專利名稱：腸溶包衣顆粒劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種腸溶包衣顆粒劑，該腸溶包衣顆粒劑包括含有醫(yī)藥成分的素顆粒(raw granule)和至少兩層具有不同溶解pH的腸溶包衣層；還涉及一種制備該腸溶包衣顆粒劑的方法。
背景技術(shù)：
近年來，從生物制藥的觀點來看，顆粒劑比片劑更為優(yōu)選，因為顆粒劑從胃的釋放率以及吸收性質(zhì)具有很小的個體差異，并且受飲食的影響更小。為保護那些主要由于胃酸而失去其效力的藥物，將選擇性地使用腸溶包衣。為阻止藥物對胃黏膜的刺激作用、保護胃黏膜，腸溶包衣得到了廣泛使用。
對于腸溶包衣方法，使用有機溶劑型包衣方法是常規(guī)的作法，該方法包括將腸溶基料溶解于有機溶劑的步驟。然而代替該方法的是一種水型腸溶包衣方法，近年來得到優(yōu)選使用，該方法包括將腸溶基料粉末的水分散液進行噴霧以形成腸溶膜的步驟。這是出于安全角度的考慮，例如，為了防止有機溶劑釋放到空氣中的環(huán)境安全性、在顆粒劑制備過程中的安全性，包括避免由于有機溶劑引起的火災(zāi)以及人員的安全和健康等，以及通過從最終劑型中消除有機溶劑殘留帶來的給藥安全性。因此，已開發(fā)的新型腸溶包衣顆粒劑主要使用水分散型包衣方法。
在水分散型包衣方法中，將分散于水中的腸溶基料分散體以薄霧形式噴霧到包衣對象例如片劑和顆粒劑上。經(jīng)噴霧的分散體均勻粘附在包衣對象的表面上，但分散于分散體中的腸溶基料粉末仍然保持其原來的形態(tài)，不連續(xù)地存在于包衣對象表面上。隨著噴霧后粘附在包衣對象表面上的分散體變干，在包衣過程中同時被噴霧的增塑劑滲入腸溶基料顆粒內(nèi)，并塑化腸溶基料，從而形成膜。所需的包衣量根據(jù)包衣對象的形狀或者加入其中的藥物或添加劑的性質(zhì)例如在水中的溶解性而變化。
關(guān)于重新評價醫(yī)用藥物相關(guān)的溶出試驗的條件，除了根據(jù)日本藥典使用第一流體(pH 1.2)和第二流體(pH 6.8)的常規(guī)溶出試驗之外，近來還要求使用各種試驗溶液的溶出試驗。下面的試驗溶液列于IyakushinNo.599中。
(a)pH 1.2日本藥典“崩解試驗”中載明的第一流體。
(b)pH 6.8日本藥典“試劑和試驗溶液”中載明的磷酸鹽緩沖溶液(1→2)。
(c)水日本藥典中載明的純凈水。
(d)pH 6.0稀釋的McIlvaine緩沖液(用0.05mol/L磷酸氫二鈉和0.025 mol/L檸檬酸調(diào)節(jié)pH)。
因此，對于腸溶包衣顆粒劑，必需滿足使用各種試驗溶液進行溶出試驗。這意味著腸溶包衣制劑必須在日本藥典第一流體(pH 1.2)中保持耐酸性，在第二流體(pH 6.8)中保持崩解性和溶出性質(zhì)，并且需要在介于這些試驗溶液的pH值之間(包括水的pH值)顯示適當?shù)娜艹鲂袨?。特別是在使用水的溶出試驗中，為了保持其耐水性，腸溶包衣制劑需要大量包衣。
例如，日本專利申請未審查公開No.10-203983/1998和國際專利申請日本國家階段公開No.11-506433/1999公開了一種包含多層包衣層的腸溶包衣制劑，所述多層包衣層含有具有不同溶解pH的腸溶基料。此處記載的制劑主要為最大直徑為3-10mm的片劑，其特征在于外層腸溶包衣層的溶解pH高于內(nèi)層腸溶包衣層的溶解pH。這些制劑的目的是抑制醫(yī)藥成分在小腸的吸收，而使其在結(jié)腸內(nèi)特異性地溶出。因此，沒有記載其在水中的溶出性質(zhì)。
日本專利申請未審查公開No.8-109126/1996記載了至少具有兩層包衣層的腸溶包衣顆粒劑。根據(jù)此處的記載，在含有腸溶基料的包衣層內(nèi)部和/或外部，該腸溶包衣顆粒劑具有不含腸溶基料的包衣層。
國際專利申請日本國家階段公開No.2005-510539公開了一種包含多層包衣層的腸溶包衣制劑，其通過在含有甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物作為基料的腸溶包衣層的外表面使用保護性包衣得到。該保護性包衣層含有水溶或腸溶包衣基料。作為該腸溶包衣制劑的具體實例，提供了一種含有兩層包衣層的制劑，其中的內(nèi)層腸溶包衣層具有1∶2(摩爾比)甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯共聚物，外層保護性包衣層具有1∶1(摩爾比)甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯共聚物。然而開發(fā)該制劑不是用于控制顆粒的溶出，而是物理性地保護片劑或膠囊劑的腸溶包衣層。保護性包衣層基料的一個實例是1∶1(摩爾比)的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，該共聚物完成其保護腸溶包衣層的目的后，在胃腸道內(nèi)的溶解早于腸溶包衣層在胃腸道內(nèi)的溶解，從而不干擾藥物在需要位點的釋放。作為該外層基料的一個實例為乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)，但在該文獻中沒有公開其具體應(yīng)用。此外，上述文獻沒有記載腸溶包衣層對在水中溶出性質(zhì)的影響，其中所述腸溶包衣層含有不同溶解pH的HPMCAS類作為基料。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述問題，完成了本發(fā)明。本發(fā)明的目的在于提供一種具有少量包衣、但在水中具有控制的溶出度的腸溶包衣顆粒劑；以及一種制備該腸溶包衣顆粒劑的方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明者進行了廣泛研究。發(fā)現(xiàn)通過對含有醫(yī)藥成分的素顆粒進行腸溶包衣可以制備一種具有少量包衣、但在水中具有控制的溶出度的腸溶包衣顆粒劑，例如，使用至少兩種具有不同溶解pH的HPMCAS類作為腸溶基料，其中使用含有具有較高溶解pH的HPMCAS的包覆劑形成第一腸溶包衣層，然后使用含有具有較低溶解pH的HPMCAS的包覆劑在第一腸溶包衣層上形成第二腸溶包衣層。從而完成本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供一種具有少量包衣、但在水中具有控制的溶出度的腸溶包衣顆粒劑；以及一種制備該腸溶包衣顆粒劑的方法。
本發(fā)明提供一種腸溶包衣顆粒劑，含有素顆?；蛘吆兴仡w粒和至少一層包覆所述素顆粒的層的顆粒，包覆所述素顆粒或者所述顆粒的第一腸溶層，以及形成于所述第一腸溶層上的第二腸溶層，其中所述第一腸溶層和所述第二腸溶層分別含有不同溶解pH的第一和第二乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素類(HPMCAS類)，所述第二腸溶層的第二HPMCAS的溶解pH值低于所述第一腸溶層的第一HPMCAS的溶解pH值。
本發(fā)明提供一種制備腸溶包衣顆粒劑的方法，包括如下步驟使用含有第一HPMCAS的腸溶包覆劑包覆素顆?；蛘吆兴仡w粒和至少一層包覆所述素顆粒的層的顆粒，形成第一腸溶層；以及在所述第一腸溶層上，使用含有比所述第一HPMCAS的溶解pH值低的第二HPMCAS的腸溶包覆劑形成第二腸溶層。
根據(jù)本發(fā)明，具有少量包衣的腸溶包衣顆粒劑具有通常不能使用常規(guī)腸溶包衣技術(shù)得到的耐水性。因此，盡管腸溶包衣量有限，但得到的腸溶包衣顆粒劑也有足夠的耐水性。此外，即使使用其耐水性由于少量水的滲入而受到破壞的素顆粒時，適量包衣也可以保護該顆粒不受到水的破壞。此外，根據(jù)本發(fā)明還可以同時降低包衣時間和生產(chǎn)成本。
具體實施例方式
除了醫(yī)藥成分，本發(fā)明的素顆?？梢院腥樘恰⑼炼沟矸?、結(jié)晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣等，但不限于此。
所述醫(yī)藥成分可以包括但不限于解熱鎮(zhèn)痛藥，例如阿司匹林；乳酸菌，例如雙歧桿菌；酶制劑，例如胰酶制劑；質(zhì)子泵抑制劑，例如蘭索拉唑；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，例如紅霉素；頭孢菌素類抗生素，例如頭孢氨芐；氟尿嘧啶系列前體藥物，例如替加氟；祛痰藥，例如鹽酸美司坦；維生素制劑，例如磷酸吡哆醛和FAD；葡聚糖硫酸鈉以及異丁司特。應(yīng)當注意有時可以去除醫(yī)藥成分中的腺苷-3′-磷酸(ATP)或其藥學(xué)可接受的鹽。
雖然對于素顆粒的平均粒徑?jīng)]有特別的限制，通?？蓛?yōu)選平均粒徑范圍在200-1,000μm的素顆粒。雖然對于腸溶包衣顆粒劑的平均粒徑?jīng)]有特別的限制，通常可優(yōu)選所述腸溶包衣顆粒劑的平均粒徑為2mm或更小。在制備本發(fā)明的腸溶包衣顆粒劑時，本發(fā)明的優(yōu)點可以使用任意素顆粒得到。更具體而言，對所述素顆粒中的成分，即素顆粒中的醫(yī)藥成分或者各種添加劑沒有特別的限制，對其用量也沒有特別的限制。
所述顆粒可具有襯底包衣層(undercoat layer)作為包衣層，而不是所述第一和第二腸溶層。所述襯底包衣層位于第一腸溶層和素顆粒之間，用于保護素顆粒或者控制顆粒的溶出性質(zhì)。該襯底包衣層的材料可以包括但不限于甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、HPMCAS、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物以及甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。這些材料可以單獨或結(jié)合使用。所述的襯底包衣層可任選含有成膜輔助劑如聚乙二醇或者粘附抑制劑如結(jié)晶纖維素、乳糖、碳酸鈣或者滑石。基于所述素顆粒，所述襯底包衣層的包衣量可優(yōu)選為0.5-10wt％，特別優(yōu)選為1-5wt％。如果需要，可以形成多層襯底包衣層。
根據(jù)本發(fā)明，用于形成第一腸溶層和第二腸溶層的包覆劑中含有的HPMCAS類是指列于“Japanese Pharmaceutical Excipients 1998”中的乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，其為羥丙基甲基纖維素的乙酸酯和琥珀酸酯的混合物，含有12.0-28.0wt％甲氧基、4.0-23.0wt％羥丙氧基、2.0-16.0wt％乙酰基以及4.0-28.0wt％琥珀?；?br> HPMCAS的溶解pH是當HPMCAS開始溶解于水性介質(zhì)時的pH，使用同一緩沖液進行試驗時，可獲得HPMCAS類的相對順序。
因為本發(fā)明利用了HPMCAS類溶解pH的差異，所以對溶解pH的測量方法并沒有特別的限制，只要可以顯示出溶解pH的相對差異即可。所用緩沖液的實例可以包括McIlvaine和Clark-Lubs。
具有不同溶解pH的HPMCAS類可包括例如下列分別具有如下取代基含量的A、B和C。
A具有20-24.0wt％甲氧基、5.0-9.0wt％羥丙氧基、5.0-9.0wt％乙?；约?4.0-18.0wt％琥珀酰基的HPMCAS。
B具有21.0-25.0wt％甲氧基、5.0-9.0wt％羥丙氧基、7.0-11.0wt％乙?；约?0.0-14.0wt％琥珀?；腍PMCAS。
C具有22.0-26.0wt％甲氧基、6.0-10.0wt％羥丙氧基、10.0-14.0wt％乙酰基以及4.0-8.0wt％琥珀?；腍PMCAS。
其中，A在最低的pH值溶解，C在最高的pH值溶解，而B的溶解pH位于A和C的溶解pH之間。根據(jù)Japanese Journal of Polymer Scienceand Technology，42(11)，803-808(Nov.1985)，使用McIlvaine緩沖液測得的A、B和C的溶解pH分別為5.5、6.0和6.5。作為具有不同溶解pH的HPMCAS類，可以使用A、B和C的兩種或多種的混合物。
基于所述素顆粒，第一腸溶層和第二腸溶層的總包覆量可優(yōu)選為5-60wt％，特別優(yōu)選為10-30wt％。
本發(fā)明的腸溶包衣顆粒劑中，第一腸溶層與第二腸溶層的量的比值(第一腸溶層與第二腸溶層的重量比)可優(yōu)選為(35/65)-(98/2)，更優(yōu)選為(40/60)-(95/5)，特別優(yōu)選為(50/50)-(95/5)。在(35/65)-(98/2)之外的比值可引起耐水性變差。
當將對應(yīng)于A、B和C的HPMCAS類用作形成第一腸溶層和第二腸溶層的包覆劑時，用于形成這些包衣層的包覆劑含有的HPMCAS類的組合可以優(yōu)選A和B的組合、A和C的組合以及B和C的組合中的任意一種。特別是A和C的組合可得到優(yōu)異的耐水性。
根據(jù)本發(fā)明，為了在包衣對象表面獲得良好的致密性，HPMCAS和用于形成其它包衣層的基料可優(yōu)選是細粉末的形式。激光衍射法測得其平均粒徑可優(yōu)選小于10μm，特別優(yōu)選7μm或更小。類似地，激光衍射法測得的90％累積粒徑可優(yōu)選為20μm或更小，特別優(yōu)選15μm或更小。
用于形成第一和/或第二腸溶層的腸溶包覆劑可優(yōu)選含有增塑劑。
增塑劑可以包括已知的增塑劑，例如檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、丙二醇、雙丙甘醇、聚乙二醇、甘油、甘油脂肪酸酯類、失水山梨糖醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯烷基醚類、聚乙二醇脂肪酸酯類以及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類。增塑劑可以混入HPMCAS或者用于形成其它包衣層的基料中。當?shù)谝荒c溶層的包覆劑和第二腸溶層的包覆劑均含有增塑劑時，可優(yōu)選單獨使用檸檬酸三乙酯或者將檸檬酸三乙酯和其它的一種或多種增塑劑組合使用。
根據(jù)本發(fā)明的腸溶包衣顆粒劑，相對于所述腸溶基料(HPMCAS)，各包覆劑中增塑劑的量可優(yōu)選為5-60wt％，特別優(yōu)選為15-40wt％。當增塑劑的量低于5wt％時，會得不到理想的耐水性，因為很難使腸溶基料具有足夠的可塑性。當其量高于60wt％時，在包衣過程中由于顆粒表面的粘附性原因，包衣顆粒會形成聚集體，或者在儲存過程中包衣顆粒會相互粘附。
根據(jù)本發(fā)明，作為用于第一腸溶層和/或第二腸溶層的HPMCAS和增塑劑的組合，可特別優(yōu)選具有上述平均粒徑的細粉末形式的HPMCAS和檸檬酸三乙酯的組合。
當具有不同溶解pH的HPMCAS類為上述的A、B和C時，包覆劑中增塑劑的加入量可分別優(yōu)選為10-30wt％、20-40wt％以及30-60wt％，特別優(yōu)選分別為15-25wt％、25-35wt％以及30-40wt％。雖然都在上述范圍內(nèi)，但是第二腸溶層包覆劑的增塑劑加入量和第一腸溶層包覆劑的增塑劑加入量可優(yōu)選為不同。第二腸溶層包覆劑(即含有較低溶解pH的HPMCAS的包覆劑)的增塑劑加入量可優(yōu)選為更小。當HPMCAS為上述A、B和C的混合物時，可根據(jù)A、B和C的混合比調(diào)節(jié)增塑劑的量。
上述包覆劑可含有防粘劑，例如結(jié)晶纖維素、乳糖、碳酸鈣或者滑石，可特別優(yōu)選為滑石?？珊性鏊軇?，因為其有降低腸溶基料的膜形成溫度的效果，但根據(jù)增塑劑的量會形成聚集體，或者在儲存過程中包衣顆粒會相互粘附。為防止這些問題，可加入防粘劑。
基于每層腸溶基料(HPMCAS)，防粘劑的量可優(yōu)選為5-200wt％，更優(yōu)選為5-100wt％，特別優(yōu)選為10-60wt％。當上述量低于5wt％時，不能有效防止由于粘附引起的例如聚集體的問題。當防粘劑的量高于200wt％時，其可成為在腸溶包衣膜中產(chǎn)生缺陷的原因，使得所述膜不能具有理想的耐酸性和耐水性。
本發(fā)明腸溶包衣顆粒劑中，當通過水分散型包衣形成第一腸溶層和/或第二腸溶層時，為了改善潤濕性，用作包覆劑的腸溶包衣溶液還可含有表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯或者琥珀酸二辛酯磺酸鈉?？商貏e優(yōu)選十二烷基硫酸鈉。
從分散性和耐水性的角度考慮，基于每層腸溶基料，所述表面活性劑的量可優(yōu)選為0.5-10wt％，特別優(yōu)選為1.0-5.0wt％。
為了防止單獨存在的顆粒之間相互粘附，可任選在第二腸溶層的腸溶包衣層上形成外包衣層(overcoat layer)，使其變甜，或者掩蓋其苦味。
只要外包衣層不同于腸溶基料，對其可不進行限制。所述外包衣層可以包括蠟，例如硬脂酸、巴西棕櫚蠟和蜂蠟；防粘劑，例如乳糖、碳酸鈣和滑石；以及包衣基料，例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。其可以單獨使用或者兩種或者多種組合使用。當使用包衣基料時，可任選加入膜形成助劑，例如聚乙二醇。只要可以達到理想的效果，對外包衣層的量可不進行限制。
可任選形成多層外包衣層。作為外包衣層材料，可以將同種物質(zhì)、但隨取代基的量不同而物理性質(zhì)各異的材料組合使用。
下面將說明制備本發(fā)明的腸溶包衣顆粒劑的方法。
根據(jù)本發(fā)明，可以使用已知的方法，例如流化床造粒、轉(zhuǎn)動流化床造粒、攪拌造粒、擠出造粒、轉(zhuǎn)動造?；蛘呷廴谠炝?，將醫(yī)藥成分和其它一種或多種成分進行造粒得到素顆粒。可以通過任選添加增塑劑或者潤濕性改良劑并將得到的混合物溶解在有機溶劑中，或者通過制備水性乳膠或者水分散體，來制備包衣溶液，該包衣溶液用于形成含有具有不同溶解pH的HPMCAS類的第一腸溶層和第二腸溶層以及其它的一層或多層包衣層。
可通過將增塑劑溶解于水中，向所得溶液加入添加劑，例如表面活性劑，將腸溶基料、滑石以及其它一種或多種可分散于水中的添加劑分散于溶液中，得到所述的水分散型包衣溶液。得到的分散體可用作一種包衣溶液?；蛘撸梢灾苽鋬煞N包衣溶液，作為僅去除增塑劑的包衣溶液與增塑劑溶液的組合。當使用上述兩種溶液時，兩者可以同時獨立地進行噴霧。
使用常規(guī)的包衣設(shè)備例如流化床包衣設(shè)備，可將上述制備的包衣溶液接連施用于所述素顆粒?？蓛?yōu)選不通過一步，而是通過多步形成包衣層。更具體而言，含有第一基料的第一包覆劑可施用于素顆粒形成第一包衣層；含有第二基料的第二包覆劑可施用在第一包衣層上形成第二包衣層；以及可以類似的方式將任選的一層或者多層包衣層逐層層疊，形成一層或者多層水溶或者腸溶的包衣層。可使用含有較高溶解pH值的HPMCAS的包衣溶液形成第一腸溶層，然后使用含有較低溶解pH值的HPMCAS的包衣溶液在第一腸溶層上形成第二腸溶層。
在施用含有第一基料的第一包覆劑之后，但在施用含有第二基料的第二包覆劑之前，和/或在施用含有第二基料的第二包覆劑完成時，可任選對一層或者多層包衣層進行的干燥步驟。干燥條件可選擇常規(guī)的、用于顆粒包衣的條件，只要所述條件不破環(huán)藥物的有效成分，對其沒有特別的限制。
實施例下面通過實施例和比較例具體描述本發(fā)明。然而應(yīng)當理解本發(fā)明并不限于這些實施例。
實施例1(1)素顆粒的制備在下述條件下，使用離心流化包衣造粒機(“CF Coater 360S”)制備含有40wt％胰酶粉末(日本藥典，4×)的顆粒。由此得到的顆粒過16-30目篩(孔1000-500μm)，得到試驗中使用的素顆粒。
(造粒條件)核心顆粒NP-101(300-500μm)，加入量1kg供給粉末66.7wt％胰酶粉末和33.3wt％玉米淀粉的混合粉末結(jié)合溶液4wt％HPC-L(羥丙基纖維素的商品名，Nippon Soda產(chǎn)品)的乙醇溶液噴霧空氣壓力100kPa轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)速度180rpm狹縫空氣流速150L/min粉末供給速率65g/min結(jié)合溶液的噴霧速率30g/min后干燥在60℃流化床干燥2小時。
(2)包衣溶液的制備將需要量的檸檬酸三乙酯(增塑劑)溶解于室溫下的純凈水中，然后向其中加入預(yù)定量的十二烷基硫酸鈉(潤濕性改良劑)并溶解。向其中加入HPMCAS，在攪拌下進行分散，然后向其中加入預(yù)定量的滑石，并分散，得到包衣溶液。
制備用于形成兩層包衣層的兩種包衣溶液。作為用于形成第一層(第一腸溶層)的包衣溶液中含有的HPMCAS，使用對應(yīng)于上述C的HPMCAS(“Shin-Etsu AQOAT”，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.產(chǎn)品)，而作為用于形成第二層(第二腸溶層)的包衣溶液中含有的HPMCAS，使用對應(yīng)于上述A的HPMCAS(“Shin-Etsu AQOAT”，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.產(chǎn)品)。每種包衣溶液的組成示于表1。
(3)包衣操作將上述(1)中制備的含有胰酶的素顆粒(500g)裝入轉(zhuǎn)動流化床包衣裝置(“MP-01”，Powrex Corporation產(chǎn)品)，使用(2)中制備的包衣溶液，在下述條件下進行腸溶包衣。完成第一層包衣和干燥步驟后，進行第二層的包衣。每層的包衣量示于表1。
(包衣條件)噴霧系統(tǒng)側(cè)噴霧排氣系統(tǒng)的過濾器30#篩氣流流速1.7m3/min噴霧空氣壓力150kPa噴氣速率30L/min排氣壓力200 kPa進氣溫度70℃排氣溫度36-40℃包衣溶液的噴霧速率18-19g/min圓盤旋轉(zhuǎn)速度300rpm(4)包衣顆粒的評價在下述條件下，使用溶出度測試儀對由此得到的最終腸溶包衣顆粒劑的胰酶的蛋白溶出度進行測定(日本藥典的槳法，75rpm，試驗溶液900mL)。評價結(jié)果示于表2。
(測定條件)試驗溶液和時間pH 1.2日本藥典“崩解試驗”中載明的第一流體(120分鐘后的溶出百分數(shù))。
pH 6.8日本藥典“試劑和試驗溶液”中載明的磷酸鹽緩沖溶液(1→2)(30分鐘后的溶出百分數(shù))。
水日本藥典中載明的純凈水(360分鐘后的溶出百分數(shù))。
樣品量900mg測定UV 265nm實施例2-4除第一層包衣量與第二層包衣量的重量比如表1記載進行變化外，以與實施例1相似的方式，獲得和評價腸溶包衣顆粒劑。
比較例1除以比實施例1更大的包衣量，僅使用實施例1中用于第一層的包衣溶液進行單層包衣之外，以與實施例1相似的方式，獲得和評價腸溶包衣顆粒劑。
比較例2除僅使用實施例1中用于第一層的包衣溶液進行單層包衣之外，以與實施例1相似的方式，獲得和評價腸溶包衣顆粒劑。
比較例3除僅使用實施例1中用于第二層的包衣溶液形成第一層外，以與實施例1相似的方式，獲得和評價腸溶包衣顆粒劑。
比較例4對于如實施例1所示的包衣溶液的組成，除第一層包衣溶液含有HPMCAS類中在最低pH值顯示溶出的上述A，以及第二層包衣溶液含有HPMCAS類中在最高pH值顯示溶出的上述C之外，以與實施例1相似的方式，獲得和評價腸溶包衣顆粒劑。
比較例5對于如實施例1所示的包衣溶液的組成，除第一層包衣溶液含有HPMCAS類中在最高pH值顯示溶出的上述C，以及第二層包衣溶液使用“Eudragit L 100”(商品名；Rhm Pharma Co.，Ltd.產(chǎn)品)外，以與實施例1相似的方式，獲得和評價腸溶包衣顆粒劑。“Eudragit L 100”為1∶1(摩爾比)的甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯共聚物，分子量135,000，在pH 6或者更高時溶解。
比較例6對于如實施例1所示的包衣溶液的組成，除第一層包衣溶液使用“Eudragit S 100”(商品名；Rhm Pharma Co.，Ltd.產(chǎn)品)，以及第二層包衣溶液使用“Eudragit L 100”外，以與實施例1相似的方式，獲得和評價腸溶包衣顆粒劑?！癊udragit S 100”為1∶2(摩爾比)的甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯共聚物，分子量135,000，在pH 7或者更高時溶解。
表1

*TEC 代表檸檬酸三乙酯，SLS代表十二烷基硫酸鈉，EtOH代表乙醇。
“包衣量”是指加到素顆粒中的固體部分的重量。
表2

如表2所示，即使當包衣量相同時，與比較例2-6得到的腸溶包衣顆粒劑相比，實施例1-4中得到的本發(fā)明的腸溶包衣顆粒劑具有改善的耐水性。特別地，實施例3得到的腸溶包衣顆粒劑顯示出與比較例1得到的腸溶包衣顆粒劑的耐水性相當，其中比較例1的腸溶包衣顆粒劑的包衣量大約為實施例3的腸溶包衣顆粒劑的包衣量的1.5倍。
下面，參考上述實施例，說明在制備本發(fā)明的腸溶包衣顆粒劑的方法中，在低包衣量時抑制水中溶出的機理。
首先施用于素顆粒的第一包衣溶液含有上述C和相對于C量的35wt％的檸檬酸三乙酯。其后使用的第二包衣溶液含有上述A和相對于A量的20wt％的檸檬酸三乙酯。在含有上述C和大量檸檬酸三乙酯的包衣層與含有上述A和更少量檸檬酸三乙酯的包衣層之間的界面處，一部分檸檬酸三乙酯可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，推測在所述界面附近，含有上述A作為HPMCAS的包衣層更致密。然而，致密度的增大并沒有影響第二腸溶包衣層，從而沒有出現(xiàn)例如粘附等問題。通過這種致密界面層，即使包衣量很小，也可確保必需和足夠的耐水性。如比較例4所示，只有當?shù)诙c溶層的腸溶包衣層中腸溶基料的溶解pH低于與之相鄰的包衣層中腸溶基料的溶解pH時，才會出現(xiàn)這種結(jié)果或效果。
權(quán)利要求
1.一種腸溶包衣顆粒劑，含有素顆?；蛘吆兴仡w粒和至少一層包覆所述素顆粒的層的顆粒，包覆所述素顆?；蛘咚鲱w粒的第一腸溶層，以及形成于所述第一腸溶層上的第二腸溶層，其中所述第一腸溶層和所述第二腸溶層分別含有具有不同溶解pH的第一和第二乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素類(HPMCAS類)，所述第二腸溶層的第二HPMCAS的溶解pH值低于所述第一腸溶層的第一HPMCAS的溶解pH值。
2.如權(quán)利要求1所述的腸溶包衣顆粒劑，其中所述第一和/或第二腸溶層還含有增塑劑。
3.如權(quán)利要求2所述的腸溶包衣顆粒劑，其中所述增塑劑為檸檬酸三乙酯。
4.如權(quán)利要求1-3之任一項所述的腸溶包衣顆粒劑，其中所述第一和第二HPMCAS類選自下列A-CA具有20-24.0wt％甲氧基、5.0-9.0wt％羥丙氧基、5.0-9.0wt％乙酰基以及14.0-18.0wt％琥珀?；腍PMCAS；B具有21.0-25.0wt％甲氧基、5.0-9.0wt％羥丙氧基、7.0-11.0wt％乙?；约?0.0-14.0wt％琥珀?；腍PMCAS；以及C具有22.0-26.0wt％甲氧基、6.0-10.0wt％羥丙氧基、10.0-14.0wt％乙酰基以及4.0-8.0wt％琥珀?；腍PMCAS。
5.如權(quán)利要求1-4之任一項所述的腸溶包衣顆粒劑，其中使用所述HPMCAS的水分散型包衣溶液形成所述第一和第二腸溶層。
6.一種制備腸溶包衣顆粒劑的方法，包括如下步驟使用含有第一乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)的腸溶包覆劑包覆素顆?；蛘吆兴仡w粒和至少一層包覆所述素顆粒的層的顆粒，形成第一腸溶層；以及在所述第一腸溶層上，使用含有比所述第一HPMCAS的溶解pH值低的第二HPMCAS的腸溶包覆劑形成第二腸溶層。
7.如權(quán)利要求6所述的制備腸溶包衣顆粒劑的方法，其中用于形成所述第一和/或第二腸溶層的腸溶包覆劑含有增塑劑。
8.如權(quán)利要求7所述的制備腸溶包衣顆粒劑的方法，其中所述增塑劑為檸檬酸三乙酯。
9.如權(quán)利要求6-8之任一項所述的制備腸溶包衣顆粒劑的方法，其中用于形成所述第一和第二腸溶層的腸溶包覆劑含有的第一和第二HPMCAS類選自下列A-CA具有20-24.0wt％甲氧基、5.0-9.0wt％羥丙氧基、5.0-9.0wt％乙?；约?4.0-18.0wt％琥珀酰基的HPMCAS；B具有21.0-25.0wt％甲氧基、5.0-9.0wt％羥丙氧基、7.0-11.0wt％乙?；约?0.0-14.0wt％琥珀?；腍PMCAS；以及C具有22.0-26.0wt％甲氧基、6.0-10.0wt％羥丙氧基、10.0-14.0wt％乙?；约?.0-8.0wt％琥珀酰基的HPMCAS。
10.如權(quán)利要求6-9之任一項所述的制備腸溶包衣顆粒劑的方法，其中用于形成所述第一和第二腸溶層的腸溶包覆劑為水分散型包衣溶液。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有少量包衣、但在水中具有控制的溶出度的腸溶包衣顆粒劑及其制備方法。具體地，所述腸溶包衣顆粒劑含有素顆?；蛘甙仡w粒和至少一層包覆該素顆粒的層的顆粒；包覆該素顆?；蛘咴擃w粒的第一腸溶層；以及形成于第一腸溶層上的第二腸溶層，其中第一腸溶層和第二腸溶層分別含有具有不同溶解pH的第一和第二HPMCAS類，第二腸溶層的第二HPMCAS的溶解pH值低于第一腸溶層的第一HPMCAS的溶解pH值；以及制備方法包括使用含有第一HPMCAS的腸溶包覆劑包覆素顆?；蛘甙仡w粒和至少一層包覆該素顆粒的層的顆粒，形成第一腸溶層；以及在第一腸溶層上，使用含有比第一HPMCAS的溶解pH值低的第二HPMCAS的腸溶包覆劑形成第二腸溶層。
文檔編號A61K47/14GK101088494SQ20071011135
公開日2007年12月19日 申請日期2007年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月16日
發(fā)明者丹治睦紀, 松井正, 湯淺修一朗, 西山裕一, 伊藤有一, 福井育生 申請人:信越化學(xué)工業(yè)株式會社