專利名稱：一種治療牙齦炎及口腔粘膜潰瘍的口含膜劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，用于牙齦炎、口腔粘膜潰瘍治療的緩釋脂質(zhì)體口含膜劑及其 制備技術(shù)，特別是涉及一種以高酯型兒茶素為主要成分的緩釋脂質(zhì)體口含膜劑。
背景技術(shù)：
口腔疾病在人群中的發(fā)病率非常高，牙齦炎和口腔粘膜潰瘍是口腔科常見病和多發(fā)病。 牙齦組織的炎癥使牙齦充血水腫、溢膿、出血和口臭?？谇徽衬n瘍、呈周期性反復(fù)發(fā)生， 可一年發(fā)病數(shù)次，也可以一個月發(fā)病幾次，甚至新舊病變交替出現(xiàn)。齲病是一種由口腔中多 種因素復(fù)合作用所導(dǎo)致的牙齒硬組織進(jìn)行性病損，表現(xiàn)為無機(jī)質(zhì)的脫礦和有機(jī)質(zhì)的分解，隨 著病程的發(fā)展而有一色澤變化到形成實質(zhì)性病損的演變過程。WHO把齲病列為全球重點防治 的慢性非傳染性疾病的第3位，提出了 2000年全球要實現(xiàn)口腔衛(wèi)生保健的目標(biāo)。
藥膜制劑是60年代開始發(fā)展起來的新劑型，并很快應(yīng)用于口腔疾病。局部緩釋劑因具有 可減少全身用藥的不良反應(yīng)、局部藥物濃度高、持續(xù)時間長、限制或無系統(tǒng)性攝入等諸多優(yōu) 點，現(xiàn)成為口腔疾病治療的主要用藥方式。
茶多酚(Tea polyphenol)對去除甲硫醇臭味具有良好效果，日本已利用茶多酚制成商品除 臭口香糖、香煙濾嘴，可去除和防止吸煙者口臭。有人對豬、雞及人體排泄物進(jìn)行試驗，經(jīng) 兩周喂食茶多酚后，其排泄的糞便臭味顯著減輕，原因在于茶多酚對腸內(nèi)產(chǎn)生惡臭的細(xì)菌具 有抗菌和抑制效果。過去茶葉的防齲作用被認(rèn)為是茶湯中"氟"的功效。氟元素可取代牙齒 中羥磷灰石的羥基成為氟磷灰石，使牙釉質(zhì)對產(chǎn)酸物質(zhì)的侵蝕具有抵抗力?，F(xiàn)在臨床上證明 茶多酚能強(qiáng)烈抑制致齲菌，明顯減少菌斑和牙周指數(shù)，而對口腔中有益微生物則沒有影響。
游士奇，洪方耀，李哲光等證實， 一定濃度的茶多酚可以抑制或減少牙菌斑的數(shù)量及其 在牙面上的粘附(中國綠茶多酚預(yù)防齲病的研究.中華口腔醫(yī)學(xué)雜志,1993,28:197-199)。楊賢 強(qiáng)等，用動物微核實驗表明茶多酚對人體無毒、副作用并具有安全性(茶多酚類毒理學(xué)試驗 及其評價.浙江農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報,1992,18:23-24)。在茶多酚含片抗牙菌斑作用的觀察研究中，2 周后試驗組的牙菌斑指數(shù)明顯低于對照組(P<0.01)。試驗A組3周后停止使用茶多酚含片， 連續(xù)3周檢査仍顯效。受試人群在使用茶多酚過程中得到精心呵護(hù)，沒有出現(xiàn)任何毒副作用。 由此可見，茶多酚含片具有明顯的抗牙菌斑作用(劉挺立,遲永利.茶多酚含片抗牙菌斑作用的 觀察[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，2000,35(5):383-384)。
茶多酚是一種從茶葉提取的純天然復(fù)合物。按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為四類，即兒茶素、黃酮 及黃酮醇、花白素及花青素、酚酸類和縮酚酸類。其中兒茶素含量最高，占茶多酚總量的 60%-80%。 JL茶素類可分為三種游離型態(tài)(Catechin,C;Epicatechin,EC; Epigallocatechin,EGC)和 兩種酯化的沒食子酸(Epicatechin gallate,ECG;Epigallocatechin gallate,EGCG)，以后者含量較 多。高酯兒茶素是指將茶多酚純化制得的酯型兒茶素成份的比例達(dá)70%以上的兒茶素。
目前尚無高酯兒茶素口含膜劑對牙齦炎、口腔粘膜潰瘍的治療作用的相關(guān)文獻(xiàn)報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于通過本技術(shù)，利用高酯兒茶素的抗菌消炎、防齲、抗過敏的功能，制 成緩釋脂質(zhì)體口含膜劑，用于牙齦炎、口腔粘膜潰瘍的治療。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的
首先，采用海藻酸鈉與鈣鹽轉(zhuǎn)換脂質(zhì)體包裹技術(shù)，制備高酯兒茶素緩釋脂質(zhì)體；進(jìn)而采 用現(xiàn)代制劑技術(shù)將高酯兒茶素緩釋脂質(zhì)體制成口含膜劑，用于牙齦炎、口腔粘膜漬瘍的治療。
運(yùn)用海藻酸鈉與鈣鹽轉(zhuǎn)換脂質(zhì)體包裹技術(shù)制備緩釋脂質(zhì)體，步驟如下取海藻酸鈉溶于 純化水中配制0.5%-4.0%的海藻酸鈉溶液I ;再將適量高酯兒茶素粉末加入到溶液I中，充 分混合，使得高酯兒茶素的終濃度為0.05%~5.0%，得溶液II ;然后使用注射器將溶液II逐
滴加入0.5%~4.0% CaCl2溶液中，攪拌約lh,得白色球體，取出用水洗至中性，經(jīng)干燥后即 制得高酯兒茶素的緩釋脂質(zhì)體。其中CaCl2溶液的量與海藻酸鈉溶液I的體積之比為1:2-4:1。
進(jìn)而采用現(xiàn)代制劑技術(shù)將高酯兒茶素緩釋脂質(zhì)體制成口含膜劑，特征在于，核心結(jié)構(gòu)層 是藥膜層，可根據(jù)需要添加覆蓋層，背襯層等。
其中口含膜劑的藥膜層，含有藥物成分、膜材和增塑劑；藥物成分為高酯兒茶素緩釋脂 質(zhì)體；膜材優(yōu)選聚乙烯醇，但不僅限于此；增塑劑優(yōu)選甘油，但不僅限于此。藥膜層各組分 的組成，以重量百分比計如下高酯兒茶素緩釋脂質(zhì)體10%-80%;膜材10%-80%;增塑劑 1%-20%。
藥膜的制備方法，具有以下的工藝過程和步驟
1) 取少量脫膜劑，加熱熔融后，均勻涂于平板玻璃上，待其凝固后備用；
2) 將高酯兒茶素緩釋脂質(zhì)體加適量純化水溶解，高酯兒茶素緩釋脂質(zhì)體終濃度為 10-100mg/mL (不同規(guī)格終濃度不同)，得溶液I ;
3) 將膜材加入溶液I 。在9(TC水浴中，加熱使其溶解，充分溶脹，得溶液II ;
4) 溶液II中加人增塑劑，攪勻，放涼；
5) 將混懸液密封后置于6(TC環(huán)境中保溫消泡；
6) 將該含藥膠液平鋪在上述涂有石蠟的平板玻璃上，自然風(fēng)干，脫膜，剪裁，滅菌，包 裝，即得。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較具有以下優(yōu)點
1、 緩釋脂質(zhì)體口含膜劑使藥物緩慢釋放并直接用于病變區(qū)域，進(jìn)入口腔粘膜毛細(xì)血管網(wǎng)， 吸收快，起效迅速。既能保證局部藥物濃度，又大大減少了用藥量和副作用?？筛鶕?jù)病情隨 時調(diào)整給藥情況，是一種十分方便、安全的給藥方式。
2、 根據(jù)具體情況增加覆蓋層或者保護(hù)層，可使藥物層避免唾液的沖洗，使藥物在患處有 足夠的停留時間，保持局部較高的藥物濃度，充分發(fā)揮其療效。
3、 海藻酸鈉與氯化鈣固化成囊，具有穩(wěn)定、無毒、成球性好的特點，同時亦具有良好的 苦味掩蓋效果。滴制法制備海藻酸鈉緩釋脂質(zhì)體在工業(yè)化生產(chǎn)中可利用現(xiàn)有的滴丸劑設(shè)備進(jìn) 行，亦可采用流化床技術(shù)進(jìn)行制備。
本發(fā)明提供的高酯兒茶素口含膜劑配方的優(yōu)點在于-
1、 本發(fā)明中的高酯兒茶素來源于茶葉中茶多酚。我國茶多酚原料來源充分，因此本技術(shù) 的產(chǎn)品用于牙齦炎、口腔粘膜潰瘍的治療療效可靠、簡便易行、價格低廉、適合我國國情。
2、 本發(fā)明中的高酯兒茶素含量可根據(jù)病情的輕重緩急等具體應(yīng)用情況在上述劑量范圍內(nèi) 進(jìn)行調(diào)整。
具體實施例方式
以下以具體的實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。下列實例僅為進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明， 而不是限制本發(fā)明。不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的應(yīng)用范圍僅限于以下的實例。但凡基 于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以做出一些變 化和修改，它們均被包括在本發(fā)明范疇內(nèi)。
以下以具體的實施例對本發(fā)明的配方作進(jìn)一步的說明
實施實例1
取海藻酸鈉30g溶于純化水1000ml中配制3n/。的海藻酸鈉溶液I ;再將高酯兒茶素粉末 5g加入到溶液I中，充分混合，使得高酯兒茶素的終濃度為0.5%，得溶液II ;然后使用 注射器將溶液II逐滴加入1.0。/。CaCl2溶液中，攪拌約lh，得白色球體，取出用水洗至中性， 經(jīng)干燥后即制得高酯兒茶素的緩釋脂質(zhì)體。其中CaCl2溶液的量與海藻酸鈉溶液I的體積之比 為4:1。
藥膜的配方如下高酯兒茶素緩釋脂質(zhì)體5g，終濃度50g/L;聚乙烯醇10g;甘油2.0g。
按上述步驟制作藥膜，剪裁，滅菌，包裝，即得。 實施實例2
取海藻酸鈉15g溶于純化水1000ml中配制1.5。/。的海藻酸鈉溶液I ;再將高酯兒茶素粉 末50g加入到溶液I中，充分混合，使得高酯兒茶素的終濃度為5%，得溶液II ;然后使用
注射器將溶液II逐滴加入2.0。/。CaCl2溶液中，攪拌約lh，得白色球體，取出用水洗至中性， 經(jīng)干燥后即制得高酯兒茶素的緩釋脂質(zhì)體。其中CaCl2溶液的量與海藻酸鈉溶液I的體積之比 為1:1。
藥膜的配方如下高酯兒茶素緩釋脂質(zhì)體lg，終濃度10g/L;聚乙烯醇10g;甘油2.5g。 按上述步驟制作藥膜，剪裁，滅菌，包裝，即得。
實施實例3
取海藻酸鈉10g溶于純化水1000ml中配制1%的海藻酸鈉溶液I ;再將高酯兒茶素粉末 20g加入到溶液I中，充分混合，使得高酯兒茶素的終濃度為2%，得溶液II ;然后使用注 射器將溶液II逐滴加入3.0。/。CaCl2溶液中，攪拌約lh，得白色球體，取出用水洗至中性， 經(jīng)干燥后即制得高酯兒茶素的緩釋脂質(zhì)體。其中CaCl2溶液的量與海藻酸鈉溶液I的體積之比 為1:2。
藥膜的配方如下高酯兒茶素緩釋脂質(zhì)體10g，終濃度100g/L;聚乙烯醇15g;甘油3.0g。
按上述步驟制作藥膜，剪裁，滅菌，包裝，即得。
以下以具體的實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明
實施實例1高酯兒茶素口含膜劑對豚鼠牙齦炎模型的影響
用正畸鋼絲拴結(jié)豚鼠下頜切牙牙頸部，用探針將臨床患者牙周袋菌斑的厭氧菌培養(yǎng)液接
種入拴結(jié)豚鼠牙齦溝，連續(xù)5天造成急性牙齦炎模型。取豚鼠30只，雌雄各半，按體重隨機(jī) 分為3組，分別為空白對照組、模型對照組、給藥組?？谇徽衬そo藥，連續(xù)七天。
實驗結(jié)果表明高酯兒茶素緩釋脂質(zhì)體口腔貼膜能降低牙齦炎模型豚鼠切牙組織浸泡液
細(xì)菌檢出陽性率，有顯著性差異(P0.05)。改善模型豚鼠牙齦紅腫，質(zhì)地松軟，齦溝加深的表
現(xiàn)指標(biāo)，改變模型豚鼠牙齦上皮潰瘍，局部炎性壞死，膠原松解，粘膜全層炎癥等嚴(yán)重牙齦 炎癥的病理學(xué)變化。
實施實例2高酯兒茶素口含膜劑對口腔粘膜潰瘍的治療作用
病例男65歲口腔粘膜潰瘍有數(shù)枚0.3-1公分大小，疼痛不能吃食物，用上述口含膜劑 治療3天后痊愈。
權(quán)利要求
1.一種治療牙齦炎和口腔粘膜潰瘍的制劑，其特征在于，有效成分為高酯兒茶素。
2. —種治療牙齦炎和口腔粘膜潰瘍的制劑，其特征在于，制劑類型為緩釋脂質(zhì)體口含膜劑。
3. 根據(jù)權(quán)力要求2所述的口含膜劑，其特征在于，制備過程包括高酯兒茶素緩釋脂質(zhì)體 的制備和口含膜劑的制備兩大步驟。
4. 根據(jù)權(quán)力要求2所述的緩釋脂質(zhì)體的制備，其特征在于，運(yùn)用海藻酸鈉與鈣鹽轉(zhuǎn)換脂/貢體包裹技術(shù)制備緩釋月旨7貢體。
5. 根據(jù)權(quán)力要求2所述的緩釋脂質(zhì)體的制備，其特征在于，它包括下列步驟取海藻酸鈉溶于純化水中配制0.5%-4.0%的海藻酸鈉溶液I ;再將適量高酯兒茶素粉末 加入到溶液I中，充分混合，使得高酯兒茶素的終濃度為0.05%-5.0%，得溶液II ;然后使 用注射器將溶液II逐滴加入0.5y。-4.0y。CaCl2溶液中，攪拌約lh，得白色球體；取出用水洗 至中性，經(jīng)干燥后即制得高酯兒茶素的緩釋脂質(zhì)體。
6. 根據(jù)權(quán)力要求5所述的緩釋脂質(zhì)體的制備，其特征在于，其中CaCl2溶液的量與海藻 酸鈉溶液I的體積之比為1:2-4:1。
7. 根據(jù)權(quán)力要求2所述的口含膜劑，其特征在于，核心結(jié)構(gòu)層是藥膜層，可根據(jù)需要添 加覆蓋層，背襯層等。
8. 根據(jù)權(quán)力要求7所述的口含膜劑的藥膜，其特征在于， A含有藥物成分、膜材和增塑劑；B藥物成分為高酯兒茶素的緩釋脂質(zhì)體；C膜材可選用右旋糖酐、糊精、殼多糖、阿拉伯膠、果膠、膠原；羧甲基纖維素鈉、 甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷 酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物、支鏈淀粉、直鏈淀粉、高級直鏈淀粉、羥丙基化高級 直鏈淀粉、玉米醇溶蛋白、大豆蛋白分離物等，優(yōu)選聚乙烯醇；D增塑劑可選擇甘油、丙三醇或聚乙二醇等，優(yōu)選甘油。
9. 根據(jù)權(quán)力要求7所述的口含膜劑藥膜的制備，其特征在于，各組分的組成，以重量百 分比計如下高酯兒茶素緩釋脂質(zhì)體 10%-80% 膜材 10%-80% 增塑劑 1%-20%
10. 根據(jù)權(quán)利要求7的口含膜劑藥膜的制備方法，其特征在于，具有以下的工藝過程和步驟 1) 取少量脫膜劑，加熱熔融后，均勻涂于平板玻璃上，待其凝固后備用；2) 將高酯兒茶素緩釋脂質(zhì)體加適量純化水溶解，使得高酯兒茶素緩釋脂質(zhì)體終濃度為 10-100mg/mL (不同規(guī)格終濃度不同)，得溶液I ;3) 將膜材加入溶液I 。在90'C水浴中，加熱使其溶解，充分溶脹，得溶液II ;4) 溶液II中加入增塑劑，攪勻，放涼；5) 將混懸液密封后置于6(TC環(huán)境中保溫消泡；6)將該含藥膠液平鋪在上述涂有石蠟的平板玻璃上，自然風(fēng)干，脫膜，剪裁，滅菌，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療牙齦炎、口腔粘膜潰瘍的緩釋脂質(zhì)體口含膜劑及其制備技術(shù)，屬生物醫(yī)藥領(lǐng)域。特別是涉及一種以高酯兒茶素為主要成分的緩釋脂質(zhì)體口含膜劑。緩釋脂質(zhì)體的制備運(yùn)用海藻酸鈉與鈣鹽轉(zhuǎn)換脂質(zhì)體包裹技術(shù)。本技術(shù)的產(chǎn)品用于牙齦炎、口腔粘膜潰瘍治療簡便易行、療效可靠、價格低廉、適合我國國情。
文檔編號A61K31/352GK101156846SQ20071012006
公開日2008年4月9日 申請日期2007年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月8日
發(fā)明者張維英, 楠 李, 李萬芳, 童 王, 王愛平, 王英明, 韓國柱 申請人:北京協(xié)和建昊醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限責(zé)任公司;王愛平