專利名稱：保健功能食品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以抑制肝癌的發(fā)生、發(fā)展為目的的醫(yī)藥組合物，特別 涉及以抑制肝炎或肝硬化患者的肝癌的發(fā)生與發(fā)展為特征的醫(yī)藥組合 物.另外，本發(fā)明涉及有效抑制肝炎、肝硬化患者的肝癌發(fā)生與發(fā)展 的保健功能食品.本發(fā)明的醫(yī)藥組合物及保健功能食品，有效成分為 異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸的氨基酸.
背景技術(shù)：
由肝炎、肝硬化發(fā)展為肝癌的機(jī)制雖然還沒有完全明確，但人們 考慮到為了抑制肝癌的發(fā)生，除去肝炎、肝硬化的病因是很重要的.
例如，據(jù)報(bào)告通過干擾素治療除去肝炎病毒時(shí)，顯著地抑制了肝 癌的發(fā)生(Ann Intern Med (1998) 129: 94).作為除去肝炎病毒的 方法，也有使用抗病毒劑的治療方法(NEngl JMed (1998) 339: 1485 和J Viral Hepatitis (1996) 3: 211 ).
但是，在任何情況下都不能把所有患者的病毒除去，無法完全預(yù) 防肝癌.
曾經(jīng)試著通過肝保護(hù)劑等來抑制慢性炎癥，進(jìn)而抑制肝癌的發(fā) 生，但是也不能夠完全預(yù)防肝癌(Cancer (1995) 76: 743和Cancer (1997) 79: 1494 ).
另外，也做過以下嘗試蛋氨酸缺乏、纈氨酸缺乏、天冬氨酸缺 乏、賴氨酸缺乏、胱氛酸缺乏，或者是苯丙氨酸缺乏、精氨酸加量投 藥、谷氨酰胺加量投藥之類通過特定氦基酸缺乏或者過重投藥來進(jìn)行 癌癥的治療、抑制，但還是沒有達(dá)到滿意的狀況(JJPEN (1997) 19: 195-199和《營養(yǎng)評價(jià)與治療》(1992 ) vol. 9 No. 2 p. 142-146 ).
可是，對于肝硬化患者會(huì)有由于蛋白、氨基酸的代謝異常會(huì)伴隨 著血中的費(fèi)希爾比(7>f'7'〉X —比)(支鏈氛基酸mol (異亮氨酸+
亮氨酸+纈氨酸)/芳香氨基酸mol (苯丙氨酸+路氨酸))下降、血清 白蛋白濃度下降，這樣的病例中顯示血清白蛋白濃度與費(fèi)希爾比正向 相關(guān)(日本醫(yī)事新報(bào)(1983 ) 3101: 3 )，已知血清白蛋白濃度降低 會(huì)縮短預(yù)期壽命(JJPEN (1995) 17: 208 ),
因此，為了改善肝硬化患者這種伴隨氨基酸代謝異常的低白蛋白 血癥，進(jìn)行了名為Livact (注冊商標(biāo))的支鏈氨基酸(BCAA)配合刑 的給藥.
據(jù)報(bào)道，關(guān)于Aminoleban EN (注冊商標(biāo))，其為伴有肝性腦病 的慢性肝功能衰竭患者的營養(yǎng)狀態(tài)改善藥，當(dāng)將含有此藥的飼料投哏 給化學(xué)誘發(fā)肝癌的大鼠時(shí)，與投哏正常飼料的對照組相比，具有抑制 肝癌發(fā)生的傾向(《營養(yǎng)評價(jià)與治療》(1992) vol. 9 No. 2 p. 142-146 )， 但是在此文獻(xiàn)中并未記栽以表示這種抑癌效果與Aminoleban EN (注 冊商標(biāo))中的特定成分相關(guān)，其成分為在糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)中添加有 各種維生素和礦物質(zhì)的均衡營養(yǎng)物.
同樣，據(jù)報(bào)道，將添加有BCAA的伺料長期投哏給自發(fā)癌癥模型的 LEC大鼠時(shí)，與對照組相比較，癌的發(fā)生數(shù)沒有差異，但對癌的發(fā)展有 抑制作用(《肝臟》》(2002 ) 43 Supplement (2): A359 )，但是此文 獻(xiàn)中也并未記栽BCAA的種類、混合比等，也未指出該作用與BCAA中
的特定成分相關(guān)聯(lián).
上述的Livact (注冊商標(biāo))是由3種支鏈氨基酸異亮氨酸、亮
氨酸和纈氨酸制成的制劑，是以通過口服補(bǔ)充適當(dāng)比例的支鏈氨基 酸，改正費(fèi)希爾比，提高血清白蛋白濃度，改善病情為目的而開發(fā)的 藥劑，但是并不知道其對癌癥的發(fā)生有抑制作用.也不知道低白蛋白 血癥與癌癥發(fā)生的技術(shù)關(guān)聯(lián)性.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明想解決的課題是，提供有效抑制肝癌的發(fā)生、發(fā)展的人及 其它動(dòng)物用的醫(yī)藥組合物，特別是提供對肝硬化患者的肝癌的發(fā)生、 發(fā)展具有抑制作用的醫(yī)藥組合物.進(jìn)一步，本發(fā)明的另一目的是提供 新型的肝癌預(yù)防 治療方法.
本發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由異 亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸3種氛基酸為有效成分的組合物對于肝癌的 發(fā)生、發(fā)展，特別是對肝硬化患者的肝癌的發(fā)生與發(fā)展具有抑制效果，
從而完成本發(fā)明.本發(fā)明，包含以下項(xiàng)目
(1) 一種人及其他動(dòng)物用的醫(yī)藥組合物，其含有異亮氦酸、亮氛 酸和纈氨酸3種氨基酸，用于抑制肝癌的發(fā)生、發(fā)展.
(2) (1)中所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，上述的肝癌的發(fā) 生與發(fā)展是指肝硬化患者的肝癌的發(fā)生與發(fā)展.
(3) (l)或(2)中所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，異亮氨酸、 亮氛酸和纈氨酸的重重比為1: 1.5-2.5: 0.8-1.7,
(4) (1) ~ (3)任何1項(xiàng)中所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于， 每曰的投藥量為2. 0g~50. Og.
(5) —種肝癌發(fā)生、發(fā)展抑制劑，其含有異亮氨酸、亮氨酸和纈 氨酸3種氨基酸.
(6) (5)中所述的肝癌發(fā)生 發(fā)展抑制刑，其特征在于，上述 肝癌的發(fā)生與發(fā)展是指肝硬化患者的肝癌的發(fā)生與發(fā)展.
(7) (5)或(6)中所述的肝癌發(fā)生.發(fā)展抑制刑，其特征在于， 異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸的重重比是l: 1.5~2.5: 0.8~1.7,
(8) (5) ~ (7)任何1項(xiàng)中所述的肝癌發(fā)生'發(fā)展抑制刑，其 特征在于，每日的投藥量為2. 0g-50. 0g,
(9) 一種肝癌的預(yù)防'治療方法，其包含向患者給予有效量的異 亮氨酸、亮氨酸和翔氨酸3種氨基酸.
(10) (9)中所述的方法，其特征在于，上述肝癌的發(fā)生與發(fā)
展是指肝硬化患者的肝癌的發(fā)生與發(fā)展.
(11) (9)或(10)中所述的方法，其特征在于，異亮氨酸、 亮氨酸和纈氨酸的重量比是l: 1.5-2.5: 0.8-1.7.
(12) (9) ~ (11)任何1項(xiàng)中所述的方法，其特征在于異亮 氨酸、亮氛酸和翔氨酸的每日給予量的總和為2. 0g~50. Og.
(13) —種異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸的用途，其目的在于，為 了制造由異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸3種氦基酸構(gòu)成的肝癌發(fā)生 發(fā)
展抑制刑.
(14) (13)中所述的用途，其特征在于，上述肝癌的發(fā)生與發(fā)
展是指肝硬化患者的肝癌的發(fā)生與發(fā)展.
(15) (13)或者(14)中所述的用途，其特征在于，使異亮氨 酸、亮氨酸和纈氨酸的重量比達(dá)到1: 1.5~2.5: 0.8~1.7,進(jìn)而使用.
(16) (13) ~ (15)任何l項(xiàng)中所述的用途，其特征在于，含 有異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸3種氨基酸的肝癌發(fā)生 發(fā)展抑制劑的 每日給予量為2. 0g~50. Og.
(17) —個(gè)商業(yè)包裝，其包含有人或其他動(dòng)物用的醫(yī)藥組合物和 記栽物，前者含有異亮氦酸、亮氨酸和纈氨酸3種氨基酸并且用于抑 制肝癌的發(fā)生與發(fā)展；后者記栽了與使用該醫(yī)葯用途的相關(guān)的說明，
(18) —個(gè)商業(yè)包裝，其包含有肝癌發(fā)生.發(fā)展的抑制刑和記栽 物，前者含有異亮氨酸、亮氨酸和^氨酸3種氛基酸；后者記栽了與 使用該醫(yī)藥用途的相關(guān)的說明.
(19 )含有異亮氨酸、亮戾酸和蝴氨酸3種氨基酸的保健功能食


圖1表示添加了膽堿缺乏氨基酸的鼠料引發(fā)肝癌的大鼠的癌癥發(fā) 生率.
具體實(shí)施例方式
以下對本發(fā)明的實(shí)施方式加以說明.
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的給藥方式.劑型可以是口服給藥，也可以 是非口服給藥，作為口服給藥的刑型來說可以舉出散刑、顆粒刑、膠 嚢劑、片刑、咀嚼刑等固體制劑，溶液刑、糖漿刑等液體制劑，另外， 作為非口服給藥的劑型，可以列舉出注射刑、噴霧劑等.
作為人以外的動(dòng)物，除了家畜類、家禽類之外，還包括實(shí)驗(yàn)動(dòng)物. 作為給人以外的動(dòng)物的給藥方式，也可以添加到祠料中.
在包含有本發(fā)明的醫(yī)藥組合物和記栽有關(guān)于醫(yī)藥用途的使用說明 的記栽物的商業(yè)包裝中，作為記栽物，可以列舉出記栽有關(guān)于用途、 功能、給藥方法等說明亊項(xiàng)所謂的使用說明書等.
作為本發(fā)明的保健功能食品，可以是含有香料、甜味刑的散刑、 顆粒劑、膠嚢劑、片劑、咀嚼刑等固體形態(tài)，或者也可以是溶液刑、 糖漿劑等液體形態(tài)，甚至可以是添加到糖果、小甜餅、蛋糕等糖果類 或是向加工食品中添加的食物添加刑
作為本發(fā)明的醫(yī)藥組合物所適用的疾病，包括肝炎、肝硬化、肝 癌等肝臟疾病，對于預(yù)防癌變危險(xiǎn)很高的肝炎、肝硬化等肝臟疾病所
發(fā)生的癌變，以及對于抑制以往肝臟疾病治療刑治療效果不充分的肝 癌的發(fā)展并治愈是非常有效的.
用于這些疾病時(shí)，血清白蛋白值的降低并不是其適用條件.
本發(fā)明的異亮氨酸、亮氨酸和纈氦酸，D型和L型均可，但是優(yōu)選 L型。
3種氨基酸的混合比按重量比為1: 1.5-2.5: 0. 8-1.7，特別優(yōu) 選范圍是1: 1.9~2.2: 1.1-1.3.偏離該范圍，難以得到有效的作 用效果.
按照對象患者的年齡、體重、病情和給藥方式的不同，給藥劑量 有所不同.通常的1曰量的大致標(biāo)準(zhǔn)是異亮氨酸O. 5~30. 0g，亮氨酸 1.0-60. 0g，纈氨酸O. 5~30. Og.對于一般成人來說，優(yōu)選的一日量 為異亮氨酸2. 0~10. 0g,亮氨酸3. 0~20. 0g,纈氨酸2. 0~10. 0g, 更優(yōu)選為異亮氨酸2. 5 ~ 3. 5g，亮氨酸5. 0 ~ 7. 0g,纈氨酸3. 0 ~ 4. 0g， 3種氨基酸的每日總量優(yōu)選為2. 0g~50. Og左右，分1~6次給予，優(yōu) 選為1 ~ 3次.
本發(fā)明的有效成分異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸，可以單獨(dú)或者是 任意組合包含于制劑中，也可以在一種制劑中全部含有.將通過其它 途徑制成的制劑進(jìn)行給藥時(shí)，它們的給藥途徑、給藥刑型可以相同或 者也可以不同，另外，各自的給藥時(shí)間可以是同時(shí)給藥或者是分別給 藥.通過并用的藥刑種類和效果適宜決定.
在本發(fā)明中，所謂的"重量比"是指制刑中各個(gè)成分的重量之比， 例如在一個(gè)制劑中含有異亮氨酸、亮氨酸和纈氛酸各有效成分時(shí)是指 每個(gè)的含量之比，當(dāng)在多個(gè)制刑中分別單獨(dú)含有各有效成分或者是以 任意組合含有各有效成分時(shí)，是指各制劑中所含有的各有效成份的重 量之比，
另外，在本發(fā)明中的實(shí)際給藥量之比是指，每個(gè)給藥對象(即患 者)l次或者是l日各有效成份的給藥量之比.例如，在一個(gè)制刑中含 有異亮氨酸、亮氛酸和纈氨酸各有效成分，將其向給藥對象進(jìn)行給藥 時(shí)，重量比相當(dāng)于給藥比.但用單獨(dú)含有各有效成分或者是以任意組 合含有各有效成分多個(gè)制劑進(jìn)行給藥時(shí)，1次或者是1日中所給予的各 制刑中的各有效成分的總量之比相當(dāng)于重量比.
異亮氨酸、亮氨酸和纈氨已己在醫(yī)藥、食品領(lǐng)域被廣泛使用，安
全性明確，例如以1: 2: 1.2的比例含有這些氨基酸的本發(fā)明的醫(yī)藥 組合物的對小鼠口服給藥的急性毒性(LD")為10g/Kg或以上.
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，用常規(guī)的方法，可以制成散刑、顆粒刑、 膠囊劑、片刑、咀嚼刑等固體制劑，溶液刑、糖漿刑等液體制劑以及 注射劑、噴霧刑等刑型.
根據(jù)制刑上的所需，配合適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上被允許的栽體例如，賦形 劑、粘合刑、潤滑刑、溶劑、崩解劑、助溶刑、助懸劑、乳化刑、等 滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定刑、無痛劑、防腐刑、抗氧化刑、矯味刑、著色劑等 并制成制劑.
作為賦形刑，可舉出乳糖、葡萄糖、D-甘露醇等糖類，淀粉類、 結(jié)晶纖維素等纖維素類等的有機(jī)系賦形劑，碳酸鈣、高呤土等無機(jī)系 賦形劑等；作為粘合刑，可舉出cc淀粉、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維 素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、D-甘露醇、海藻 糖，輕丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷稱、聚乙烯醇 等；作為潤滑刑，可舉出硬脂酸、硬脂酸鹽等脂肪酸鹽，滑石、硅酸 鹽類等；作為溶劑，可舉出純凈水、生理鹽水等；作為崩解刑，可舉 出低取代羥丙基纖維素、化學(xué)修飾的纖維素和淀粉類等；作為助溶刑， 可舉出聚乙二醇、丙二醇、海藻糖、苯甲酸芐醋、乙醇、碳酸鈉、檸 檬酸鈉、水楊酸鈉、醋酸鈉等；作為助懸刑或者是乳化刑，可舉出月 桂基硫酸鈉，阿拉伯膠、明膠、卵磷脂、單硬脂酸甘油癍、聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯坑稱、羧甲基纖維素鈉等的纖維素類，聚山梨醇酯類、聚 氣乙烯氯化蓖麻油等；作為等滲調(diào)節(jié)劑，可舉出氣化鈉、氯化鉀、糖 類、甘油、尿素等；作為穩(wěn)定刑，可舉出聚乙二醇、葡聚糖硫酸鈉、 其他的氨基酸類等；作為無痛劑，可舉出葡萄糖、葡糖酸鈣、鹽酸普 香卡因等；作為防腐劑，可舉出對羥基苯甲酸酯類、三氦叔丁醇、芐 醇、苯乙醉、脫氪醋酸、山梨酸等；作為抗氧化刑，可舉出亞碟酸鹽、 抗壞血酸等；作為矯味劑，可舉出醫(yī)藥及食品領(lǐng)域中通常使用的甜味 劑、香料等；作為著色劑，可舉出醫(yī)藥及食品領(lǐng)域中通常使用的著色 料等.
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，可以與其它肝臟疾病治療藥，如干擾素、 甘草甜素、熊去氧膽酸、利巴韋林、中藥小柴胡湯等配合使用.
這些制劑可以通過口服、注射或者局部給藥等任意的給藥方式進(jìn)
行給藥.
本發(fā)明中的肝癌預(yù)防 治療方法，包含抑制肝癌的發(fā)生.發(fā)展.
所謂的保健功能食品，是指含有對身體的生理機(jī)能及生物學(xué)活動(dòng) 具有影響的保健功能成分的食品.與在飲食中以特定的保健目的所攝 取的物質(zhì)相比，攝取保健功能食品能夠達(dá)到所希望的保健目的.
保健功能食品根據(jù)場合的不同，也被稱為功能性食品、健康食品 (含有營養(yǎng)強(qiáng)化刑)等.所謂的功能性食品，是指利用食品中所含有 的生物體調(diào)節(jié)成分的功能而制成的食品，所謂的健康食品， 一般來說 是指具有健康增進(jìn)功能的一類食品.這其中也含有以特定營養(yǎng)素為主 要成分的營養(yǎng)強(qiáng)化劑.
本發(fā)明的保健功能食品，含有特定保健用食品和營養(yǎng)功能食品， 作為患有肝炎或肝硬化的患者的日常營養(yǎng)補(bǔ)充食品來攝食，可以預(yù)防 肝癌的發(fā)生與發(fā)展.
保健功能食品的制造，可以按照與上述的醫(yī)藥組合物相同的制劑 技術(shù)，或者是一般的食品制造技術(shù)進(jìn)行.另外，可以添加維生素類及 其他的強(qiáng)化劑.
實(shí)施例
以下通過實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但下述的實(shí)施例應(yīng)該看作 是有助于對本發(fā)明的具體的認(rèn)識(shí)，而本發(fā)明的范圍不受下述實(shí)施例的 任何限制.
實(shí)施例1
將6周齡的Fischer344系大鼠分為兩組，其中對照組N-30,支 鏈氨基酸組N-28，自由進(jìn)食實(shí)驗(yàn)鼠料，向?qū)φ战M提供的實(shí)驗(yàn)鼠料為添 加了膽堿缺乏氨基酸鼠料+2. 0X氨基酸混合物、向支鏈氨基酸組提供 的實(shí)驗(yàn)鼠料為添加了膽堿缺乏氨基酸鼠料+2， 5X支鏈氛基酸"(BCAA 組).
死亡時(shí)或者是給藥64周時(shí)解剖檢查，通過組織學(xué)探討其是否有肝 癌的發(fā)生，計(jì)算癌癥發(fā)生率，結(jié)果如圖l所示.
(添加了膽堿缺乏氨基酸鼠料從Dyets公司購入.*;添加的氛基 酸混合物中各氛基酸的比例與Dyets公司的膽堿缺乏鼠料中的氛基酸 比例相同.2.0X氨基酸混合物與2.5 4支鏈氨基酸含氮重相同."；異 亮氨酸亮氨酸纈氨酸-l: 2: 1.2重量比)
如圖1所示，對于由于食用添加了膽堿缺乏氨基酸鼠料而引發(fā)肝 癌的大鼠，支鏈氨基酸組的癌癥發(fā)生率顯著低于對照組的癌癥發(fā)生 率，明確了配合本發(fā)明的支鏈氨基酸可以有效抑制癌的發(fā)生.
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性
綜上所述，通過本發(fā)明提供了一種肝癌發(fā)生、發(fā)展抑制劑，其含
有異亮氨酸、亮氡酸、纈氨酸3種支鏈氨基酸，抑制肝癌的發(fā)生與發(fā) 展，特別是抑制肝炎、肝硬化患者的肝癌的發(fā)生與發(fā)展.
另外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，由于以氨基酸作為有效成分，因此 安全性高、幾乎無副作用，可以長期給藥，因此在肝癌未發(fā)生時(shí)的長 期過程中可以使用進(jìn)行有利地預(yù)防.治療.另外，做為保健功能食品， 也可以長期服用，有效地預(yù)防癌癥的發(fā)生.
本申請是以日本專利申請2002 - 377803為基礎(chǔ)，本說明書中包含 其所有內(nèi)容.
權(quán)利要求
1.一種含有異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸3種氨基酸的保健功能食品。
2. 權(quán)利要求l的保健功能食品，其中，異亮氨酸、亮氡酸和纈氨 酸的重量比是l: 1.5-2.5: 0.8-1.7.
3. —種異亮氨酸、亮氨酸和翔氨酸的用途，其目的在于，為了制 造含有異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸3種氛基酸的保健功能食品.
全文摘要
本發(fā)明提供一種保健功能食品，其主要成分是異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸的，三者重量比為1∶1.5～2.5∶0.8～1.7。
文檔編號(hào)A61K31/198GK101108001SQ20071010992
公開日2008年1月23日 申請日期2003年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月26日
發(fā)明者沖田極, 坂井田功, 森永芳弘, 藤谷祥司 申請人:味之素株式會(huì)社