìn)行16小時(shí)回流。蒸出溶劑，在氮?dú)夥諝怏w下，使用己烷和二氯乙垸(1:1)的混合溶劑，提取出6.29g(收率70%)紅色固體l，l，一二茂鐵二羧酸氯化物(化合物(17))。[實(shí)施例5]<1，1一雙「(S)—N—(l一取代一2—羥乙基)酰胺l二茂鐵(化合物19)的制作〉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(17)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(18)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(19)在氮?dú)夥諝怏w下，在100ml的二口燒瓶中，以在5.2ml(36.87mmo1)的三乙胺、65nil的二氯甲烷中溶解2.09g(20.28mmol)上述通式(18)中的R為異丙基的氨基醇化合物的溶液為A液。以在115ml的二氯甲烷中溶解2.87g(9.22mmol)在合成例1中制作的1,1'一二茂鐵二羧酸氯化物的溶液為B液。向上述A液中，用2小時(shí)慢慢地滴加B液，再在攪拌下進(jìn)行24小時(shí)的反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，以水、飽和食鹽水洗凈，以無水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，得到3.80g(收率93%)褐色固體的上述通式(19)中的R為異丙基的U，一雙[(S)—N—(l一取代一2—羥乙基)酰胺]二茂鐵。(鑒定數(shù)據(jù))i麗MR(CDC13,400M):6.34(d,J=8.5Hz,2H,NH)，4.76(brs，2H,FcH)，4.50(brs,2H,FcH)，4.47(brs,2H，F(xiàn)cH)，4.38(brs,2H，F(xiàn)cH)，3.93(m,2H,NCH)，3.88(dd,J=3.0,11.6Hz,2H，OCH)，3.75(dd，J=6.0,11.6Hz，2H,OCH)，1.96(m，2H,Me2CH)，1.02(d,J=6.6Hz,6H，CH3)，1.00(d,J=6.9Hz,6H,CH3)<1,1'一雙「(S)—4一取代噁唑啉一2—基1二茂鐵(化合物20)的制作〉在氮?dú)夥諝怏w下，在500ml茄型燒瓶中，以43ml二氯甲烷和8.34ml(44.46mmol)三乙胺溶解3.80g(8.55mmoO上述制作的通式(19)中的R為異丙基的U，一雙[(S)—N—(1—取代一2—羥乙基)酰胺]二茂鐵，邊冷卻邊慢慢滴加1.78ml(22.23mmol)甲磺酰氯和5.5ml二氯甲烷的混合溶劑，在攪拌16小時(shí)下進(jìn)行反應(yīng)。接著，以水、冰水、飽和食鹽水洗凈，以無水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，接著通過硅膠柱色譜法分離純化，得到2.96g(收率85%)褐色固體的通式(20)中的R為異丙基的U'—雙[(S)—4一取代噁唑啉一2—基]二茂鐵。(鑒定數(shù)據(jù))'HNMR(CDC13,400M):4.77(brs,2H，F(xiàn)cH)，4.74(brs,2H,FcH)，4.35(brs，4H,FcH)，4.31(dd,J=7,9，10.1Hz,2H,OCH)，4.06(t,J=7.9Hz，2H,OCH)，3.98(m，2H，NCH)，1.86(m，2H，Me2CH)，1.02(d,J=6.7Hz,6H，CH3)，0.94(d,J=6.6Hz，6H，CH3)<U，一雙一(二苯基膦)一2,2—7又一「(S)—4—取代噁唑啉一2—基]二茂鐵(化合物2d)的制作><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在氬氣氛氣體下，在100ml茄型燒瓶中，在45ml干燥THF中完全溶解2.81g(6.87mmol)在上述制作的通式(20)中的R為異丙基的l,l'一雙[(S)—4—取代噁唑啉一2—基]二茂鐵。再加入3.02ml(19.28mmo1)N,N,N，，N，一四甲基乙二胺(TMEDA)。以在丙酮一干冰浴中保持在一78。C的狀態(tài)下，慢慢滴加15.51ml(19.28mmo1)仲丁基鋰一己垸溶液，攪拌4小時(shí)。接著，將丙酮一干冰浴更換為冰浴，S^置15分鐘后，加入3.02ml(19.28mmo1)二苯基膦氯化物，攪拌過夜后，蒸出溶劑。接著，在氬氣氛氣體下，通過硅膠柱色譜法分離純化，得到1.50g(收率27%)褐色固體的上述通式(2d)中的R為異丙基的l，l，一雙一(二苯基膦)一2，2—雙一[(S)—4一取代噁唑啉一2—基]二茂鐵。(鑒定數(shù)據(jù))'麗MR(CDC13，400M):7.30(dd,J=7.9,16.2Hz，8H，ArH)，7.22(m，8H,PhH)，7,16(m,4H,PhH)，5.05(brs,2H，F(xiàn)cH)，4.55(brs,2H，F(xiàn)cH)，4.28(dd,風(fēng)2，9.7Hz,2H,OCH)，3.87(m,2H，NCH)，3.65(t,j=8.2Hz,2H,OCH)，3.48(brs,2H,FcH)，1.67(m，2H,Me2CH)，0.82(d,J=6.8Hz,6H,CH3)，0.62(d,J=6.8Hz，6H,CH3)13CNMR(CDCl3,80%H3PO4,400M);163.94，163.9，138.9，138.8，137.5，137.3，134.6(2C)，134.2(2C)，132.5(2C)，132.3(2C)，128.9(2C)，128.2(2C)，128.1(2C)，128.05(2C)，128.0(2C)，127.9(2C)，80.3，80.0，77.5，77.3，75.9，75.1，75.01,74.98，72.0(2C)，69.5，31.8，18.7，17.3(2C)3'PNMR(CDCl3，85%H3PO4，400M);—16.81IR(KBr，cm");3051.3，1956.4，1585.8，1474.0，1434.9，1354.3，1269.2，1061.9，1030.7，876.7，829.7，635.7HRMS;calcdforC46H46FeN202P2777.2384，found:777.2410m.p.:75—75°C[a]20D=—136.6(c=0.80，CHCl3)<雙(U，一雙—(二苯基膦)一2,2—雙一[(S)—4—異丙基一2—基〕二茂鐵)二金(I)二氯化物的合成>在以氮?dú)庵脫Q后的100ml二口燒瓶中，將0.78g(l.Ommol)在上述制作的上述通式(2d)的R為異丙基的l，l'一雙一(二苯基膦)一2,2—雙一[(S)—4一異丙基一2—基]二茂鐵加入脫氣后的THF溶液中。向其中加入0.51g(l.Ommol)四丁基銨金二氯化物，在室溫下攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)得到的溶液，溶解在醋酸乙酯中。以水洗凈該溶液，蒸發(fā)有機(jī)層。減壓下干燥得到的褐色固體后，得到0.89g(收率88%)的雙(U，—雙(二苯基膦)_2,2—雙一[(S)—4一異丙基一2—?；鵠二茂鐵)二金(I)二氯化物。(鑒定數(shù)據(jù))Mass(ESI，POS)m/zl982.(M十—C廠)[實(shí)施例6]<雙(U，一雙(二苯基膦)—2,2—雙—[(S)—4一叔丁基一2一基l二茂鐵)二金(I)二氯化物的合成>在實(shí)施例5中，使用通式(18)中的R為叔丁基的氨基醇化合物，除此以外，在和實(shí)施例5同樣的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到1.04g(收率99%)的雙(l,l'一雙一(二苯基膦)一2，2—雙一[(S)—4一叔丁基一2—基]二茂鐵)二金(I)二氯化物。(鑒定數(shù)據(jù))Mass(ESI,POS)m/z2038.(M+—C廠)[實(shí)施例7]<雙(U，一雙—(二苯基膦)一2,2—雙一[(S)—4一異丁基一2—基]二茂鐵)二金(I)二氯化物的合成〉在實(shí)施例5中，使用通式(18)中的R為異丁基的氨基醇化合物，除此以外，在和實(shí)施例5同樣的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到0.92g(收率89%)的雙(U，一雙一(二苯基膦)一2，2—雙一[(S)—4一異丁基一2—基]二茂鐵)二金(I)二氯化物。(鑒定數(shù)據(jù))Mass(ESI，POS)m/z2038.(M+—C廠)[實(shí)施例8]<雙(U，一雙(二苯基膦)一2,2—雙一「(S)—4—仲丁基一2一基l二茂鐵)二金(I)二氯化物的合成>在實(shí)施例5中，使用通式(18)中的R為仲丁基的氨基醇化合物，除此以外，在和實(shí)施例5同樣的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到0.81g(收率89%)的雙(1,1，一雙(二苯基膦)一2,2—雙一[(S)—4—仲丁基一2一基]二茂鐵)二金(I)二氯化物。(鑒定數(shù)據(jù))Mass(ESI，POS)m/z2038.(M+—C廠)[實(shí)施例9]<U，一雙一(二苯基膦)一2,2—雙一「(S)—2—異丙基一2—乙酰胺基乙酯]二茂鐵(化合物(2f—I))的合成〉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(2f—1)在氬氣氛氣體下，在100ml茄型燒瓶中，在40mlTHF屮完全溶解1.55g(2.0mmol)和實(shí)施例5同樣操作所制作的通式(2d—l)的1,1，—雙一(二苯基膦)—2,2—雙_[(S)—4—取代噁唑啉一2—基]二茂鐵，加入18.80g(132.38麵o1)無水硫酸鈉，邊攪拌邊加入2.0ml(lll.llmmol)。接著，以冰浴冷卻，慢慢滴加3.8ml(50.0n畫l)三氟醋酸，在氮?dú)夥諝怏w下攪拌一夜。接著過濾，除去無水硫酸鈉后，蒸出溶劑，溶解在30ml二氯屮烷屮，加入7.2ml吡啶。然后邊以冰冷卻邊加入12ml(76.0mmo1)無水醋酸，在氮?dú)夥諝怏w下攪拌一夜。接著，以HC1、水、飽和食鹽水洗凈，以無水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜法分離純化，得到1.32g(收率73.7%)紅褐色固體的1,1，_雙—(二苯基膦)一2,2—雙_[(S)—2—異丙基一2—乙酰胺基乙酯]二茂鐵(化合物(2f—l))。(鑒定數(shù)據(jù))'HNMR(CDC13，400M):7.29(m，8H,PhH)，7.22(m,8H,PhH)，7.12(m,4H,PhH)，6.59(d,J=8.8Hz,2H,NH)，5.06(brs，2H,FcH)，4.66(brs,2H，F(xiàn)cH)，4.41(dd，J=2.6,11.5Hz,2H，OCH)，4.13(m,2H,NCH)，3.95(dd,J=7.2，11.5Hz,2H,OCH)，3.45(brs,2H,FcH)，2.08(m，2H,Me2CH)，1.88(s,6H,COCH3),1.07(d,J=6.5Hz，6H,CH3)，1.02(d,J=6.5Hz,6H,CH3)13CNMR(CDC13，100M);170.4，170.3，138.6，138.4，136.6，136.5，135.0，134.8，132.2，132.0，130.0，128.7，128.6，128.5，66.0，53.4，29.6，23.4，20.0，19.93IPNMR(CDCl3，85%H3PO4，400M):—17.370<雙(U，一雙(二苯基膦)一2,2—雙一[(S)—2—異丙基—2一乙酰氨基乙酯l二茂鐵)金(I)氯化物的合成〉在以氮?dú)庵脫Q后的25ml二口燒瓶中，將0.90g(l.Ommol)在上述制作的U，雙一(二苯基膦)一2,2—雙一[(S)—2—異丙基一2—乙酰胺基乙酯]二茂鐵(化合物(2f—l))加入脫氣后的THF溶液中。向其中加入0.31g(0.6mmo1)四丁基銨金二氯化物，在室溫下攪拌2小吋。向得到的溶液中加入二乙醚，過濾析出的固體。減壓下干燥得到的褐色固體后，得到0.96g(收率96%)的雙(1,1，一雙一(二苯基膦)一2,2—雙一[(S)—2—異丙基一2—乙酰氨基乙酯]二茂鐵)金(I)氯化物。(鑒定數(shù)據(jù))Mass(ESI,POS)m/zl990.(M+—C廠)[實(shí)施例10]<(一)一(S)—(S)—1,1，一雙(二苯基膦)一2，2'—雙一(甲氧基羰基)二茂鐵(化合物(2h—2))的制作〉.COOMeAcHN0\，PPh2NaOMe,PPh2Fe、、PPh2-FeuPPh2Ac麗(2f—1)(2h—2)在氮?dú)夥諝怏w下，在500ml茄型燒瓶中，在50mlTHF中完全溶解5.0g(5.58mmol)和實(shí)施例9同樣制作的l，l'—雙一(二苯基膦)_2，2—雙一[(S)—2—異丙基一2—乙酰胺基乙酯]二茂鐵(化合物(2f一1))。在氮?dú)夥諊鷼庵?，加入?70ml甲醇中加入5.10g(221.74mmo1)金屬鈉而制作的甲醇鈉，攪拌24小時(shí)。以醋酸一甲醇溶液中和后，以水、飽和食鹽水洗凈，以無水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜法分離純化，得到2.61g(收率69.8%)橙色固體的(一)_(S)—(S)一雙(二苯基膦)一2,2，一雙(甲氧基羰基)二茂鐵(化合物(2h_2))。(鑒定數(shù)據(jù))'HNMR(CDC13,400M);7.31-7.14(m,20H,PhH)，5.09(brs,2H,FcH)，4.60(brs，2H,FcH)，3.74(s，6H，CH3),3.49(brs,2H,FcH)13CNMR(CDC13、畫M);170.3，139.0，138.8，137.7，137.6，135.0，134.8，132.6，132.6，132.4，129.5，128.5，128.5，52.0<雙((一)一(S)—(S)—U，—雙(二苯基膦)一2,2，一雙(甲氧基羰基)二茂鐵)金(I)氯化物的合成>在以氮?dú)庵脫Q后的25ml二口燒瓶中，將0.80g(1.2mmo1)在上述制作的(—)一(S)—(S)—l，l'一雙(二苯基膦)一2,2，—雙一(屮氧基羰基)二茂鐵(化合物(2h—2))加入脫氣后的THF溶液'I'。向其中加入0.37g(0.7mmo1)四丁基銨金二氯化物，在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)得到的溶液，溶解在醋酸乙酯中。以水洗凈該溶液，蒸發(fā)有機(jī)層。減壓下干燥得到的褐色固體后，得到0.78g(收率83%)的雙((—)一(S)—(S)—1,1，一雙(二苯基膦)一2,2，一雙(甲氧基羰基)二茂鐵)金(I)氯化物。(鑒定數(shù)據(jù))Mass(ESI，POS)m/zl537.(M+—C廠)[實(shí)施例11]<(—)一(S)—(S)—U，_雙(二苯基膦)一2,2，一雙(乙氧基羰基)二茂鐵(化合物(2h—3))的制作〉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在氮?dú)夥諝怏w下，在200ml茄型燒瓶中，在50mlTHF巾完全溶解5.50g(6.13mmol)和實(shí)施例9同樣制作的1,1，一雙一(二苯基膦)一2,2—雙一[(S)—2—異丙基一2—乙酰胺基乙酯]二茂鐵(化合物(2f一l))。在氮?dú)夥諊鷼庵校尤朐?70ml甲醇中加入6.0g(260.87mmo1)金屬鈉而制作的甲醇鈉，攪拌48小吋。以醋酸一甲醇溶液中和后，以水、飽和食鹽水洗凈，以無水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜法分離純化，得到2.60g(收率60.7%)橙色固體的(_)一(S)一(S)—l，l，一雙(二苯基膦)一2,2，一雙(乙氧基羰基)二茂鐵(化合物(2h_3))。(鑒定數(shù)據(jù))'HNMR(CDC13，400M);7.31-7.12(m，20H，PhH)，5.08(brs，2H,FcH)，4.67(brs，2H，F(xiàn)cH)，4.33—4.11(m，4H,CH2),3.46(brs,2H，F(xiàn)cH)，1.20(t,6H,CH3)13CNMR(CDC13,100M):170.0，139.0，138.90，137.7，137.5，135.0，134.7，132.6，132.4，129.5，128.5，128.4，60.9,14.531PNMR(CDCl3，85%H3PO4,400M):<雙((一)—(S)_(S)—U，—雙(二苯基膦)—2,2，—雙(乙氧基羰基)二茂鐵)金(I)氯化物的合成>在以氮?dú)庵脫Q后的25ml二口燒瓶中，將0.84g(1.2mmo1)在上述—17.607制作的(—)一(S)—(S)—1,1，一雙(二苯基膦)—2,2，—雙(乙氧基羰基)二茂鐵(化合物(2h—3))加入脫氣后的氯仿溶液中。向其中加入0.37g(0.6mmo1)四丁基銨金二氯化物，在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)得到的溶液，溶解在醋酸乙酯中。以水洗凈該溶液，蒸發(fā)有機(jī)層。減壓下干燥得到的褐色固體后，得到0.96g(收率98%)的雙((一)—(S)—(S)—U，一雙(二苯基膦)—2,2，_雙(乙氧基羰基)二茂鐵)金(I)氯化物。(鑒定數(shù)據(jù))Mass(ESI，POS)m/zl593.(M+—C廠)將在實(shí)施例511中得到的膦過渡金屬配位化合物的結(jié)構(gòu)式匯總在表2和表3中。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>:表3<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><抗癌性的評價(jià)〉在實(shí)施例18中得到的具有二茂鐵骨架的膦金配位化合物對腫瘤細(xì)胞的活性評價(jià)如下實(shí)施。此外，作為比較對象，對順鉑(對照例l)也實(shí)施同樣的試驗(yàn)。癌細(xì)胞使用HL-60(人急性骨髓性白血病細(xì)胞)，在補(bǔ)充了10%胎牛血清、1%抗生素和抗真菌劑的RosewellParkMemorialInstitute培養(yǎng)基(RPMI1640)中，在5%二氧化碳?xì)夥諝怏w下，在濕潤恒溫箱中，37"下進(jìn)行培養(yǎng)。細(xì)胞以PBS洗凈，計(jì)算細(xì)胞數(shù)后，使用同樣的培養(yǎng)基配制1X106細(xì)胞/ml懸浮液。向滅菌的96孔微孔板中加入上述懸浮液，使其密度為50000細(xì)胞/孔。接著，加入在水或二甲基亞砜中完全溶解的在實(shí)施例18中制作的膦金配位化合物溶液或順鉑溶液(對照例1)，繼續(xù)在恒溫箱中培養(yǎng)24小日寸。然后，通過Mosmann(T.Mosmann.J.Ii腿unnolMethod(1983)65,55—63)方法評價(jià)生存細(xì)胞數(shù)。即，加入四唑鹽(3,[4，5—二甲基噻唑一2—基]一2,5—二苯基四唑溴化物，MTT(3,[4，5-dimethylthiazole-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromide,MTT))溶液，再以同樣條件培養(yǎng)3小時(shí)。以0.04mol/HCl/異丙醇溶解由細(xì)胞內(nèi)線粒體的酶活性而生成的甲臢結(jié)晶，使用酶標(biāo)儀(Bio-Rad550)測定595nm的吸光度。為了排除背景，測定630nm的吸光度，從實(shí)際測定位中減去。將此作為生存細(xì)胞數(shù)進(jìn)行評價(jià)，算出50%細(xì)胞生長抑制濃度(IC50)。此外，在算出IQ(,吋，采用同樣地實(shí)施的至少3次以上實(shí)驗(yàn)值的平均值。該結(jié)果表示在表4中。表4IC50(pM/L)實(shí)施例119.2實(shí)施例28.69實(shí)施例37.92實(shí)施例49.21實(shí)施例50.803實(shí)施例62.31實(shí)施例72.1實(shí)施例83.54對照例123.6如從表4的結(jié)果可明確，具有本發(fā)明的二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物具有比順鉑更優(yōu)異的抗癌作用。[實(shí)施例12]散劑的制造分別對和實(shí)施例111同樣操作而得到的膦金配位化合物，以混合機(jī)混合50g試樣、400g乳糖和50g玉米淀粉，得到散劑。[實(shí)施例13]顆粒劑的制造分別對和實(shí)施例111同樣操作而得到的膦金配位化合物，以混合機(jī)混合50g試樣、250g乳糖和50g低取代度羥乙基纖維素后，加入150g10%的羥丙基纖維素水溶液進(jìn)行混煉。將其擠出，使用造粒機(jī)造粒、干燥而得到顆粒劑。[實(shí)施例14]片劑的制造分別對和實(shí)施例111同樣操作而得到的膦金配位化合物，以混合機(jī)混合50g試樣、250g乳糖、120g玉米淀粉、75g結(jié)晶纖維素和5g硬脂酸鎂后，用壓片機(jī)壓片而得到片劑。[實(shí)施例15]膠囊劑的制造分別對和實(shí)施例111同樣操作而得到的膦金配位化合物，以V型混合機(jī)混合25g試樣、300g乳糖、170g玉米淀粉和5g硬脂酸鎂后，向3號膠囊中各充填180mg而得到膠囊劑。[實(shí)施例16]注射劑的制造分別對和實(shí)施例111同樣操作而得到的膦金配位化合物，在2ml精制水中溶解100mg試樣和100mg葡萄糖后過濾，將濾液分裝在2ml安瓿中，封閉后滅菌，得到注射劑。[實(shí)施例17]洗劑的制造分別對和實(shí)施例1U同樣操作而得到的膦金配位化合物，在100ml精制水中混合溶解lg試樣、3g乙醇、0.2g羥乙基纖維素和0.1g對羥基苯甲酸甲酯后，得到洗劑。[實(shí)施例18]軟膏劑的制造分別對和實(shí)施例111同樣操作而得到的膦金配位化合物，將2g試樣、6g液體石蠟、2g蜂蠟、3g自乳化型單硬脂酸甘油酯和5g白凡士林加溫溶解，使之分散，得到軟膏劑。[實(shí)施例19]乳膏劑的制造分別對和實(shí)施例111同樣操作而得到的膦金配位化合物，邊加溫邊使2g試樣分散在2g單硬脂酸甘油酯、4g硬脂醇、2g辛基十二烷醇和5g單油酸聚氧乙烯山梨糖醇酐中，向其中加入將0.1g對羥基苯甲酸甲酯、5g甘油和60g精制水加溫溶解后的混合物，通過高速攪拌進(jìn)行乳化，冷卻，得到乳膏劑。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物具有抗癌作用，可以用作抗癌劑。權(quán)利要求1.一種具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物，其特征在于含有至少2個(gè)以上以下述通式(1)或下述通式(2)表示的膦衍生物作為配位基，并具有選自金、銅、鉑和銀的過渡金屬原子，通式(1)中的R1、R2、R3、R4表示直鏈狀或支鏈狀的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基或芳烷基，A表示直鏈狀或支鏈狀的烷基、苯基、氫原子；通式(2)中的R5、R6表示直鏈狀或支鏈狀的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基或芳烷基，R7表示1價(jià)的有機(jī)基。2.如權(quán)利要求1所述的具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物，其特征在于，以下述通式(3)表示3.如權(quán)利要求1所述的具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物，其特征在于，以下述通式(4)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(3)通式(4)中的Rs、R6和R7的含義與上述相同，M2表示選自金、銅、鉑和銀的過渡金屬原子，X2表示陰離子。4.如權(quán)利要求1所述的具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物，其特征在于，以下述通式(5)表示通式(3)中的R,、R2、R3、R4、A的含義與上述相同，M,表示選自金、銅、鉑和銀的過渡金屬原子，X,表示陰離子。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>通式(5)中的Rs、R6和R7的含義與上述相同，M3表示選自金、銅、鉑和銀的過渡金屬原子，X3表示陰離子。5.如權(quán)利要求1或2所述的具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物，K特征在于所述通式(3)中的R,、R2、R3、R4是選自苯基或環(huán)烷基的基。6.如權(quán)利要求1或3所述的具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物，其特征在于所述通式(4)中的R7是選自直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)為15的垸基、羧基、羧酯基的基。7.如權(quán)利要求1或4所述的具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物，其特征在于所述通式(5)中的R7是可以具有取代基的噁唑啉基。8.如權(quán)利要求17中任一項(xiàng)所述的具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物，其特征在于所述式中的M"M2或M3是金原子。9.一種權(quán)利要求18中任一項(xiàng)所述的具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物的制造方法，其特征在于使以下述通式(1)或通式(2)表示的膦衍生物與金、銅、鈾或銀的過渡金屬鹽反應(yīng)，A~CHC1)通式(1)中的R,、R2、R3、R4表示直鏈狀或支鏈狀的垸基、環(huán)烷基、垸氧基、芳基或芳垸基，A表示直鏈狀或支鏈狀的烷基、苯基、氫原子；(2)通式(2)中的R5、R6表示直鏈狀或支鏈狀的垸基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基或芳烷基，R7表示l價(jià)的有機(jī)基。10.—種抗癌劑，其特征在于含有權(quán)利要求18中任一項(xiàng)所述的具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物。全文摘要本發(fā)明提供一種新的具有二茂鐵骨架的膦過渡金屬配位化合物和含有該膦過渡金屬配位化合物的抗癌劑。該膦過渡金屬配位化合物具有以下述通式(3)表示的二茂鐵骨架。其中，R₁、R₂、R₃、R₄表示直鏈狀或支鏈狀的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基或芳烷基。A表示直鏈狀或支鏈狀的烷基、苯基、氫原子。M₁表示選自金、銅、鉑和銀的過渡金屬原子。X₁表示陰離子。文檔編號A61K31/555GK101323631SQ20071010911公開日2008年12月17日申請日期2007年6月12日優(yōu)先權(quán)日2007年6月12日發(fā)明者中對一博,兒玉浩明,大原宣彥,大渡啟介,金田嘉郎申請人:日本化學(xué)工業(yè)株式會社