專(zhuān)利名稱：制備10,11－二氫－10－羥基－5H－二苯并[b,f]氮雜－5－甲酰胺的對(duì)映選擇性方法及 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)10-氧代-二氫二苯并[b，f]氮雜的轉(zhuǎn)移氫化來(lái)制備取代的對(duì)映異構(gòu)純的10-羥基-二氫二苯并[b，f]氮雜的新方法，涉及新的催化劑和可通過(guò)新方法獲得的10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的兩種對(duì)映異構(gòu)體的新晶形。
背景技術(shù)：
已知取代的二氫二苯并[b，f]氮雜是優(yōu)選用于預(yù)防和治療某些中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活性藥物。這些化合物是眾所周知的，其中的一些已經(jīng)被廣泛用于治療人的某些病理狀態(tài)。例如，5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(卡馬西平)已經(jīng)被確定為控制癲癇的有效藥物。卡馬西平類(lèi)似物，10，11-二氫-10-氧代-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(奧卡西平，參見(jiàn)例如德國(guó)專(zhuān)利2.011.087)，表現(xiàn)出與卡馬西平相當(dāng)?shù)目拱d癇活性且副作用少于卡馬西平。奧卡西平在哺乳動(dòng)物中被代謝為10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(參見(jiàn)例如比利時(shí)專(zhuān)利747.086)。
本發(fā)明的目的是提供一種取代的10-羥基-二氫二苯并[b，f]氮雜的對(duì)映選擇性合成法，其產(chǎn)率較高，此外還可確保生態(tài)環(huán)境污染最小，具有經(jīng)濟(jì)吸引力，例如通過(guò)在制備10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的反應(yīng)和/或方法序列中采用較少的步驟并生成大量對(duì)映異構(gòu)純的目標(biāo)產(chǎn)物和可能結(jié)晶的產(chǎn)物。此外，本發(fā)明的另一目的是提供一種可大規(guī)模進(jìn)行且因此可用作生產(chǎn)方法的方法。
出人意料的是，本發(fā)明的方法顯然符合上述目的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供了制備式Ia或Ib化合物的方法 其中，每個(gè)R1和R2獨(dú)立地為氫、鹵素、氨基或硝基；且每個(gè)R3和R4獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；該方法包括在氫供體和還原劑的存在下使式II化合物還原的步驟 其中R1、R2、R3和R4如上定義，所述還原劑選自式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物


其中，M為Ru、Rh、Ir、Fe、Co或Ni；L1為氫；L2表示芳基或芳基-脂肪族基團(tuán)；Hal為鹵素；R5為脂肪族、脂環(huán)族、脂環(huán)族-脂肪族、芳基或芳基-脂肪族的基團(tuán)，其在每種情形下可與聚合物連接；每個(gè)R6和R7獨(dú)立地為脂肪族、脂環(huán)族、脂環(huán)族-脂肪族、芳基或芳基-脂肪族的基團(tuán)；每個(gè)R8和R9為苯基，或者R8和R9與它們連接的碳原子一起形成環(huán)己環(huán)或環(huán)戊環(huán)；以及R17為H、鹵素、氨基、硝基或C1-C6烷氧基。
對(duì)式(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物而言，可能與(R)-或(S)-BINAP組合。
式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物的任何芳香族基團(tuán)可以是取代的或者優(yōu)選是未取代的。如果所述芳香族基團(tuán)是取代的，則其可例如被一個(gè)或多個(gè)、例如兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)例如是選自C1-C7烷基、羥基、-O-CH2-O-、CHO、C1-C7烷氧基、C2-C8烷酰基-氧基、鹵素如Cl或F、硝基、氰基和CF3的那些。
脂肪族烴基團(tuán)例如是C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基，或者為C2-C7炔基。C2-C7鏈烯基特別是C3-C7鏈烯基，例如是2-丙烯基或1-、2-或3-丁烯基。優(yōu)選是C3-C5鏈烯基。C2-C7-炔基特別是C3-C7炔基，優(yōu)選是炔丙基。
脂環(huán)族基團(tuán)例如是C3-C8環(huán)烷基，或者為C3-C8環(huán)烯基。C3-C8環(huán)烷基例如是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。優(yōu)選是環(huán)戊基和環(huán)己基。C3-C8環(huán)烯基特別是C3-C7環(huán)烯基，優(yōu)選是環(huán)戊-2-烯基和環(huán)戊-3-烯基或者環(huán)己-2-烯基和環(huán)己-3-烯基。
脂環(huán)族-脂肪族基團(tuán)例如是C3-C8環(huán)烷基-C1-C7烷基，優(yōu)選是C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4烷基。優(yōu)選為環(huán)丙基甲基。
芳基例如是碳環(huán)或雜環(huán)的芳香族基團(tuán)，特別是苯基或者特別是適宜的5元或6元和單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，其含有至多4個(gè)相同或不同的雜原子如氮、氧或硫原子，優(yōu)選含有1、2、3或4個(gè)氮原子、1個(gè)氧原子或1個(gè)硫原子。適宜的5元雜芳基例如是單氮雜-、二氮雜-、三氮雜-、四氮雜-、單氧雜-或單硫雜-環(huán)芳基基團(tuán)，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基和噻吩基，而適宜的6元基團(tuán)特別是吡啶基。適宜的多環(huán)基團(tuán)為蒽基、菲基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基或芘基。芳基基團(tuán)可被例如NH2、OH、SO3H、CHO單取代或者被OH或CHO及SO3H二取代。
芳基-脂肪族基團(tuán)特別是苯基-C1-C7烷基，還可以是苯基-C2-C7鏈烯基或苯基-C2-C7炔基。
鹵素表示氟、氯、溴或碘。
聚合物可以是聚苯乙烯(PS)、交聯(lián)PS(J)、聚乙二醇(PEG)或硅膠殘基(Si)。實(shí)例為NH-R15，其中R15為C(O)(CH2)n-PS或C(O)NH(CH2)n-PS；和-O-Si(R18)2(CH2)nR16，其中n為1至7，R18為C1-C6烷基如乙基，且R16為PS、J、PEG或Si(可由Aldrich獲得，瑞士)。
在式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)中，優(yōu)選下述含義，它們可以是獨(dú)立、共同的或者是任意的組合或亞組合M為Ru、Rh、Ir，優(yōu)選為Ru；
L2為異丙基甲基苯、苯、六甲基苯、均三甲苯，優(yōu)選為異丙基甲基苯；R5為2-或3-或4-吡啶基、4-氯-4-苯氧基苯基、4-苯氧基-苯基、5-二(甲氨基或乙氨基)-1-萘基、5-硝基-1-萘基、2-或3-或4-硝基苯基、4-乙烯基苯基、4-聯(lián)苯基、9-蒽基、2-、3-或4-羥苯基、甲苯基、菲基、苯并[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯基、二甲基(萘-1-基)-胺、三氟甲基-苯基、二(三氟甲基)-苯基、三(三氟甲基)-苯基、基、苝基或芘基；每個(gè)R6和R7獨(dú)立地為苯基、4-甲基苯基或3，5-二甲基苯基，優(yōu)選為苯基；每個(gè)R8和R9為苯基或環(huán)己基或取代的苯基，優(yōu)選為苯基；優(yōu)選的Hal為氯；優(yōu)選的R17為H；L1如上定義。
優(yōu)選的氫供體例如是在胺如三乙胺、DBU或其它叔胺存在下、包含2-丙醇、3-戊醇或更優(yōu)選是HOOCH的體系。氫供體、尤其是2-丙醇、更優(yōu)選是HCOOH也可用作惰性溶劑。另一可選擇的氫供體是在多種催化劑和堿存在下的2-丙醇，所述催化劑和堿例如是Ru[(1S，2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH](η6-對(duì)異丙基苯甲烷)和堿，或者是[Ru(η6-對(duì)異丙基苯甲烷)Cl2]2與手性配體(R，R-或S，S-TsDPEN，氨基-醇)原位合成的催化劑和堿。優(yōu)選的堿為t-BuOK、KOH或i-PrOK。
在一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了制備式I’a或I’b化合物的方法， 該方法包括在還原劑和氫供體的存在下使式II′化合物還原的步驟，
其中所述還原劑選自如上所定義的式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物。
式II和II′化合物是已知的，其可按照WO-A2-0156992中所描述的方法來(lái)制備。
本發(fā)明還提供了新的式III’a和III’b化合物 其中M、L1、L2、R8和R9如上定義，R5’選自
其中，n為0、1、2、3、4、5、6或7；X為O或S；R10為聚苯乙烯；R11為硅膠；R12為交聯(lián)聚苯乙烯；R13為聚乙二醇；R14為C1-C6烷基；且m為1、2或3；優(yōu)選下述式(III’a)或(III’b)化合物，其中L1、L2和R5’如上定義
式(III’a)或(III’b)化合物可通過(guò)使式VII化合物 其中R5′、R8和R9如上定義，與[MCl2(對(duì)異丙基苯甲烷)]2以常規(guī)方法進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備，例如，如實(shí)施例3中所描述的當(dāng)M＝Ru時(shí)的方法。
某些式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)化合物是已知的，其可按照Haack等人在Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1997，36，285-288中所描述的方法來(lái)制備。
上述氫化反應(yīng)可例如在無(wú)或者通常是有適宜的溶劑或稀釋劑或其混物的存在下進(jìn)行，可按照需要使反應(yīng)在冷卻、室溫或溫?zé)嵯逻M(jìn)行，例如溫度為約80℃至高達(dá)反應(yīng)介質(zhì)的沸點(diǎn)，優(yōu)選為約-10℃至約+200℃，并且如果需要的話，可在密閉容器中和一定壓力下、在惰性氣體氛圍和/或在無(wú)水條件下進(jìn)行。
氫化反應(yīng)可以在適宜的惰性溶劑中進(jìn)行，所述的惰性溶劑例如是醚如四氫呋喃、酯如乙酸乙酯、鹵化溶劑如二氯甲烷、超臨界CO2、離子液體、腈且尤其是乙腈、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，且反應(yīng)溫度為例如-78℃至溶劑沸點(diǎn)，優(yōu)選在室溫下，例如實(shí)施例中所描述的。
由本領(lǐng)域可知，采用Ru(II)催化劑(尤其是Noyori催化劑)的非對(duì)稱氫化轉(zhuǎn)移在無(wú)水和在惰性氣體條件下進(jìn)行。出人意料的是本發(fā)明的氫化轉(zhuǎn)移步驟可在含水的溶劑系統(tǒng)中和沒(méi)有惰性氣體存在下進(jìn)行。這意味著即使所用溶劑中包含水(例如通過(guò)Karl-Fischer滴定測(cè)得水分高達(dá)3％)，反應(yīng)也可成功地進(jìn)行。
任選地，式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的式(VIII)前藥酯 其中，Y為直鏈或支鏈的C1-C18烷基羰基、氨基C1-C18烷基羰基、C3-C8環(huán)烷基羰基、C3-C8環(huán)烷基C1-C18烷基羰基、鹵代C1-C18烷基羰基、未取代或在芳基上被取代的C5-C10芳基C1-C18烷基羰基、未取代或在雜芳基上被取代的C5-C10雜芳基C1-C18烷基羰基、C1-C18烷氧基羰基；以及R1、R2、R3和R4如上定義(制備條件還可參見(jiàn)EP-B1-751129)。
本發(fā)明的另一目的是提供可由上述新方法獲得的10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的兩種對(duì)映異構(gòu)體的新晶形，它們?cè)谥苽渌幬镏苿┲械挠猛?，包含這些新晶形的新藥物制劑和/或這些新晶形在治療疾病如癲癇中的用途或者在制備適用于該治療的藥物制劑中的用途。
因此，本發(fā)明還提供了10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的兩種對(duì)映異構(gòu)體的新晶形，尤其是下文描述為變體A和變體B的晶形。
變體A和變體B均是不吸濕的。與(S)-或(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的非晶態(tài)形式相比，本文所述的晶形表現(xiàn)出較好的體積穩(wěn)定性。此外，與非晶態(tài)物質(zhì)相比，通過(guò)結(jié)晶化的方法步驟，化合物的純度增加。
變體A和變體B可例如通過(guò)X-射線粉末衍射技術(shù)、IR光譜法和熔點(diǎn)加以區(qū)分。
晶形可特別通過(guò)它們的X-射線粉末衍射圖來(lái)加以區(qū)分。使用衍射儀獲得X-射線粉末衍射圖，并且優(yōu)選使用Cu-Kα1-射線來(lái)表征固體有機(jī)化合物。X-射線粉末衍射圖被特別成功地用于確定物質(zhì)的晶體變體。為了分別表征(R)-和(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體A和B，在角度(2θ)為例如2°和45°時(shí)用保存在室溫下的物質(zhì)樣品進(jìn)行測(cè)定。
因此，由(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺和(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體A所確定的X-射線衍射圖(反射線和最重要的線的強(qiáng)度)用表1的數(shù)據(jù)表征。
表1(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體A


(vs非常強(qiáng)，s強(qiáng)，m中等，w弱，vw非常弱；PXRD采用CuKα射線在Philips 1710粉末X-射線衍射儀上進(jìn)行。d-間距采用波長(zhǎng)為1.54060A的CuKα1射線由2θ計(jì)算。CuKα1與CuKα2射線的比率為2∶1。X-射線管在40kV電壓和40mA電流下運(yùn)轉(zhuǎn)。采用步長(zhǎng)為0.02°，計(jì)數(shù)時(shí)間為每步2.4秒。通常，2θ值有±0.1-0.2°的誤差。因此，d-間距值的實(shí)驗(yàn)誤差取決于峰位。)因此，由(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺和(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體B所確定的X-射線衍射圖(峰位和強(qiáng)度)用表2的數(shù)據(jù)表征。
表2(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體B


(vs非常強(qiáng)，s強(qiáng)，m中等，w弱，vw非常弱；PXRD采用CuKα射線在Philips 1710粉末X-射線衍射儀上進(jìn)行。d-間距采用波長(zhǎng)為1.54060A的CuKα1射線由2θ計(jì)算。CuKα1與CuKα2射線的比率為2∶1。 X-射線管在40kV電壓和40mA電流下運(yùn)轉(zhuǎn)。采用步長(zhǎng)為0.02°，計(jì)數(shù)時(shí)間為每步2.4秒。通常，2θ值有±0.1-0.2°的誤差。因此，d-間距值的實(shí)驗(yàn)誤差取決于峰位。)因此，本發(fā)明提供了●稱為變體A的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶形，其以d-間距為12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、3.84、3.74和3.42的粉末X-射線衍射圖表征，更優(yōu)選稱為變體A的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶形，其以d-間距為12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、4.58、4.44、4.37、4.08、3.84、3.74、3.67、3.54、3.42、3.12和2.71的粉末X-射線衍射圖表征，●稱為變體B的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶形，其以d-間距為8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.13、3.90、3.69、3.29和2.60的粉末X-射線衍射圖表征，更優(yōu)選稱為變體B的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶形，其以d-間距為8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.69、4.47、4.39、4.13、4.07、3.90、3.69、3.42、3.36、3.29、2.98、2.90和2.60的粉末X-射線衍射圖表征，●稱為變體A的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶形，其以d-間距為12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、3.84、3.74和3.42的粉末X-射線衍射圖表征，更優(yōu)選稱為變體A的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶形，其以d-間距為12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、4.58、4.44、4.37、4.08、3.84、3.74、3.67、3.54、3.42、3.12和2.71的粉末X-射線衍射圖表征，以及●稱為變體B的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶形，其以d-間距為8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.13、3.90、3.69、3.29和2.60的粉末X-射線衍射圖表征，更優(yōu)選稱為變體B的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶形，其以d-間距為8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.69、4.47、4.39、4.13、4.07、3.90、3.69、3.42、3.36、3.29、2.98、2.90和2.60的粉末X-射線衍射圖表征。
在紅外光譜中，可觀察到兩種晶體變體之間的多種差異，例如主要羰基吸收的遷移。例如，在(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體B的IR光譜中，在約1657至1659cm-1處觀察到強(qiáng)吸收(可推測(cè)為羰基吸收)，而在(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體A的IR光譜中，在約1649至1651cm-1處觀察到強(qiáng)吸收。在(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體B的IR光譜中，在約1584至1586cm-1處觀察到另一個(gè)強(qiáng)吸收，而在(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體A的IR光譜中，該吸收遷移至約1564至1566cm-1處。
而且還發(fā)現(xiàn)(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體B的熔點(diǎn)為193.0至197.0℃、尤其是194.0至196.0℃、例如195.5℃。因此，本發(fā)明還涉及熔點(diǎn)為193.0至197.0℃、尤其是194.0至196.0℃、例如195.5℃的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體。
本發(fā)明還涉及(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的新的無(wú)水晶形，其特征在于熔化焓為122J/g至136J/g、優(yōu)選為126至131J/g、更優(yōu)選為128至129J/g。
(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體A可通過(guò)使(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺分別從其在適宜溶劑如二氯甲烷、丙酮或醇如乙醇或異丙醇中的溶液中快速沉淀而獲得，例如，通過(guò)首先將(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺各自的飽和溶液溫?zé)嶂粱亓鳒囟取⒅笤谑覝叵陆Y(jié)晶而獲得。
(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體B可由相應(yīng)的晶體變體A或非晶態(tài)物質(zhì)通過(guò)在適宜溶劑中相平衡來(lái)獲得，例如通過(guò)于室溫下在丙酮或乙醇中振搖12至200小時(shí)、如24小時(shí)而獲得。獲得純形式的B所需的時(shí)間取決于所用的對(duì)映異構(gòu)體和具體溶劑。例如，于室溫下和在丙酮中，具有晶體變體A的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺轉(zhuǎn)化為具有晶體變體B的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的時(shí)間低于24小時(shí)。
此外，(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體B可通過(guò)使(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺從其在適宜溶劑如醇、例如乙醇或異丙醇中的溶液中結(jié)晶而獲得，尤其是通過(guò)加入其各自的具有晶體變體B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺。
通過(guò)本文所描述的方法，可獲得純形式的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體各自的不同晶體變體A和B，即，以晶體形式獲得純的對(duì)映異構(gòu)體，其含有少于10％的其它晶形、優(yōu)選少于5％的其它晶形、更優(yōu)選少于1％的其它晶形。
因此，本發(fā)明提供了●制備具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的方法，其中(a)根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的對(duì)映異構(gòu)選擇性地制備式I’a或I’b化合物的方法來(lái)制備(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺；以及(b)將所獲得的具有晶體變體A或非晶態(tài)形式的產(chǎn)物在適宜溶劑中進(jìn)行相平衡；●制備具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的方法，其中，根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的對(duì)映異構(gòu)選擇性地制備式I’a或I’b化合物的方法來(lái)制備(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺；將所獲得的具有晶體變體A或非晶態(tài)形式的產(chǎn)物溶解在適宜溶劑中并加入其各自的具有晶體變體B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺晶體；●制備具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的方法，其中將具有晶體變體A或非晶態(tài)形式的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺在適宜溶劑中進(jìn)行相平衡或結(jié)晶；以及●制備具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的方法，其中將具有晶體變體A或非晶態(tài)形式的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺溶于適宜溶劑中，并加入其各自的具有晶體變體B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體(引入晶種)。
●具有本文所述的稱為變體B的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶形，包含少于5％的變體A。
●具有本文所述的稱為變體B的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶形，包含少于5％的變體A。
新晶形特別穩(wěn)定，特別是晶形B被認(rèn)為是熱力學(xué)穩(wěn)定的晶形，因此它們適于作為活性成分用于施用的固體形式、用于以固體形式貯存或者作為制備施用的固體或液體形式的中間體(具有特別好的可儲(chǔ)存性)。在變體B的儲(chǔ)存過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)沒(méi)有出現(xiàn)變體A的晶體。該穩(wěn)定形式優(yōu)選用于制備藥物。
另一方面，變體A比變體B更易溶于有機(jī)溶液和水溶液，因此，更適于制備輸液。而且，變體A可摻入固體劑型如片劑中，以獲得改善的、特別是比變體B更快的生物利用度。
本發(fā)明還涉及新晶形在制備藥物制劑中的用途、含有這些新晶形的新的藥物制劑和/或它們?cè)谥委煱d癇中的用途。在下文中，當(dāng)提及包含或含有活性成分的藥物制劑或組合物時(shí)，在為液體組合物或不合有所述晶形的組合物的情形下，其可始終理解為還指采用晶形可獲得的藥物制劑(例如采用如本文所定義的晶形A或B獲得的輸液劑)，即使它們不再含有各自的晶形(例如由于它們存在于溶液中)。
本發(fā)明還尤其涉及具有晶形A或優(yōu)選B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的新晶形在制備藥物制劑中的用途，其特征在于將具有晶形A或B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的新晶形與一種或多種載體混合。
本發(fā)明還涉及治療患有疾病如癲癇的溫血?jiǎng)游锏姆椒ǎ涮卣髟谟趯⒅委熕黾膊∮行Я康?R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺以新晶形之一的形式施用于需要該治療的溫血?jiǎng)游?，還特別包括用采用新晶形制備的制劑進(jìn)行的治療；和/或具有晶形A或B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的新晶形在該治療中的用途。
為了制備藥物制劑，可例如以下述方式使用活性成分藥物制劑含有有效量的活性成分，并且還含有或混合有大量的一種或多種有機(jī)或無(wú)機(jī)的液態(tài)或固態(tài)可藥用載體。
本發(fā)明的藥物制劑是用于經(jīng)腸內(nèi)(尤其是經(jīng)鼻、直腸或口腔)或經(jīng)胃腸道外施用于溫血?jiǎng)游铩⒂绕涫侨说哪切?，并且它們僅含有有效量的活性成分，或者還含有大量可藥用載體。活性成分的劑量取決于溫血?jiǎng)游锏姆N屬、體重、年齡和個(gè)體狀況、個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)、所治療的疾病和施用模式。
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施例用于解釋本發(fā)明。
縮寫(xiě)aqu.含水dansyl 5-(二甲氨基)-1-萘磺?；鵨e 對(duì)映異構(gòu)體純度
Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯HPLC 高壓液相色譜法Me 甲基NMR核磁共振RT 室溫THF四氫呋喃Ts 甲苯磺?；钍緬呙枇繜岱?DSC)在Perkin Elmer DSC 7儀器或Perkin Elmer Pyris DSC上進(jìn)行DSC研究。將約2-4mg藥物物質(zhì)放入金制樣品盤(pán)中，所述樣品盤(pán)在氮?dú)庀旅芊庖苑乐顾幬镂镔|(zhì)在加熱狀態(tài)下氧化。采用10℃/min的加熱速率由25℃升溫至210℃。
粉末X-射線衍射法(PXRD)在采用CuKα射線的Philips 1710粉末X-射線衍射儀上進(jìn)行PXRD。X-射線管在40kV電壓和40mA電流下運(yùn)轉(zhuǎn)。采用步長(zhǎng)為0.02°，計(jì)數(shù)時(shí)間為每步2.4秒。
紅外光譜法(IR)在Perkin-Elmer BX II FT-IR光譜儀上進(jìn)行IR。將約1mg藥物物質(zhì)壓制成KBr小片。在2cm-1分辨率下掃描12次。為了鑒定多晶型物，使用Greasby Specac Golden Gate Diamond ATR Accessory，序列號(hào)2585進(jìn)行ATR-IR。采用70cNm將約10mg測(cè)試物質(zhì)壓入ATR池中。
實(shí)施例110-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺對(duì)映選擇性地轉(zhuǎn)移氫化為R(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的方法于23℃向10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1R，2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對(duì)異丙基苯甲烷，Aldrich，瑞士)(8.8mg，0.0138mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中滴加甲酸和NEt3的預(yù)混合溶液(5∶2，328mg∶289mg)并攪拌10分鐘。將該澄清溶液于回流加熱16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至RT，用CH2Cl2(20ml)稀釋?zhuān)⒂胊qu.NaHCO3中和。在用鹽水洗滌后，將溶液減壓濃縮。殘留物通過(guò)快速色譜法在硅膠上純化，洗脫劑為6∶1的EtOAc-MeOH混合物，得到R(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(通過(guò)HPLC在Chiracel OD上測(cè)得對(duì)映異構(gòu)體純度(ee)＞99％。保留時(shí)間9.46分鐘。[α]Drt＝-195.3°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR數(shù)據(jù)參考文獻(xiàn)Benes，J等人，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量254.291實(shí)施例210-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺對(duì)映選擇性地轉(zhuǎn)移氫化為S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的方法于23℃向10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對(duì)異丙基苯甲烷)(11mg，0.0173mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中分兩份加入甲酸和NEt3的預(yù)混合溶液(5∶2，656mg∶578mg)并攪拌10分鐘。之后加入甲酸(50μl)，并將該澄清溶液于回流加熱16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至RT，用CH2Cl2(20ml)稀釋?zhuān)⒂胊qu.NaHCO3中和。在用鹽水洗滌后，將溶液減壓濃縮。殘留物通過(guò)快速色譜法在硅膠上純化，洗脫劑為6∶1的EtOAc-MeOH混合物，得到S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(通過(guò)HPLC在Chiracel OD上測(cè)得ee＞99％。保留時(shí)間12.00分鐘。[α]Drt＝+196.6°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR數(shù)據(jù)參考文獻(xiàn)Benes，J等人，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量254.291可選擇的方法于23℃向10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-dansyl-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對(duì)異丙基苯甲烷)(8.5mg，0.012mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中滴加甲酸和NEt3的預(yù)混合溶液(5∶2，328mg∶289mg)并攪拌10分鐘。將該澄清溶液于回流加熱16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至RT，用CH2Cl2(20ml)稀釋?zhuān)⒂胊qu.NaHCO3中和。在用鹽水洗滌后，將溶液減壓濃縮。殘留物通過(guò)快速色譜法在硅膠上純化，洗脫劑為6∶1的EtOAc-MeOH混合物，得到S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺。
實(shí)施例3RuCl[(1S，2S)-p-dansyl-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對(duì)異丙基苯甲烷)的制備a)(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺的制備于0℃向(S，S)-二苯基乙二胺(250mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5ml)的THF溶液中滴加丹磺酰氯(318mg，1.2mmol)的THF(2ml)溶液。在于室溫下攪拌16小時(shí)后，真空除去溶劑并將殘留物重新溶于二氯甲烷(20ml)中。將有機(jī)溶液用NaHCO3溶液(5ml)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并在過(guò)濾后除去溶劑。經(jīng)快速色譜法得到(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺，為黃色油狀物，所述油狀物經(jīng)真空干燥而結(jié)晶。M445.59。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.36(t，J＝7.5Hz，2H)，8.17(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.16(m，4H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.74(m，6H)，4.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，2.80(s，6H)。
b)RuCl[(1S，2S)-p-dansyl-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對(duì)異丙基笨甲烷)的制備將(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺(80mg，0.18mmol)、NEt3(36mg，0.36mmol)和[RuCl2(對(duì)異丙基苯甲烷)]2(55mg，0.09mmol)的2-丙醇溶液于80℃加熱1小時(shí)。之后除去溶劑，暗紅色殘留物用水(2ml)洗滌。真空中干燥固體，其不需任何純化即可使用。M715.34。
實(shí)施例4(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體B
將120mg(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體A懸浮于1.0ml丙酮中，所得懸浮液于21至25℃用電磁攪拌器攪拌160小時(shí)。過(guò)濾產(chǎn)物，并于室溫在空氣中干燥，得到(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體B，為白色晶體形式。
實(shí)施例5(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體B將120mg(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體A懸浮于1.0ml丙酮中，所得懸浮液于21至25℃用電磁攪拌器攪拌24小時(shí)。過(guò)濾產(chǎn)物，于室溫下在空氣中干燥，得到(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體B，為白色晶體形式。
權(quán)利要求
1.式III’a和III’b化合物或其鹽 其中，M為Ru、Rh、Ir、Fe、Co或Ni；L1為氫；L2表示芳基或芳基-脂肪族基團(tuán)；每個(gè)R8和R9為苯基，或者R8和R9與它們連接的碳原子一起形成環(huán)己烷環(huán)或環(huán)戊烷環(huán)；以及R5′選自 其中，n為0、1、2、3、4、5、6或7；X為O或S；R10為聚苯乙烯；R11為硅膠；R12為交聯(lián)聚苯乙烯；R13為聚乙二醇；R14為C1-C6烷基；且m為1、2或3。
2.稱為變體A的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶形，其以d-間距為12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、3.84、3.74和3.42的粉末X-射線衍射圖表征。
3.稱為變體B的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶形，其以d-間距為8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.13、3.90、3.69、3.29和2.60的粉末X-射線衍射圖表征。
4.稱為變體A的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶形，其以d-間距為12.6、8.8、7.5、6.28、5.24、4.93、3.84、3.74和3.42的粉末X-射線衍射圖表征。
5.稱為變體B的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶形，其以d-間距為8.9、7.8、6.8、6.3、5.59、4.13、3.90、3.69、3.29和2.60的粉末X-射線衍射圖表征。
6.(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的無(wú)水晶形，其特征在于熔化焓為122J/g至136J/g。
7.根據(jù)權(quán)利要求3中所述的稱為變體B的(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶形，包含少于5％的變體A。
8.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的稱為變體B的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶形，包含少于5％的變體A。
9.(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體變體，熔點(diǎn)為193.0℃至197.0℃。
10.藥物組合物，該組合物包含權(quán)利要求2至9中至少一項(xiàng)所述的晶形和可藥用載體。
11.治療患有癲癇的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，該方法將治療所述疾病有效量的?quán)利要求2至9中至少一項(xiàng)所述的10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺施用于需要該治療的溫血?jiǎng)游铩?br> 12.權(quán)利要求2至9中至少一項(xiàng)所述的晶形在治療癲癇中的用途。
13.權(quán)利要求2至9中至少一項(xiàng)所述的10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的新晶形在制備藥物制劑中的用途，其中該類(lèi)型的晶形與一種或多種可藥用載體混合。
14.制備具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的方法，其中，(a)制備(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺；以及(b)將所獲得的具有晶體變體A或非晶態(tài)形式的產(chǎn)物在適宜溶劑中進(jìn)行相平衡。
15.制備具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的方法，其中，(a)制備(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺；以及(b)將所獲得的具有晶體變體A或非晶態(tài)形式的產(chǎn)物溶解在適宜溶劑中并加入其各自的具有晶體變體B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺。
16.制備具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的方法，其中將具有晶體變體A或非晶態(tài)形式的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺在適宜溶劑中進(jìn)行相平衡。
17.制備具有晶形B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的方法，其中將具有晶體變體A或非晶態(tài)形式的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺溶于適宜溶劑中，并加入其各自的具有晶體變體B的(R)-或(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的晶體。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備10，11－二氫－10－羥基－5H－二苯并[b，f]氮雜－5－甲酰胺的對(duì)映選擇性方法及其新晶形，所述方法通過(guò)10－氧代－二氫二苯并[b，f]氮雜的轉(zhuǎn)移氫化來(lái)制備取代的對(duì)映純的10－羥基－二氫二苯并[b，f]氮雜(Ia)和(Ib)。本發(fā)明還涉及式III'a和III'b的催化劑，在所述式中，每個(gè)基團(tuán)與說(shuō)明書(shū)中定義相同。所述化合物可以用于制備藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K31/55GK101062932SQ20071011263
公開(kāi)日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2003年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月7日
發(fā)明者C·馬特斯, G·塞德?tīng)栠~耶, F·布拉特爾, S·普費(fèi)弗, D·格里勒 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司