專利名稱：：多尼培南的新結(jié)晶及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物新晶型，具體來說涉及多尼培南——(lR,5S，6S)-6-[(lR)-l-羥乙基]-2-[(3S,5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸或其水合物的新結(jié)晶，及其制備方法；還涉及多尼培南新晶型在制備抗感染藥物中的用途以及含有多尼培南新晶型的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：由下式表示多尼培南是一個(gè)新的13-甲基碳青霉烯抗生素，2位側(cè)鏈?zhǔn)前被酋０啡〈乃臍溥量┉h(huán)。構(gòu)效關(guān)系研究表明，多尼培南側(cè)鏈氨基的?；蚧酋；欣诳咕钚缘脑黾?對(duì)革蘭氏陽性菌的抑制活性高于美洛培南,對(duì)革蘭氏陰性菌的抑制活性高于亞胺培南,對(duì)亞胺培南耐藥菌也有效，對(duì)絲氨酸3-內(nèi)酰胺酶和腎脫氫肽酶穩(wěn)定，可用于腦部、腎臟和肺部的嚴(yán)重感染的治療中國新藥雜志2003年第12巻第9期700-703。COOH中國專利CN92111069.3以及CN200510021270.1涉及多尼培南的制造，但僅涉及了其無定形粉末的制備，多尼培南無定形粉末在保存過程中的穩(wěn)定性差，在通常的環(huán)境下長時(shí)間保存時(shí)，會(huì)產(chǎn)生變色、而且純度下降的問題。為此，中國專利CN1048248C和CN1192030C涉及了多尼培南的四種結(jié)晶及其制造方法，四種結(jié)晶分別命名為I、II、III、IV型結(jié)晶，分別具有以下所示的特征衍射角度(2e)的峰I型:7.32、14.72、18.62、20.42、21.1、22.18、23.88、以及29.76(度)II型:6.06、12.2、14.56、17.0、18.38、20.68、24.38、24,60、25.88、以及30.12(度)。III型6.78、6.96、15.74、17.92、21.16、23.56、以及25.80(度)。IV型:13.04、14.98、15.88、16.62、20.62、21.06、22.18、23.90、26.08、28.22、以及29.98(度)。(X-射線衍射的測定條件CuKa線、1.54A(單色器)、管電壓40KV、管電流25mA)。在這四種晶型中，i、n、m型穩(wěn)定性不好，只有iv型是其中穩(wěn)定性最好的晶型。而iv型晶型必須由ni型結(jié)晶干燥的方法獲得，優(yōu)選是加熱并減壓下干燥獲得，制備工藝復(fù)雜、制備成本高。因此，在本領(lǐng)域，仍有必要研究熱力學(xué)穩(wěn)定性更好、溶解性更好、可工業(yè)化生產(chǎn)、制備成本更低的多尼培南新晶型及其制劑，和它們制備方法，以保證原料藥及其制劑在制備和儲(chǔ)存中的穩(wěn)定性以提高藥物質(zhì)量、臨床療效。
發(fā)明內(nèi)容為了克服上述缺陷，本發(fā)明的目的在于提供穩(wěn)定性優(yōu)良的一種多尼培南的新型結(jié)晶(以下稱之為v型結(jié)晶)，在該結(jié)晶的粉末x線衍射的衍射圖中，在衍射角度(29)=6.46、15.27、16.41、17.49、20.72、23.05及25.38(度)±0.1處有特征吸收峰。本發(fā)明所稱的多尼培南新晶型化合物是(111,58,68)-6-[(1R)-l-羥乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯垸-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸或其水合物的新晶型。上述結(jié)晶的粉末X-射線衍射的衍射圖中，由于X-射線衍射測定時(shí)，觀!l定的儀器或測定的條件，對(duì)于所測得的峰而言會(huì)稍有測定誤差。具體來說，29值的誤差在土O.1以內(nèi)。本實(shí)驗(yàn)采用四川大學(xué)分析測試中心的X-射線衍射儀DX-1000，測定IV型結(jié)晶的29值與專利公開的2e值完全吻合,誤差在土O.l以內(nèi)。但根據(jù)儀器的精密度,2e值的測定誤差有時(shí)也可以為土0.2。本發(fā)明所述的多尼培南的晶型，其含有不少于2分子的結(jié)晶水，進(jìn)一步地,其含有2分子的結(jié)晶水，其熔融點(diǎn)為175±2°C，差示掃描量熱吸熱峰值分別在98畫115。C和160誦170。C。研究發(fā)現(xiàn)，在室溫條件下，準(zhǔn)確地說當(dāng)溫度在5(TC以下時(shí)，本發(fā)明的V型結(jié)晶相當(dāng)穩(wěn)定，而當(dāng)溫度升至5(TC以上時(shí)，在98-115。C出現(xiàn)吸熱峰，V型結(jié)晶發(fā)生轉(zhuǎn)變，成為IV型結(jié)晶，因此，在160-17(TC出現(xiàn)吸熱峰，與這種變化是吻合的。如附圖4、附圖5所示，在DSC(示差掃描量熱法)的圖譜中顯示，IV型結(jié)晶與V型結(jié)晶的熔點(diǎn)(分解起始溫度)分別是174.38"C和176.74°C，在分解之前的熔融過程中，IV型結(jié)晶有一個(gè)吸熱峰(169.3rC),溶解焓為64.47焦耳/克，而V型結(jié)晶有兩個(gè)吸熱峰(98.63'C和164.78°C),溶解焓分別為85.34焦耳/克和113.2焦耳/克，說明V型結(jié)晶轉(zhuǎn)變?yōu)镮V型結(jié)晶的過程是熵增的過程，也就是說V型結(jié)晶與IV型結(jié)晶相比，處于更低的能級(jí)，在室溫下具有更好的熱力學(xué)穩(wěn)定性和儲(chǔ)存穩(wěn)定性。本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的多尼培南新晶型，所述藥物組合物為口服制劑注射制劑、外用制劑或局部給藥制劑形式。優(yōu)選的，是口服制劑或注射制劑。所述口服制劑含有權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的多尼培南新晶型，以及藥學(xué)上可接受的藥用輔料、載體或助劑，所述的藥學(xué)上可接受的藥用輔料、載體或助劑是乳糖，硬脂酸，淀粉，明膠，硬脂酸鎂，十二垸基硫酸鈉，羧甲基淀粉鈉，微晶纖維素中的至少一種。所述注射制劑含有權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的多尼培南新晶型，以及藥學(xué)上可接受的藥用輔料、載體或助劑，所述的藥學(xué)上可接受的藥用輔料、載體或助劑是明膠、甘露醇，山梨醇，甘氨酸，堿性氨基酸以及有機(jī)酸的弱堿鹽中的至少一種?；蛘?，所述的注射制劑僅由權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的多尼培南新晶型組成。由于本發(fā)明的新晶型在室溫條件很穩(wěn)定，當(dāng)將其制備成粉針劑的時(shí)候甚至可以不需要加入其他藥用輔料或助劑，只需在使用時(shí)加注射用蒸餾水溶解即可，這在臨床上具有很大的優(yōu)勢。更進(jìn)一步，上述的口服或注射制劑，每制劑單位含有0.1—4g權(quán)利要求l所述的多尼培南的新晶型。本發(fā)明還提供所述多尼培南新晶型的制備方法，該方法包括以下步驟，a.將多尼培南粗品溶于水中，以及b.在權(quán)利要求l所述結(jié)晶作為晶種的存在下，從步驟(a)所得的水溶液中析出結(jié)晶，過濾，真空干燥得到結(jié)晶。多尼培南新晶型晶種的獲得將多尼培南粗品溶于水中,用有機(jī)溶劑萃取水溶液，有機(jī)溶劑可以是酮類溶劑丁酮、甲基異丁基酮等脂肪族酮類；醚類:乙醚、異丙醚、丁醚等脂肪族醚；酯類乙酸乙脂、乙酸異丙酯等脂肪族酯類;醇類正丁醇、異丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、辛醇等脂肪族醇類；鹵代烴類:二氯甲垸、三氯甲烷等鹵代烴類。萃取分離后的水溶液于低溫下(約-104(TC)析出V型結(jié)晶。通過控制結(jié)晶溫度，可得到單一的V型結(jié)晶。由于本發(fā)明的多尼培南新晶型可以直接得到，不需要從其他晶型通過減壓干燥等步驟轉(zhuǎn)變而來，因此，V型結(jié)晶的制備成本更低。本發(fā)明還提供所述的多尼培南新晶型結(jié)晶在制備抗感染藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的多尼培南新晶型作為活性成分用于以前采用碳青霉烯類(尤其是多尼培南)的藥物的任何一種藥劑的用途，特別在制備治療抗感染藥物中的應(yīng)用。該新晶型具有廣普的抗菌活性，對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌都有效。主要用于呼吸系統(tǒng)感染包括醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸器相關(guān)性肺炎、腹內(nèi)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、骨關(guān)節(jié)及皮膚軟組織感染、皮膚深度感染、眼及耳鼻喉感染、其它嚴(yán)重感染如手術(shù)后二次感染、敗血癥等疾病的治療。圖1實(shí)施例2所得的V型結(jié)晶的粉末X線衍射的衍射圖2實(shí)施例3所得的V型結(jié)晶室溫存放1月后的粉末X線衍射的衍射圖3實(shí)施例2所得的V型結(jié)晶室溫存6月后的粉末X線衍射的衍射圖4實(shí)施例2所得的V型結(jié)晶的DSC圖5IV型結(jié)晶的DSC圖6實(shí)施例2所得的V型的結(jié)晶紅外光譜圖7IV型結(jié)晶的結(jié)晶紅外光譜圖8實(shí)施例2所得的V型結(jié)晶的TGA分析圖。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。發(fā)明的具體實(shí)施方式實(shí)施例1多尼培南粗品的制備多尼培南可以用以前的己知方法合成。如用CN200510021270.1公開的方法獲得多尼培南粗品。也可以用以下方法制備(1)、巰基吡咯烷衍生物的制備將(2S,4S)-l-對(duì)硝基芐氧羰基-2-(N-對(duì)硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-乙酰硫基吡咯烷50克(81.8毫摩爾)溶于200毫升四氫呋喃，冰浴下滴加6克氫氧化鋰的20毫升水溶液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌120分鐘，用6當(dāng)量鹽酸酸化,析出固體粘稠物，將之用乙酸乙酯溶解后再加入乙醇,冷凍、沉淀出淡黃色無定形固體粉末32克,收率68.8%。(2)、保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯的制備將(lR，5R,6S)-6-[(1R)-l-羥乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐基酯(17.82克，30毫摩爾)和(2S，4S)-l-對(duì)硝基節(jié)氧羰基-2-0^對(duì)硝基芐氧羰基->1-氨磺酰氨基)甲基-4-巰基吡咯烷(22克,38.66毫摩爾)溶于250毫升DMF，冰浴冷卻下加入二異丙基乙胺(7.23毫升，42.5毫摩爾)，120分鐘后,反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依此用1當(dāng)量鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后濃縮至小體積,加入甲苯沉淀出固體,過濾、干燥得淡黃色無定形固體粉末27克(收率98.5%)。(3)、脫保護(hù)將(lR,5R,6S)-2-[(3S,5S)-l-對(duì)硝基芐氧羰基-5-(N-對(duì)硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯垸-3-基]硫基-6-[(1R)-l-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯(10克，10.95毫摩爾)溶于180毫升四氫呋喃中，加入120毫升水和10克10%鈀/碳(含水量54%)，于0.5MPa氫氣壓下攪拌4小時(shí)后,反應(yīng)混合物過濾除去催化劑,加入1.4克六水氯化鎂,再加入300毫升四氫呋喃分相，分出水相后加入三倍體積的異丙醇，冷凍，將沉淀物減壓干燥得(1民58,68)-6-[(1R)-l-羥乙基]-2-[(3S,5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-l-甲基-l-碳代-2-青霉烯-3-羧酸的白色粉末2.269g(多尼培南粗品)。實(shí)施例2本發(fā)明多尼培南新晶體的制備1、晶種的制備將多尼培南粗品IO克加入IOO毫升蒸餾水中，用40毫升乙酸乙酯萃取3次，將水溶液在室溫(8—13"C)下放置一夜，析出晶體，過濾，室溫真空干燥得晶種。2、新晶體的制備將多尼培南粗品10克加入200毫升蒸餾水中，在50士5'C下加熱溶解，加入0.5克針用活性炭脫色10分鐘，過濾，將濾液冷卻至05"C后，加入20毫克V型結(jié)晶的晶種，攪拌4小時(shí)使結(jié)晶析出，然后緩緩滴加100毫升異丙醇，滴加完畢后降溫至-l(TC繼續(xù)晶析熟化一夜，然后濾出結(jié)晶。所得的結(jié)晶用80%的異丙醇水(20毫升)洗凈后，在室溫下減壓(2030mmHg)干燥約7小時(shí)，即得到多尼培南的V型結(jié)晶。HPLC法含量測定99.89%。粉末X線衍射測定條件CuKa線，1.54A(單色器)、管電壓40KV、管電流25mA。所得結(jié)晶的粉末X線衍射測定結(jié)果示于圖1中。就所得的結(jié)晶而言，粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角度(2e)=6.411、15.229、16.369、17.446、20.688、23.056及25.337(度)±0.1處有特征吸收峰。此外,在衍射角度(29)=11.262、12.222、12.880、14.507、18.458、19.374、21.751、23.660、24.530、24.890、25.911、27,257、27.992、29.284、30.831、33.954、39.096±0.1處有較低峰。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>核磁共振數(shù)據(jù)^NMR(D20)51.0029-1.0150(d，J=7.26Hz，3H，(:4上的甲基中的三個(gè)質(zhì)子),1.0721-1.0827(d，J=6.36Hz，3H，-CH(OH)CH3上的甲基中的三個(gè)質(zhì)子)，1.5203-1.5703(m，lH，C/P質(zhì)子)，2.5026-2.5529(m,lH，C/a質(zhì)子)，3.1362-3.1877(m，lH，C4a質(zhì)子)，3.1965-3.2339(m,lH，P質(zhì)子)，3.1965-3.2339(m，lH,-012-,802>^2上亞甲基中的一個(gè)質(zhì)子),3.2539-3.2680(111，1H,Q上的質(zhì)子)，3.3118-3.3439(dd,14.82、4.38Hz,lH,-012-,802,2上亞甲基中的一個(gè)質(zhì)子)，3.4819-3.5143(dd，12.54、7.08Hz，lH，a質(zhì)子)，3.7021-3.7521(m,lH,C/a質(zhì)子)，3.8254-3.8677(m，lH，a質(zhì)子)，4.0128-4.0605(m,lH，C5上的質(zhì)子),4.0128-4.0605(m，lH，-CH(OH)CH3中叔碳上的質(zhì)子)。13CNMR(D20)S15.755(4位上甲基碳原子)，20.0508(-CH(OH)CH3上的甲基碳原子)，32.6738(砒咯環(huán)C/位碳原子)，39.2167(砒咯環(huán)C/位碳原子)，42.4220(4位碳原子)，43.0565(-CH2-NHSO2NH2中碳原子)，52.1510(砒咯環(huán)C/位碳原子)，55.8778(5位碳原子)，58.7527(6位碳原子)，59.5722(砒咯環(huán)C/位碳原子)，65.0312(-CH(OH)CH3中叔碳原子)，133.6914(2位碳原子)，138.1061(3位碳原子)，167.6282(2位羧基碳原子)，176.5966(7位羰基碳原子)。實(shí)施例3本發(fā)明多尼培南新晶體的重復(fù)制備為了確認(rèn)上述實(shí)施例1的重復(fù)性，利用實(shí)施例2所得V型結(jié)晶作為晶種進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)。所得結(jié)晶的放置1月的粉末X線衍射測定結(jié)果示于圖2中，在衍射角度(29)=6.471、15.290、16.402、17.508、20.748、23.063及25.396(度)處有主峰。此外，在在衍射角度(2e)=11.275、12.224、12.894、14.506、18.444、19.375、21.739、23.661、24.528、24.890、25.911、27.256、27.981、29.269、30.804、33.929、39.081±0.1處有較低峰。含水率理論值(二水合物)7.89%，熱失重分析(TGA)測定值8.003%。示差掃描量熱法(DSC)測得熔點(diǎn)175.71°C;紅外光譜數(shù)據(jù)、核磁共振數(shù)據(jù)與實(shí)施例2吻合。實(shí)施例4本發(fā)明多尼培南新晶體的體外抗菌活性考察試驗(yàn)本發(fā)明多尼培南新晶型對(duì)臨床分離致病菌的體外抗菌活性，觀察記錄多尼培南新晶型、頭孢他定和美羅培南對(duì)所試菌株MIC值，計(jì)算MIC均值，MC5Q，MIC9Q，及MIC^nge。受試菌株共計(jì)40株菌，標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控菌株金黃色葡萄球菌ATCC25923、大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單孢菌ATCC27853;臨床分離菌株包括以下菌株銅綠假單孢菌3株，大腸埃希菌2株，大腸埃希菌ESBLs菌株2株，肺炎克雷伯菌4株，肺炎克雷伯菌ESBLs菌株3株，陰溝腸桿菌2株，對(duì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)5株，對(duì)甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)4株，對(duì)甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌(MRSE)6株，對(duì)甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)2株，產(chǎn)氣腸桿菌2株，變形桿菌2株，其中23株產(chǎn)e-內(nèi)酰胺酶(包括ESBLs菌株)。以上菌株均為2004年10月至2005年1月在四川成都地區(qū)、北京地區(qū)收集的臨床分離致病菌。在收集單位經(jīng)VITEK-60自動(dòng)微生物鑒定儀鑒定再經(jīng)本室，用API20E、20NE、Staph系列及常規(guī)方法重新鑒定。每株細(xì)菌在實(shí)驗(yàn)前經(jīng)瓊脂平板劃單菌落分純，37'C隔夜新鮮培養(yǎng)的菌體適當(dāng)稀釋用于實(shí)驗(yàn)。多尼培南及其對(duì)照藥美羅培南和頭孢他定對(duì)所試細(xì)菌的體外抗菌活性試驗(yàn)MIC50，MIC9Q，及MIC^ge結(jié)果見表2。多尼培南及其對(duì)照藥美羅培南和頭孢他定體外殺菌活性結(jié)果見表3。表2多尼培南新晶體體外抗菌活性結(jié)果菌種藥物MIC值(mg/L)MIC5MIC,■90MICrange*所試的40株對(duì)頭孢曲松耐藥的13株菌(頭孢曲松MIO64mg/l)頭孢他定本發(fā)明新晶型美羅培南頭孢他定本發(fā)明新晶型美羅培南40.250.12512888>12888>12816320.03->1280.06-160.06->1282->1280.125-160.03->32表3多尼培南新晶體體外殺菌活性(MBC)實(shí)驗(yàn)結(jié)果菌株MBC值(mg/L)藥物頭孢他定本發(fā)明新晶型美羅培南所試的40株菌卜1280.125-640.125-128以上試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果提示多尼培南新晶型的抗菌效果優(yōu)于頭孢他定和美羅培南。實(shí)施例5本發(fā)明多尼培南新晶體的穩(wěn)定性考察試驗(yàn)考察本品對(duì)熱的穩(wěn)定性，將原料樣品置于相對(duì)濕度為75%的干燥器中，再置于4(TC恒溫干燥箱中，分別于l、2、3、6月取樣，考察性狀、水分、含量、有關(guān)物質(zhì)變化，結(jié)果見表4。V型結(jié)晶室溫存放1月后和6月后的粉末X線衍射的衍射圖與新制備的新型結(jié)晶的粉末X線衍射圖譜完全一致(如圖1，圖2，圖3所示)，證明V型結(jié)晶室溫存放6月后穩(wěn)定性良好。表4本發(fā)明多尼培南新晶體高溫高濕加速試驗(yàn)時(shí)間(月)性狀水分(%)酸度比旋度[a]含量(％)有關(guān)物質(zhì)(%)上述結(jié)果均顯示本發(fā)明的新晶型是相當(dāng)穩(wěn)定的。128.025.3036.0100.130.0558.155.3035.8100.820.108.225.3335.6100.000.268.185.2936.1100.160.448.245.3435,8100.410.18末上上上上色白同同同同實(shí)施例6本發(fā)明多尼培南新晶體的溶解性試驗(yàn)樣品溫度('c)303540v型結(jié)晶31.5732.1432.83IV型結(jié)晶18.8019.8620.63一般認(rèn)為，高熔點(diǎn)的晶型的溶解度小于低熔點(diǎn)的晶型，本試驗(yàn)的結(jié)果正好相反，提示在相對(duì)低溫的條件下，V型結(jié)晶的穩(wěn)定性大于IV型結(jié)晶，此結(jié)果與差熱分析的結(jié)果吻合。同時(shí)IV型結(jié)晶在相同溫度條件下溶解后，溶液的澄清度明顯不及v型結(jié)晶。實(shí)施例7本發(fā)明多尼培南新晶體注射劑的制備取多尼培南新晶型粉末，采用針劑制備工藝將其制成注射用粉針，每一個(gè)制劑包裝的裝量分別為250mg，500mg，750mg和1000mg。實(shí)施例8本發(fā)明多尼培南新晶體注射劑的制備-取多尼培南新晶型粉末，與甘露醇混合均勻，采用針劑制備工藝將其制成注射用粉針，每一個(gè)制劑包裝的裝量為含多尼培南新晶型250mg，甘露醇250mg。實(shí)施例9本發(fā)明多尼培南新晶體片劑的制備本發(fā)明多尼培南新晶體250gHPMC誦30g乳糖70g硬脂酸鎂lg(共制成1000片)本發(fā)明多尼培南新晶體、HPMC、乳糖混勻，以75%乙醇為粘合劑制濕顆粒，過22目篩，5(TC干燥3h，22目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻壓片，每片重0.25g。用作抗菌藥物。本發(fā)明的多尼培南新晶型在室溫下熱力學(xué)穩(wěn)定性更好、制備方法簡便，成本更低，原料藥及其制劑在制備和儲(chǔ)存中的穩(wěn)定性良好，其藥物質(zhì)量、臨床療效均得到有效保證。另外，由于其常溫下優(yōu)越的穩(wěn)定性能，在制備粉針劑時(shí)，可以不添加藥用輔料，對(duì)提高用藥安全性和療效都有好處，因此本發(fā)明的多尼培南新晶型為抗感染藥物提供了一種新的途徑。權(quán)利要求1、一種多尼培南——(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸或其水合物的新晶型，其特征在于，在該結(jié)晶的粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角度(2θ)＝6.46、15.27、16.41、17.49、20.72、23.05及25.38(度)±0.1處有特征吸收峰。2、如權(quán)利要求1所述的多尼培南的晶型，其含有不少于2分子的結(jié)晶水。3、如權(quán)利要求2所述的多尼培南的晶型,其特征在于，其含有2分子的結(jié)晶水。4、如權(quán)利要求1或2所述的多尼培南的晶型，其熔融點(diǎn)為175±2°C。5、如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的多尼培南的晶型，差示掃描量熱吸熱峰值分別在98-115'C和160-170°C。6、一種藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的多尼培南新晶型。7、如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為口服制劑、注射制劑、外用制劑或局部給藥制劑形式。8、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述口服制劑含有權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的多尼培南新晶型，以及藥學(xué)上可接受的藥用輔料、載體或助劑。9、如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的藥用輔料、載體或助劑是乳糖，硬脂膠，淀粉，明膠，硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉，羧甲基淀粉鈉，微晶纖維素中的至少一種。10、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述注射制劑含有權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的多尼培南新晶型，以及藥學(xué)上可接受的藥用輔料、載體或助劑。11、如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的藥用輔料、載體或助劑是甘露醇，山梨醇，甘氨酸，堿性氨基酸以及有機(jī)酸的弱堿鹽中的至少一種。12、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述的注射制劑由權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的多尼培南新晶型組成。13、如權(quán)利要求8、10、12任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于所述口服或注射制劑每制劑單位含有0.1—4g權(quán)利要求1所述的多尼培南的新晶型。14、制備權(quán)利要求l所述結(jié)晶的方法，該方法包括以下步驟，a.將多尼培南粗品溶于水中，以及b.在權(quán)利要求l所述結(jié)晶作為晶種的存在下，從步驟(a)所得的水溶液中析出結(jié)晶，過濾，真空干燥得到結(jié)晶。15、制備權(quán)利要求14所述晶種的方法，該方法包括以下步驟，將多尼培南粗品溶于水中，以及用有機(jī)溶劑萃取水溶液2-10次，萃取分離后的水溶液于低溫下(約-104(TC)析出V型晶種。16、制備權(quán)利要求15所述晶種的方法，其特征在于萃取水溶液的有機(jī)溶劑可以是酮類溶劑:丁酮、甲基異丁基酮等脂肪族酮類；醚類:乙醚、異丙醚、丁醚等脂肪族醚；酯類乙酸乙脂、乙酸異丙酯等脂肪族酯類醇類正丁醇、異丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、辛醇等脂肪族醇類；鹵代烴類二氯甲烷、三氯甲烷等鹵代烴類。17、權(quán)利要求1—5任一項(xiàng)所述的多尼培南新晶型結(jié)晶在制備抗感染藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供一種(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸或其水合物(以下簡稱多尼培南)的新晶型，該結(jié)晶的粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角度(2θ)＝6.46、15.27、16.41、17.49、20.72、23.05及25.38(度)±0.1處有主峰。該新晶型室溫下在熱力學(xué)上更穩(wěn)定、溶解性更好、可工業(yè)化生產(chǎn)、制備工藝簡單、制備成本更低。本發(fā)明還提供了含有多尼培南新晶型的藥物組合物及制備多尼培南新晶型的方法和在制備抗感染藥物中的用途。文檔編號(hào)A61P31/04GK101100469SQ20071012722公開日2008年1月9日申請(qǐng)日期2007年7月3日優(yōu)先權(quán)日2006年7月3日發(fā)明者源于,劉忠榮,周武春,周紅英,煤張,徐大勇,李伯剛,段成旺,瑜黃申請(qǐng)人:成都地奧九泓制藥廠