專(zhuān)利名稱(chēng)：：新的抗雌激素甾族化合物、有關(guān)的藥學(xué)組合物和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及甾族激素，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及可用作抗雌激素劑的新的甾族化合物。本發(fā)明還涉及用該新化合物治療各種疾病(尤其是雌激素依存性的即雌激素誘導(dǎo)的或雌激素刺激的病癥或疾病)的方法和含有一種或多種該新化合物的藥學(xué)組合物。發(fā)明背景乳房癌是最多發(fā)的癌癥之一，流行病學(xué)和臨床研究證實(shí)，約1/3的乳房肺瘤是雌激素依存性的。這意味著雌激素是這些乳房腫瘤生長(zhǎng)所必需的，對(duì)于絕經(jīng)期前后的患者均是如此。絕經(jīng)期后的婦女的乳房癌發(fā)病率最高，其乳房腫瘤中的雌酮和雌二醇濃度比血中的雌激素濃度高得多。雖然高親和性結(jié)合蛋白使雌激素保留于乳房腫瘤中有助于保持雌激素在腫瘤中的濃度，但乳房癌患者乳房中的雌激素濃度都比血漿濃度高而不管其腫瘤是雌激素受體陽(yáng)性的(ER+)還是陰性的(ER-)?，F(xiàn)在已知雌激素生物合成前體在腫瘤內(nèi)原位形成雌激素對(duì)乳房胂瘤的雌激素含量起了主要作用。許多其他雌激素依存性病癥、障礙和疾病已同樣地被鑒別，它們包括但不限于卵巢癌、子宮癌和胰腺癌、乳溢、McCune-Albright綜合征、良性乳房疾病和子宮內(nèi)膜異位。雌激素作用由位于雌激素效應(yīng)細(xì)胞的核中的特異性受體介導(dǎo)。該受體含有與雌激素結(jié)合的激素結(jié)合域、轉(zhuǎn)錄激活域和DNA結(jié)合域。受體-激素復(fù)合物與目標(biāo)基因的DNA中的雌激素效應(yīng)元件(ERE)的結(jié)合是調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄所必需的。竟?fàn)幮缘刈钄啻萍に嘏c其受體結(jié)合的藥物(即，抗雌激素藥)可抑制激素對(duì)細(xì)胞增殖的刺激作用，從而可用于乳房癌的臨床治療。臨床上，雌激素受體陽(yáng)性的腫瘤對(duì)抗雌激素藥有反應(yīng)的頻率比缺乏顯著數(shù)量受體的腫瘤要高?？勾萍に厮幏殖啥€(gè)化學(xué)類(lèi)別非甾族的和甾族的。非甾族的抗雌激素藥他莫昔芬(Nolvadex)已被用作乳房癌化學(xué)治療或放射治療之后的輔助治療。然而，他莫昔芬自身在生殖組織中具有雌激素活性，從而使子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加并可能會(huì)使乳房癌在長(zhǎng)期治療后復(fù)發(fā)。而且，他莫昔芬僅在子宮中起部分激動(dòng)劑作用。迄今為止，在開(kāi)發(fā)雌激素的選擇性竟?fàn)幮赞卓箘┓矫娴墓ぷ骱苌佟Ｒ押铣闪藥追N缺乏雌激素活性的甾族抗雌激素藥。在這些藥物中包括ICI164,384、ICI182,780和RU58668。例如參見(jiàn)Wakeling等，丄Sterolfifoc/iem.,U:645-653(1988)，它涉及ICI164,384;Wakeling等，Ca匿rii:3867-3873(1991)和Wakeling等，丄^固W5/ocA亂腸/"H:771-774(1990),它們涉及ICI182,780;VandeVelde等，AA.K^cac/.2^1:164-175(1995)、VandeVelde等，尸aAo/.Ao/.,42:30(1994)和Nique等，Dn^s2￡:362-366(1995)，它們涉及RU58668。不幸的是，這些藥物口服沒(méi)有活性，必須以大劑量肌注。而且，制造這些藥物很費(fèi)力，需要復(fù)雜的14-16個(gè)合成步驟，且總收率很低。經(jīng)口活性的強(qiáng)效甾族抗雌激素藥尚未開(kāi)發(fā)出來(lái)或者尚未商品化，雖然非甾族的混合激動(dòng)劑/拮抗劑"雷洛昔芬"目前可以得到。因此，本發(fā)明涉及新的非常有效的甾族抗雌激素藥，即，這些藥物是乳房和/或子宮組織中的雌激素的強(qiáng)效拮抗劑。因此，本發(fā)明代表了本領(lǐng)域的顯著進(jìn)步，尤其是在治療由于雌激素的存在而加劇的乳房癌和其他疾病和病癥方面顯然，本發(fā)明的許多強(qiáng)效的、經(jīng)口活性的化合物具有組織選擇性的藥理活性。即，這些化合物可用作組織選擇性的雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑，亦稱(chēng)作"選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)"。SERM在某些方面具有有益的雌激素樣作用，尤其是在骨和脂質(zhì)代謝方面，不過(guò)同時(shí)，它在乳房和/或子宮中起著雌激素拮抗劑的作用?？蓪ERM的特性與純的雌激素(如17(5-雌二醇)和純的抗雌激素藥的特性區(qū)別開(kāi)來(lái)，純的雌激素在所有的組織中顯示雌激素激動(dòng)劑的特性，而純的抗雌激素藥在所有的組織類(lèi)型中顯示雌激素拮抗劑的特性。下面的文獻(xiàn)涉及本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)方面并同樣地可作為本領(lǐng)域的^支術(shù)人員感興趣的背景屬于Hogg等的美國(guó)專(zhuān)利No.2,840,581,它描述了在17位被二CH-CH20H取代并具有雌二醇樣活性的雌二醇衍生物；屬于Colton等的美國(guó)專(zhuān)利No.3,536,703，它描述了在C-3位被曱氧基取代并在C-17位被包括=C-CH2-NR3+(其中，R表示氫或低級(jí)烷基，或者二個(gè)R基團(tuán)形成環(huán)狀結(jié)構(gòu))在內(nèi)的各種基團(tuán)取代的抗微生物的雌二醇衍生物；屬于Krubiner等的美國(guó)專(zhuān)利No.3,716,530,它描述了在C-17位具有各種取代基的甾族化合物，包括在17位被二CH-CH2X(其中，X是卣素)取代的雌二醇衍生物(據(jù)說(shuō)，可用作孕激素化合物和抗真菌劑的合成中間體)；Blickenstaff等，Sterols,必(4，5):889-902(1985),它涉及在16位具有通過(guò)雙鍵與甾核結(jié)合的取代基的雌二醇衍生物，這些衍生物是作為尋找新的抗癌藥的工作一部分而合成的；法國(guó)專(zhuān)利No.1,453,210,它公開(kāi)了在17卩位被-CH(CH3)-0-(CH2)2NR'R"(其中，R'和R"可以是烷基或芳烷基)取代的雌二醇類(lèi)似物；法國(guó)藥物特別專(zhuān)利No.M3031,它涉及3-羥基-20a-二甲基氨基乙氧基-19-去曱孕甾-1，3，5(10)-三烯的合成；Qian等，丄^謂W腸c/z亂,2^(6):657-664(1988)，它評(píng)價(jià)了在雌二醇17位取代與可能的抗雌激素活性之間的相關(guān)性，并描述了在17(5位被-0-(CH2)2NR!R2(其中，R!和R2是曱基、乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或四氫吡喃基)取代的雌二醇類(lèi)似物(這些化合物均未被發(fā)現(xiàn)具有抗雌激素活性)。此外，下面的文獻(xiàn)討i侖了組織選擇性抗雌激素藥亦即SERM并同樣地可能對(duì)本發(fā)明具有參考價(jià)值Grese等，(1998),"構(gòu)象受限的雷洛昔芬類(lèi)似物的合成和藥理非常有效的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑"，C/jem.,li:1272-1283;Bryant等，(1998)，"選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑另一種激素替代治療的方法"，丄Soc./or五x/er.5/o/.朋flfMeWc/"e,pp.45-52;Ke等，(1998)，"一種新的非甾族雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑CP-336，156在大鼠模型中對(duì)骨、血清膽固醇、子宮和機(jī)體組成的影響"，￡W,'"o/ogy,139(4):2068-2076;Kauffman等，(1997)，"雷洛昔芬(LY139481)的降血膽固醇活性作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的藥理特征，，，丄尸/mrmaco/.五;c;en'me"ffl/7Tzera;.，2M(1):146-153。也可參考美國(guó)專(zhuān)利No.5,447,941(屬于Zuckerman)、5,510,370(屬于Hock)、5,552,416(屬于Keohane)、5,578,613(屬于Bryant等)、5,578,614(屬于Bryant等)、5,593,987(屬于Cullinan等)、5,610,167(屬于Cullinan等)、5,641,790(屬于Draper)、5,646,137(屬于Black等)、5,663,184(屬于Bryant等)和5,719,165(屬于Dodge),這些文獻(xiàn)均涉及組織選擇性抗雌激素藥尤其是雷洛昔芬的不同應(yīng)用。然而，在申請(qǐng)人所知道的現(xiàn)有技術(shù)中未描述過(guò)本發(fā)明的化合物。就申請(qǐng)人所知，本發(fā)明的化合物和方法是先前未知的和現(xiàn)有技術(shù)完全未曾提示過(guò)的。發(fā)明的公開(kāi)因此，本發(fā)明的主要目的是提供新的可用作抗雌激素藥的甾族化合物以滿足本領(lǐng)域的上述需求。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有抗雌激素活性并具有減小的雌激素活性的新化合物，所述抗雌激素活性和雌激素活性可分別用對(duì)人Ishikawa細(xì)胞中的雌二醇誘導(dǎo)的堿性磷酸酶活性的抑制程度和刺激程度加以測(cè)定。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供可用上述方法測(cè)定的基本上無(wú)雌激素活性的化合物。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供具有1,3,5-雌三烯核(最好是"17-去氧")的、甾族活性藥物形式的化合物。本發(fā)明的還有一個(gè)目的是提供一種治療雌激素依存性障礙(即，雌激素誘導(dǎo)或刺激的病癥或疾病)的方法，該方法是通過(guò)將治療有效量的本發(fā)明的抗雌激素化合物或其藥用鹽給藥于患上述疾病的患者而實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明的再有一個(gè)目的是提供一種治療雌激素依存性障礙患者的藥學(xué)組合物，該組合物包含治療有效量的本發(fā)明的新化合物或其藥用鹽或酯。本發(fā)明的其他目的、優(yōu)點(diǎn)和新特征將部分地在下面的描述中加以闡明，部分將會(huì)被本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過(guò)對(duì)下面的內(nèi)容進(jìn)行檢查而明白或通過(guò)本發(fā)明的實(shí)踐而知道。在一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明涉及具有抗雌激素活性并具有減小的雌激素活性的新化合物，所述抗雌激素活性和雌激素活性可分別用對(duì)人Ishikawa細(xì)胞中的雌二醇誘導(dǎo)的堿性磷酸酶活性的抑制程度和刺激程度加以測(cè)定。本發(fā)明的較佳化合物具有1,3,5-雌三烯核，在C-17位或C-11位被分子片斷取代，所述分子片斷可使化合物有效地竟?fàn)幮宰钄啻萍に嘏c其受體的結(jié)合。在這些化合物中，更優(yōu)選的是"17-去氧"(即，沒(méi)有與C-17位直接結(jié)合的氧原子)的化合物。這些化合物例如包含于本文的式(I)和(III)的一般結(jié)構(gòu)中。本發(fā)明的較佳抗雌激素化合物用下面的式(I)、(II)和(III)圖示在式(I)中，R選自C和N,當(dāng)R是C時(shí)，它是E或Z構(gòu)型；W和W是可任選的雙鍵；X是烴基，一般包含至少一個(gè)-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和/或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，并可任意地包含其他取代基和官能團(tuán)，如輕基、氧代、烷氧基、氨基、烷基取代的氨基、卣素、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基等；X'是氫或烴基，一般包含至少一個(gè)-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和/或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，與X同樣，可任意地包含其他取代基和官能團(tuán)，或者，X和X'可連接成雜環(huán)，通常是含有1-4個(gè)(通常為2-3個(gè))的雜原子的6至8元雜環(huán)烷基環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫；當(dāng)W存在時(shí)，R'為CR"R12，其中，R"和R"是氫或低級(jí)烷基，當(dāng)112不存在時(shí)，R"是氫、烷基或卣素；R2選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、-ONo2、-01113和-31113,其中，R"是烷基、酰基或芳基；W選自氫、羥基、鹵素、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、氰基、-01113和-SR13，其中，1113的定義同上；R"是氫或低級(jí)烷基；R5選自氫、低級(jí)烷氧基、鹵素、氰基、-CH2CH=CH2、醛基、卞11141115和-CH2NR14R15,其中，R"和R's可相同或不同，表示氬或烷基，或者一起形成一個(gè)可任意地含有另外的氮原子的5或6元環(huán)烷基環(huán)；R6選自氫、烷基、?；?、-C(O)-芳基、-C(0)-烷基和-S02NH2;R7選自氫、卣素、硝基、醛基、-CH2CH=CH2、擺'61117和-(:，11161117，其中，R"和R"可相同或不同，表示氫、烷基或乙?；籖8選自氫、羥基、-01118和-51118，其中，R"是烷基、?；蚍蓟籛選自氫或烷基，但當(dāng)R為N時(shí)，W不存在；R'g是甲基或乙基。在另一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明涉及具有式(II)結(jié)構(gòu)的新化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式中，rl、r2、R、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和X'的定義同上；R"和R"獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基和囟素，或者1119和112()—起形成=0。在又一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明涉及具有式(III)結(jié)構(gòu)的新化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>r2、W至118和R"的定義同上；m是O至6的整數(shù)；n是O或1;R"是烴基，包含至少一個(gè)-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和/或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，并可任意地包含其他取代基和官能團(tuán)，如羥基、氧代、烷氧基、氨基、烷基取代的氨基、卣素、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基等；1122是氫或烷基，或當(dāng)m是O時(shí)，R"和R"可連接成一個(gè)5或6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可以是芳香族的或不是芳香族的，含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子，并被0-4個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基、-O-(Co)-烷基、-C(O)-芳基、羥基、羧基、由素、氰基、硝酸酯和氟代烷基；R"是氫或低級(jí)烷基；式中,R24和R25均是氬或均是彼此通過(guò)單個(gè)共價(jià)鍵結(jié)合的亞曱基。式(I)、(II)和(III)各包含所示化合物的藥用鹽、酯、酰胺、前藥和其他類(lèi)似物和衍生物。在另一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明涉及含有藥用栽體和本發(fā)明的抗雌激素化合物的藥學(xué)組合物，所述抗雌激素化合物是具有抗雌激素活性但具有減小的雌激素活性的藥劑，其抗雌激素活性和雌激素活性可分別用對(duì)人Ishikawa細(xì)胞中的雌二醇誘導(dǎo)的堿性磷酸酶活性的抑制程度和刺激程度加以測(cè)定。較佳的此類(lèi)化合物是具有17-去氧的1，3,5-雌三烯核的甾族化合物，尤佳的化合物如結(jié)構(gòu)式(III)所示，在17^立具有側(cè)鏈-(CH2)m-CHR211122，m、R21牙口R22的定義同上。通常，本發(fā)明的藥學(xué)組合物含有作為活性劑的由結(jié)構(gòu)式(I)、(II)或(III)定義的化合物。在又一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明涉及使用該新化合物作為抗雌激素藥的方法。新的抗雌激素化合物可用于治療具有雌激素依存性障礙(即，雌激素談導(dǎo)的或雌激素刺激的病癥或疾病)的患者。這樣的使用的重要例子包括乳房癌、子宮癌、卵巢癌和胰腺癌的治療。本發(fā)明的化合物也可用于某些非雌激素依存性病癥和障礙(如非雌激素依存性的癌，尤其是多重耐藥性的癌)的治療方法。在再一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明涉及使用本發(fā)明的化合物作為組織選擇性抗雌激素藥(例如作為"SERM，')以治療或預(yù)防乳房障礙、增加骨質(zhì)量和/或抑制骨損失、降低血清膽固醇等的方法。附圖的簡(jiǎn)單描述圖1圖示如本說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例42所評(píng)價(jià)的本發(fā)明的二個(gè)代表性化合物對(duì)切除了卵巢的小鼠小梁骨密度的作用。圖2圖示如本說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例42所評(píng)價(jià)的本發(fā)明的二個(gè)代表性化合物對(duì)切除了卵巢的大鼠的尿中的吡啶啉(pyridinoline)和去氧吡啶啉濃度的影響。圖3圖示如本說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例42所評(píng)價(jià)的本發(fā)明的二個(gè)代表性化合物對(duì)切除了卵巢的大鼠的血清中的堿性磷酸酶濃度的影響。圖4是顯示實(shí)施例1中制備(E)-3-叔丁基二曱基硅氧基-21-溴-19-去曱孕甾-1,3,5(10)，17(20)-四烯(4)的流程圖。圖5是顯示實(shí)施例2-5中進(jìn)行的制備抗雌激素化合物(5)、(6)、(7)和(8)的合成步驟的流程圖。圖6是顯示實(shí)施例6-9中進(jìn)行的制備抗雌激素化合物(9)、(10)、(11)和(12)的合成步驟的流程圖。圖7是顯示在實(shí)施例10-14中進(jìn)行的制備抗雌激素化合物(21)、(22)、(23)、(24)、(25)和(27)的合成步驟的流程圖。圖8是顯示實(shí)施例15中制備(Z)-3-羥基-21-〔2'-(N,N-二曱基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(32)的流程圖。圖9是顯示實(shí)施例16和17中所述的化合物(33)和(34)的制備的流程圖。圖IO是顯示實(shí)施例18和19中所述的化合物(35)和(36)的制備的流程圖。圖11是顯示實(shí)施例20中所述的化合物45的制備的流程圖。圖12是顯示實(shí)施例21中所述的化合物13、46、47、47a和47b的制備的流程圖。圖13是顯示在實(shí)施例23-25中所述的化合物48、50和51的制備的流程圖。圖14是顯示實(shí)施例25中所述的化合物59的制備的流程圖。圖15是顯示實(shí)施例26中所述的化合物67和68的制備的流程圖。圖16是顯示實(shí)施例27、28和29中所述的化合物69、70和71的制備的流程圖。圖17是顯示實(shí)施例30中制備21-(2'-N,N-二曱基氨基乙氧基)-〔17(20)E〕-19-去曱孕甾-1,3，5(10),17(20)-四烯-3-0-氨基磺酸酯(72)的流程圖。圖18是顯示實(shí)施例31中制備抗雌激素化合物75的流程圖。圖19是顯示圖19中所示的化合物80即化合物79的檸檬酸鹽的合成的流程圖。圖20是顯示圖20所示的化合物81-84的合成的流程圖。圖21是顯示實(shí)施例37中由游離堿類(lèi)似物84制備檸檬酸鹽85的流程圖。圖22是顯示實(shí)施例38中合成化合物90的流程圖。圖23是顯示實(shí)施例39中合成化合物92的流程圖。本發(fā)明的實(shí)施方式定義和術(shù)i吾在公開(kāi)和描述本發(fā)明的化合物、組合物和方法之前，應(yīng)明白，本發(fā)明不限于具體的試劑或反應(yīng)條件、具體的藥用栽體或具體的給藥方法，因?yàn)樗鼈儺?dāng)然是可以變化的。還應(yīng)明白，此處所用的術(shù)語(yǔ)僅是為了描述具體實(shí)例的目的，而不應(yīng)理解為是對(duì)本發(fā)明的限定。必須注意，在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中，除非上下文內(nèi)容明確指明，所指事物可以是單數(shù)的，也可以是復(fù)數(shù)的。因此，例如，"抗雌激素藥"包括抗雌激素藥的混合物，"藥用載體"包括二種或多種此類(lèi)載體的混合物，如此等等在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中，將涉及到許多術(shù)語(yǔ)，它們的定義如下"烷基"一詞是指1-24個(gè)碳原子的分支的或不分支的飽和烴基，如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等，以及環(huán)烷基，如環(huán)戊基、環(huán)己基等。"低級(jí)烷基"一詞是指1-6個(gè)(最好是1-4個(gè))碳原子的烷基。"環(huán)烷基，，一詞是指3-8個(gè)碳原子的環(huán)烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。"鏈烯基"一詞是指2-24個(gè)碳原子的含有至少一個(gè)雙鍵的分支的或不分支的烴基，如乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、辛烯基、癸烯基、十四碳烯基、十六碳烯基、二十碳烯基、二十四碳烯基等。此處較佳的鏈烯基含有2-12個(gè)碳原子。"低級(jí)鏈烯基"一詞是指2-6個(gè)(最好是2-4個(gè))碳原子的鏈烯基。"環(huán)烯基"一詞是指3-8個(gè)(最好是5-6個(gè))碳原子的環(huán)狀烯基。"炔基"一詞是指2-24個(gè)碳原子的含有至少一個(gè)叁鍵的分支的或不分支的烴基，如乙炔基、正丙炔基、異丙炔基、正丁炔基、異丁炔基、辛炔基、癸炔基等。此處較佳的炔基含有2-12個(gè)碳原子。"低級(jí)炔基"是指2-6個(gè)(最好是2-4個(gè))碳原子的炔基。"亞烷基"一詞是指1-24個(gè)碳原子的二官能團(tuán)的分支的或不分支的飽和烴基，如亞曱基、亞乙基、正亞丙基、正亞丁基、正亞己基、亞癸基、亞十四烷基、亞十六烷基等。"低級(jí)亞烷基"一詞是指1-6個(gè)(最好是1-4個(gè))碳原子的亞烷基。"亞烯基"是指2-24個(gè)碳原子的含有至少一個(gè)雙鍵的二官能團(tuán)的分支的或不分支的烴基，如亞乙烯基、亞正丙烯基、亞正丁烯基、亞正己烯基等。"低級(jí)亞烯基"一詞是指2-6個(gè)(最好是2-4個(gè))碳原子的亞烯基。"烷氧基"一詞是指通過(guò)單個(gè)末端的醚鍵連接的烷基；即，"烷氧基"可定義為-O-烷基，此處的烷基的定義同上。"低級(jí)烷氧基"是指1-6個(gè)(更好的是1-4個(gè))碳原子的烷氧基。除非另有說(shuō)明，"?；?一詞采用其常用含義，是指取代基烷基-c-(o)-，其中，烷基的定義同上。"低級(jí)?；?一詞是指烷基部分含有1-6個(gè)(更好的是1-4個(gè))碳原子的酰基。"芳基"一詞，除非另有說(shuō)明，是指含有1-3個(gè)芳香環(huán)的芳香族基團(tuán)，所述芳香環(huán)可以是稠合的或連接的，可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)通常選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、卣素等的取代基取代的。較佳的芳基取代基含有一個(gè)芳香環(huán)或2個(gè)稠合的或連接的芳香環(huán)。"亞芳基"一詞是指含有1-3個(gè)芳香環(huán)的二官能團(tuán)芳香基團(tuán)，所述芳香環(huán)被一個(gè)或多個(gè)上述取代基取代。較佳的亞芳基取代基含有l(wèi)個(gè)芳香環(huán)(例如，亞苯基)或二個(gè)稠合的或連接的芳香環(huán)(如，亞聯(lián)苯基)。"芳烷基"一詞是指具有烷基取代基的芳基。"亞芳烷基"一詞是指具有烷基取代基的亞芳基。"烷芳基"一詞是指具有芳基取代基的烷基。"亞烷芳基"一詞是指具有芳基取代基的亞烷基。"雜環(huán)"一詞是指5或6元單環(huán)結(jié)構(gòu)雜環(huán)或8至11元雙環(huán)雜環(huán)。"雜環(huán)"取代基可以是芳香族的，也可以不是芳香族的，即，它們可以是雜芳基，也可以是雜環(huán)烷基。各雜環(huán)由碳原子和1-3個(gè)(通常為1或2個(gè))選自氮、氧和硫(通常是氮和/或氧)的雜原子組成。術(shù)語(yǔ)"鹵"或"鹵素"采用其常用含義，是指氯、溴、氟或碘取代基。"鹵代烷基，，、"卣代烯基"或"卣代炔基"(或"面化烷基"、"卣化鏈烯基，，或"卣化炔基")分別是指基團(tuán)中的至少一個(gè)氫原子被卣原子取代的烷基、鏈烯基或炔基。"烴基"一詞采用其常用含義，是指含有碳和氫的烴基團(tuán)，可以是脂族的、脂環(huán)族的和/或芳香族的，或者可以含有脂族、脂環(huán)族和/或芳香族部分的組合。脂族和脂環(huán)族烴基可以是飽和的或者它們可以含有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵(通常是雙鍵)。烴基取代基一般含有1-24個(gè)碳原子，更通常地含有1-12個(gè)碳原子，可以被各種取代基和官能團(tuán)取代，或者可以修飾成含有醚鍵、硫醚鍵、-NH-、-NR-、-C(O)-、-(:(0)-0-和/或其他鍵。"可任選的"或"任意地(可任選地)"是指后述情況可能發(fā)生，也可能不發(fā)生，因此，這樣的描述包括后述情況發(fā)生和不發(fā)生兩種情形。例如，"任意取代的"一詞是指非氫取代基可能存在，也可能不存在，因此，這樣的描述包括非氫取代基存在的結(jié)構(gòu)和非氫取代基不存在的結(jié)構(gòu)。類(lèi)似地，在化學(xué)式中由點(diǎn)線……表示的"任意存在的雙鍵"一詞是指雙鍵可能存在，也可能不存在，若不存在，表示的是單鍵。"治療"一詞是指降低癥狀的嚴(yán)重程度和/或頻率、消除癥狀和/或根本病因、預(yù)防癥狀出現(xiàn)和/或其根本病因、以及損害的減輕或修補(bǔ)。因此，例如，本文所述的本發(fā)明的"治療"雌激素依存性障礙的方法包括障礙的預(yù)防和對(duì)具有臨床癥狀的患者的治療。"有效量的"或"藥學(xué)有效量的"或"有效抗雌激素量的"本發(fā)明藥劑是指非毒性的但足以產(chǎn)生所需預(yù)防或治療效果的一定量的藥劑。如下面將指出的，所需準(zhǔn)確量將視使用對(duì)象而異，取決于使用對(duì)象的類(lèi)型、年齡和一般情況、需治療的病癥的嚴(yán)重程度、特定的抗雌激素藥及給藥方式等。因此，不可能確定準(zhǔn)確的"有效量"。然而，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員僅用常規(guī)實(shí)驗(yàn)就可確定在各種情況下的合適的"有效"量。"藥用載體"一詞是指該載體沒(méi)有在生物學(xué)上或在其他方面不適宜的情形，即，該物質(zhì)可與選定的抗雌激素藥一起施用于使用對(duì)象而不會(huì)產(chǎn)生任何不適宜的生物效果或以有害方式與藥學(xué)組合物中所含的任何其他成分相互作用。類(lèi)似地，本發(fā)明的新化合物的"藥用"鹽或"藥用"酯是指在生物學(xué)上或在其他方面沒(méi)有不適宜情形的鹽或酯。"抗雌激素藥"一詞在此是指在給藥于哺乳動(dòng)物的使用對(duì)象后往往會(huì)抑制雌激素(如雌二醇)原位產(chǎn)生的化合物。雖然不希望被理論束縛，但本發(fā)明者相信，本發(fā)明的化合物事實(shí)上通過(guò)竟?fàn)幮缘刈钄啻萍に嘏c其受體的結(jié)合(尤其是在乳房和子宮組織中)而具有抗雌激素活性?？勾萍に鼗钚岳缈捎帽疚膶?shí)施例40中所述的方法通過(guò)對(duì)人Ishikawa細(xì)胞中雌二醇誘導(dǎo)的堿性磷酸酶活性的抑制進(jìn)行評(píng)價(jià)。通常新的抗雌激素藥至少抑制10—9M雌二醇刺激的堿性磷酸酶活性的30%，較好的約為45%，更好的約為75%,最好約為90%。"基本上無(wú)雌激素活性'，一詞是指化合物所具有的雌激素活性約為雌二醇的5%以下，更好地約為2%以下(雌激素活性例如可用實(shí)施例40中所述的方法進(jìn)行測(cè)定)。"減小的雌激素活性"一詞是指化合物的雌激素活性為雌二醇的60%或以下。"組織選擇性的"一詞是指本發(fā)明的化合物具有SERM的作用，它們?cè)谏辰M織中，尤其是在乳房和/或子宮組織中具有抗雌激素活性，在生殖組織中具有減小的或基本上沒(méi)有雌激素活性，但在其他方面(包括但不限于骨和脂質(zhì)代謝)具有有益的雌激素樣作用。即，這些化合物在骨和膽固醇代謝方面起雌激素激動(dòng)劑的作用。在描述基團(tuán)和取代基的位置時(shí)，使用上述編號(hào)體系，以使環(huán)戊并菲核的編號(hào)與IUPAC或化學(xué)文摘服務(wù)社(ChemicalAbstratsService)使用的約定一致。"甾族化合物"一詞在此是指具有上述環(huán)戊并菲核的化合物。在這些結(jié)構(gòu)中，用粗線和虛線表示基團(tuán)的特定構(gòu)象，同樣地遵循IUPAC的甾族化合物命名約定。符號(hào)"a"和"|T表示在所示化學(xué)結(jié)構(gòu)中不對(duì)稱(chēng)碳原子上的取代基的特定立體化學(xué)構(gòu)型。因此，用虛線表示的"a,"表示所指基團(tuán)在所示分子總平面之下，用粗線表示的"p,"表示所指基團(tuán)位置在所示結(jié)構(gòu)總平面之上。此外，甾族化合物分子的5和6元環(huán)往往如上所示，標(biāo)為A、B、C和D。新化合物本發(fā)明的化合物是抗雌激素藥，同時(shí)具有抗雌激素活性和減小的雌激素活性，所述抗雌激素活性和雌激素活性可分別用對(duì)人Ishikawa細(xì)胞中的雌二醇誘導(dǎo)的堿性磷酸酶活性的抑制程度和刺激程度加以測(cè)定。本發(fā)明化合物的抗雌激素活性可有效地抑制1(T9M雌二醇刺激的堿性磷酸酶活性的至少30%,其所具有的可通過(guò)對(duì)堿性磷酸酶活性的刺激而測(cè)得的雌激素活性約為1(T9M雌二醇的約5%以下。本發(fā)明的較佳化合物具有1，3,5-雌三烯核并在C-17位或C-ll位被分子片斷取代，所述分子片斷可使化合物有效地竟?fàn)幮宰钄啻萍に嘏c其受體的結(jié)合。在這些化合物中，更優(yōu)選的是17-取代的亦即"17-去氧"的化合物，即，沒(méi)有與C-17位直接結(jié)合的氧原子的化合物。尤佳的化合物是具有組織選擇性藥理活性的17-去氧-1,3,5-雌三烯，即，通過(guò)在生殖組織中具有雌激素拮抗作用，但在身體的其他部位(尤其是在骨和脂質(zhì)代謝方面)產(chǎn)生有益的雌激素樣作用而起到SERM作用的化合物。式(I)表示本發(fā)明的第一類(lèi)代表性化合物X10)式中，rl和r2表示可任選的雙鍵，R選自C和N,且當(dāng)R是C時(shí)，它是E或Z構(gòu)型。在本發(fā)明的較佳化合物中，R是C。其他取代基X、X'和Ri至R"的定義如下。X是烴基，通常和最好包含至少一個(gè)-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和/或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，最好是-N-(低級(jí)烷基)-鍵，并可任意地包含其他取代基和官能團(tuán)，如羥基、氧代、烷氧基、氨基、烷基取代的氨基、卣素、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基等。當(dāng)rl存在時(shí)，這樣，與X的連接是通過(guò)雙鍵，較佳的X部分是CH-Y和N-Y。當(dāng)rl不存在時(shí)，這樣與X的連接是通過(guò)單鍵，較佳的X部分由-Z-Y、《11-丫1丫2或^1126丫表示，其中，Y、Y'和y2的定義如下，Z是氧或硫，R"是氫或低級(jí)烷基。在此處的較佳結(jié)構(gòu)中，rl不存在。X'是氫或烴基，其中，當(dāng)為烴基時(shí)，一般和最好包含至少一個(gè)-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和/或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，并可任意地包含其他取代基和官能團(tuán)，所述取代基和官能團(tuán)與前面就X所述的相同。X與X'可以相同或不同?；蛘?，X和X'可連接成雜環(huán)，通常是含有1-3個(gè)(最好為2-3個(gè))選自氮、氧和硫(最好是氮和氧)的雜原子的6至8元雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基例如可具有-Z、(CH2)n,-N(R27)-(CH2)n2-Z2-結(jié)構(gòu)，其中，nl和n2是l或2，并最好是(但不是一定是)相同的，R"是氫或低級(jí)烷基，Z'和Z^蟲(chóng)立地為氧或硫。Y是氫、-(R28)n3-JR29R3Q或-(R31)n4-Z3-(R32)n5-[L-(R33)n6]n7-[Z4-(R34)n8]n9-JR29R30,其中，R28、R31、R32、R33和R"表示亞烷基或亞烯基，通常是亞烷基，最好是低級(jí)亞烷基，Z"和Z"獨(dú)立地為氧或硫。L是-C(O)-、O、S或-NR35-,其中，R35是氫或低級(jí)烷基，或者L可以是5或6元環(huán)結(jié)構(gòu)，可任意地含有1-4個(gè)選自N、O和S及它們的組合的雜原子，并可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鏈烯基、烷氧基、囟化烷基、卣化鏈烯基和卣化烷氧基(最好是低級(jí)烷基、4氐級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、鹵化低級(jí)烷基、卣化低級(jí)鏈烯基和卣化低級(jí)烷氧基)、羧基、羥基、氨基、硝基、氰基、面素的取代基取代，L可任意地為亞芳基環(huán)，如果是亞芳基，則較好地為亞苯基、卣代亞苯基、低級(jí)烷基取代的亞苯基、低級(jí)烷氧基取代的亞苯基或亞聯(lián)苯基，更好地為亞苯基、甲氧基取代的亞苯基或碘代亞苯基(R33與任一個(gè)成環(huán)碳原子結(jié)合)。J是N或CH,n3和n4是0或l，但當(dāng)Y與氧、硫或氮原子結(jié)合時(shí)必須是l，n5、n6、n7、n8和n9獨(dú)立地為0或1，R"和R^可相同或不同，獨(dú)立地選自氬、低級(jí)烷基和卣代烷基，或者一起形成單環(huán)或多環(huán)取代基，較佳的單環(huán)取代基由下面的J'表示、(Q")i其中，Q是NR36、0或CH2，Q'是氧代或CH2，i是0或l。Y可任意地在一個(gè)或多個(gè)可利用的碳原子上被卣素、氧代、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)卣代烷基取代，但當(dāng)X是O-Y且R是C時(shí)，Y不是氫，當(dāng)J是CH時(shí)，R"和R"—起形成J'。Y"和yz可相同或不同，由-Z-Y定義?；蛘撸?和丫2可連接成雜環(huán)，通常是前面就X和X'所述的雜環(huán)烷基。R1的確定取決于r2上是否有雙鍵。當(dāng)r2存在時(shí)，這樣，有一個(gè)將R'與雌三烯核16位上的碳原子連接的雙鍵，則R!為CR"R12，其中，R"和R"獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基。當(dāng)r2存在時(shí)，較佳的R'基團(tuán)是CH2。當(dāng)r2不存在時(shí)，這樣，有一個(gè)將r'與16位上的碳原子連接的單鍵，則r'是氫、烷基(最好是低級(jí)烷基)或卣素，優(yōu)選氫。W選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、(最好是低級(jí)烷基和鏈烯基)、芳基、烷芳基、-ONo2-、-01113和-81113,其中，1113是烷基(最好是低級(jí)烷基)、低級(jí)?；蚍蓟最好是但不必須是氫。W選自氫、羥基、由素、烷基、鏈烯基(最好是低級(jí)烷基或鏈烯基)、芳基、烷芳基、-OR^和-SR13，其中，R"的定義同上。較佳的W取代基是氫和低級(jí)烷基。R"是氫或低級(jí)烷基，最好是氫。R5選自氬、低級(jí)烷氧基、卣素、氰基、-CH2CH=CH2、醛基、-NR14R15和-CH2NR14R15，其中，R"和R"可相同或不同，是氫或低級(jí)烷基，或者一起形成可任意地含有另外的氮雜原子的5或6元環(huán)烷基。RS最好是氫、曱氧基、-NR"Ri5或-CH2NR"R15,其中，R14和R15是低級(jí)烷基，尤其是曱基或乙基。W選自氫、烷基、?；?最好是低級(jí)烷基或低級(jí)?；?、-C(O)-芳基、-C(O)-烷基和-s02nh2(氨基磺酸酯)。較佳的W取代基是氫、氨基磺酸酯、-C(0)-C6H5和-C(O)-叔丁基，尤其優(yōu)選氬和氨基磺酸酯。R7選自氫、卣素、硝基、醛基、-CH2CH=CH2、-NR'6r"和-CH2NR161117，其中，R"和R"可相同或不同，表示氫、低級(jí)烷基或乙?；?。較好的是，R7為氫。R8選自氬、羥基、-01118和-81118,其中，R"是烷基、?；?最好是低級(jí)烷基或低級(jí)?；?或芳基。在較佳化合物中，118是氬。W是氫或低級(jí)烷基，但當(dāng)R是N時(shí)，W不存在。當(dāng)W存在時(shí)，它最好是氫或曱基。111()是曱基或乙基，通常是乙基。式(II)表示本發(fā)明的第二類(lèi)代表性化合物式中，rl、r2、R、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和X'的定義與前面就式(I)化合物所述的相同；R"和R"獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基(最好是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基和低級(jí)烷氧基)和卣素，或者R"和R"—起形成=0。結(jié)構(gòu)式(I)和(II)的較佳化合物是具有以下定義的化合物rl不存在，R為C,R3是氫或曱基，X是-O-Y或-S-Y，YA-(CH2)ml-NR29R3()或-(CH2)m2-O-(CH2)m3-[L-(CH2)m4]n7-[O-(CH2)m5]n9-NR29R30，其中，L是亞苯基、曱氧基取代的亞苯基、碘取代的亞苯基、-NH-、->^(013)-或-0-,ml至m5是1、2、3或4,R"和R"是氫、低級(jí)烷基、卣代烷基(最好是低級(jí)卣代烷基)，或者連接在一起，形成雜環(huán)烷基，例如由前面的J'所定義的，例如一起表示-CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2-0-CH2CH2-、《CH2;)4-、-(CH2;>5-*,R6是氛或氨基》黃酸酯。具體地i兌，結(jié)構(gòu)式(II)的較佳化合物是R"和R2Q中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)炔基，或者1119和112()—起形成=0的化合物。式(III)表示本發(fā)明的第三類(lèi)代表性化合物:R'R'式中，r2和Ri至RS及R^的定義與前面就式(I)和(II)所述的相同，其余取代基的定義如下R"是烴基，一般和最好包含至少一個(gè)-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和/或-NH-或-N(烷基)-(最好是-N(低級(jí)烷基)-)形式的氮原子，并可任意地包含其他取代基和官能團(tuán)，如羥基、氧代、烷氧基、氨基、取代的氨基、卣素、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基等。典型的R21取代基由-(R28)n3-JR29R3Q和-(R3')n4-Z3-(R32)n5-[L-(R33)n6]n7-[Z4-(R34)n8]n9-JR29R30l$,其中,R28、R29、R3°、R31、R32、R33、R34、Z3、Z4、L、J和n3至n9的定義同上。上述基團(tuán)內(nèi)的R21取代基的例子有-(CH2)ml-NR29R3Q和-(CH2)m2-O-(CH2)m3-[L-(CH2)m4]n7-[O-(CH2)m5]n9-NR29R30，其中，L是亞苯基、曱氧基取代的亞苯基、硤代亞苯基、-NH-、^(013)-或-0-，ml至m5是l、2、3或4,R"和RW是氫、低級(jí)烷基、卣代烷基(通常是低級(jí)卣代烷基)，或者連接在一起形成前面所述的雜環(huán)烷基，但較好的是，R"和R"是低級(jí)烷基，最好是曱基或乙基。1122是氫或烷基，或者，當(dāng)m是0時(shí)，R"和R"可連接成5或6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)可以是芳香族的，也可以不是芳香族的，含0-3個(gè)選自N、O及S的雜原子并含有0-4個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基(最好是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基和低級(jí)烷氧基)、-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基、-O-(Co)-烷基(最好是-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)-O-低級(jí)烷基、-O-(Co)-低級(jí)烷基)、-C(O)-芳基、羥基、羧基、卣素、氰基、硝酸酯和氟代烷基。較好的是，1122是氫或曱基。R"是氫或低級(jí)烷基，通常是氫或曱基。1124和R"均是氫或者均是彼此通過(guò)單個(gè)共價(jià)鍵結(jié)合的亞曱基。此外，m是0-6的整數(shù)，最好是l、2、3或4,n是0或l。結(jié)構(gòu)式(I)的較佳化合物具有下面的式(la):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在結(jié)構(gòu)式(la)中，r2、R1至118和111(}的定義與前面就結(jié)構(gòu)式(I)的取代基的定義所述的相同，下標(biāo)"m"是0-6的整數(shù)，最好是l、2、3或4，下標(biāo)"p"是0-6的整數(shù)，最好是l、2、3或4，R"和R"是低級(jí)烷基，最好是曱基或乙基，或者連接成雜環(huán)烷基，例如一起表示-CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2-0-CH2CH2-、-(CH2)4-、-(012)5-等，L是5或6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)可以是芳香族的，也可以不是芳香族的，可任意地含有l(wèi)-4個(gè)選自N、O和S及它們的組合的雜原子，并可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代烷基、鏈烯基、烷氧基、卣化烷基、卣化鏈烯基和卣化烷氧基(最好是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、面化低級(jí)烷基、由化低級(jí)鏈烯基和面化低級(jí)烷氧基)、羧基、羥基、氨基、硝基、氰基和卣素。在結(jié)構(gòu)式(I)所示化合物中，尤佳的是式(Ib)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式中，m、p、R"和R"的定義與前面就式(Ia)所述的相同，Q1、Q2、Q3和Q"蟲(chóng)立地選自氫、羥基、羧基、烷氧基(最好是低級(jí)烷氧基)、烷基(最好是低級(jí)烷基)、面素、氨基和低級(jí)烷基取代的氨基。類(lèi)似地，在結(jié)構(gòu)式(II)的^匕合物中4交佳的是式(IIa)的^t合物:(IIa)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在式(IIa)中，r2、R1、R3至R8、R1Q、R19和R2Q的定義與前面就式(II)所述的相同，m、p、L、R"和R^的定義與前面就式(Ia)所述的相同。在結(jié)構(gòu)式(II)的化合物中尤佳的是式(lib)的化合物(IIb)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>式中，m、p、R"和R"的定義與前面就式(Ia)所述的相同，Q1、Q2、Q3和Q"的定義與前面就式(Ib)所述的相同。本發(fā)明的化合物中較佳的是式(Ilia)的化合物:(IIIa)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>尤佳的是式(nib)的化合物，其各種取代基的定義與前面分別就式(Ia)和(Ib)所述的相同(mb)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>因此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)明白，本發(fā)明的較佳化合物是在C-11位或C-17位具有以下片斷的17-去氧-1,3,5-雌三烯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>較好的是最好是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>以及在C-17位具有以下片斷的17-去氧-1,3,5-雌三烯:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>較好的是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>最好是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>110本發(fā)明的化合物可以是藥用鹽、酯、酰胺、前藥或其他衍生物或類(lèi)似物的形式，或者，可通過(guò)添加一種或多種合適的官能團(tuán)而對(duì)它們進(jìn)行修飾，以增強(qiáng)所選生物性能。這些修飾是本領(lǐng)域已知的，包括那些增加對(duì)給定生物體系的滲透性、增加經(jīng)口生物利用度、增加溶解性使其可注射等的修飾。化合物的鹽可用合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制得，例如描述于J.March,J^/vawcec/Orga"/cC7iemZ欲乂.ieac"o叫Mec/jflm、wwS化wc/j^e第4版(紐約，Wiley-Interscience,1992年出版)。酸加成鹽用常用方法(包括與合適的酸的反應(yīng))由游離堿(例如，具有中性的-NH2或環(huán)狀氨基的化合物)制得。通常，將堿形式的化合物溶解在極性有機(jī)溶劑(如曱醇或乙醇)中并在約0-IO(TC(最好是在環(huán)境溫度下)加入酸。加入極性較小的溶劑，使所得鹽沉淀或析出。適合制備酸加成鹽的酸包括有機(jī)酸(如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、對(duì)曱苯磺酸、水楊酸等)和無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)。用合適的堿進(jìn)行處理，可使酸加成鹽重新轉(zhuǎn)化成游離堿。本發(fā)明化合物的較佳酸加成鹽是種檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽和丙二酸鹽?？赡艽嬖诘乃崞瑪?如羧酸基團(tuán))的堿鹽可以類(lèi)似的方式用藥用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氬氧化鈣、氫氧化鎂、三乙胺等)進(jìn)行制備。酯的制備包括將可能存在的羥基和/或羧基官能化。這些酯通常是游離醇基團(tuán)的?；〈难苌?，即，它由式ROOH(式中，R是烷基，最好是低級(jí)烷基)的羧酸衍生而來(lái)。藥用酯可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和/或相關(guān)文獻(xiàn)中描述的方法進(jìn)行制備。^L需要，可用常用的氫解或水解方法將酯重新轉(zhuǎn)化成游離酸。類(lèi)似地，制備酰胺、前藥和本發(fā)明的其他類(lèi)似物和衍生物的方法也在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)和/或描述于相關(guān)文獻(xiàn)和教科書(shū)中。某些新化合物事實(shí)上是手性的，因此，可以呈對(duì)映異構(gòu)體純的形式或者呈外消旋混合物的形式。在某些情況下，即，對(duì)于本文中舉例說(shuō)明的某些具體化合物，指出其手性，在其他情況下，則不指出。本發(fā)明擬包括所示化合物的異構(gòu)體純的形式及其外消旋或非對(duì)映異構(gòu)體混合物。例如，結(jié)構(gòu)式(III)的化合物被表示為在甾核的17位上有2個(gè)取代基而未標(biāo)出哪個(gè)取代基是17a型的，哪個(gè)取代基是17p型的。其目的是，任何一個(gè)可能性都包含在結(jié)構(gòu)式中，即，R23可以是a型的且-(CH2)n-CHR"R22可以是卩型的，或者R"可以是(3型的且-(CH2)n-CHR"R"可以是a型的。而且，某些化合物是就C=C鍵不對(duì)稱(chēng)的立體異構(gòu)體。在這樣的情況下，如前面就式(I)和(II)的結(jié)構(gòu)所指出的，本發(fā)明同時(shí)包含這些結(jié)構(gòu)，即，同時(shí)包含"E"型和"Z"型異構(gòu)體及其混合物。效用和施用本發(fā)明的新化合物可用來(lái)治療各種疾病。首先，本發(fā)明的化合物可用于治療雌激素依存性障礙，即，雌激素誘導(dǎo)的或雌激素刺激的病癥或疾病。本發(fā)明的化合物可使乳房癌(包括轉(zhuǎn)移性胂瘤)緩解。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療卵巢腫瘤、子宮腫瘤和胰腺腫瘤及乳溢、McCune-Albright綜合征、良性乳房疾病和子宮內(nèi)膜異位等病癥。本發(fā)明的化合物還可用于治療某些非雌激素依存性的病癥和疾病，如非雌激素依存性癌，尤其是多重耐藥性的癌。本發(fā)明的新化合物的后一個(gè)優(yōu)點(diǎn)代表了本領(lǐng)域的重大進(jìn)步，因?yàn)橛绊懟瘜W(xué)治療療效的一個(gè)主要問(wèn)題是施用化學(xué)治療用藥物后，細(xì)胞會(huì)對(duì)許多結(jié)構(gòu)不相關(guān)的藥物和治療劑產(chǎn)生耐藥性。如前所述，本發(fā)明的某些新化合物顯示組織選擇性藥理活性，具有SERM的作用。即，本發(fā)明的化合物在生殖組織(包括乳房和/或子宮組織)中具有雌激素拮抗劑作用，而在身體其他方面(尤其是在骨和脂質(zhì)代謝方面)具有雌激素樣作用。本發(fā)明的許多化合物，尤其是式(III)化合物，具有剛才所定義的組織選擇性抗雌激素活性。本發(fā)明范圍內(nèi)的其他化合物和物質(zhì)可同樣地顯示組織選擇性藥理活性，本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)方法而不需要大量的或過(guò)多的實(shí)驗(yàn)即可確定化合物可能的組織選擇性?？捎米鱏ERM的這些化合物可用來(lái)治療上面所討論的所有雌激素依存性障礙，即，乳房癌、卵巢腫瘤、子宮胂瘤和月夾l^胂瘤、乳溢、McCune-Albright綜合征、良性乳房疾病和子宮內(nèi)膜異位。此外，具有組織選擇性的新化合物還可用于下述用途(1)如Zuckerman在美國(guó)專(zhuān)利No.5,447,941中所述，抑制肺動(dòng)脈高壓癥；(2)如Keohane在美國(guó)專(zhuān)利No.5,552,416中所述，抑制機(jī)能障礙性子宮出血；(3)如Bryant等在美國(guó)專(zhuān)利No.5,578,613和5,578,614中所述，抑制體重增加或誘導(dǎo)或促使體重減??；(4)如Cullinan等在美國(guó)專(zhuān)利No.5,593,987中所述，抑制男子女性型乳房、肥大、多乳頭、乳房痛/乳腺痛、血催乳素過(guò)多、非纖維嚢性的、非癌的乳房病等乳房障礙；(5)如Cullinan在美國(guó)專(zhuān)利No.5,610,167中所述，抑制皮膚和陰道萎縮；(6)如Draper在美國(guó)專(zhuān)利No.5，641，790中所述，抑制骨損失和降低血清中的膽固醇濃度；(7)如Hock在美國(guó)專(zhuān)利No.5,510,370中所述，增加骨質(zhì)；(8)如Black等在美國(guó)專(zhuān)利No.5,646,137中所述，治療骨質(zhì)疏松癥；(9)如Bryant等在美國(guó)專(zhuān)利No.5,663,184中所述,抑制絕經(jīng)后的婦女的CNS問(wèn)題；(10)如Dodge在美國(guó)專(zhuān)利No.5,719,165中所述,抑制卵巢發(fā)育不全、青春期遲延或性幼稚癥。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)明白，本發(fā)明的化合物也可用于其他許多用途。除上述新化合物之外，本發(fā)明還包含使用某些已知化合物作為抗雌激素藥的方法，所述已知化合物是先前僅知道可用于與雌激素依存性障礙的治療不相關(guān)的用途的化合物。這些化合物包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>本發(fā)明的抗雌激素藥可方便地配制成包含一種或多種本發(fā)明化合物和藥用載體的藥學(xué)組合物。參見(jiàn)7TieSc/ewceawd尸rac"ceo/尸/mrmac7第19版(賓夕法尼亞州Easton,MackPublishingCo.,1995),該書(shū)公開(kāi)了典型的載體和制備藥學(xué)組合物的常用方法，所述方法可按敘述使用或經(jīng)改良，制成舍有本發(fā)明化合物的藥劑。如前所述，本發(fā)明的化合物還可以藥用鹽、或藥用酯的形式施用。本發(fā)明的化合物可以含有常用的非毒性藥用栽體、輔劑和賦形劑的藥劑的形式經(jīng)口給藥、腸胃外給藥、透皮給藥、直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、口含給藥、陰道給藥或通過(guò)植入的貯器給藥。"腸胃外"一詞包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射和肌肉注射。施用的活性化合物的量當(dāng)然取決于治療對(duì)象、治療對(duì)象的體重、施用方式和處方醫(yī)生的判斷。但一般地，劑量范圍在約0.01-10.0mg/kg/日，更好的約為1.0—5.0mg/kg/日。根據(jù)擬定的給藥方式，藥學(xué)組合物可以是固體、半固體或液體劑型，例如是片劑、栓劑、藥丸、膠嚢、粉劑、液劑、混懸劑等，最好是適合單次精確劑量給藥的單元?jiǎng)┬?。如前所述，組合物將包含有效量的選定藥物和藥用載體，此外，還可包含其他藥劑、輔劑、稀釋劑、緩沖劑等。在固體組合物中，常用的非毒性固體載體例如包括藥用級(jí)的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。液體的藥用組合物的制備方法例如有將本發(fā)明的活性化合物和任選的藥用輔劑溶解、分散在賦形劑(例如，水、鹽水、葡萄糖水溶液、丙三醇、乙醇等)中，形成溶液或混懸劑。視需要，施用的藥學(xué)組合物還可含有小量的非毒性的輔助物質(zhì)，如增濕劑或乳化劑、pH緩沖劑(如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸鹽等)等。制備這些劑型的實(shí)際方法是已知的，或者是本領(lǐng)域的技術(shù)人員明白的，例如，可參見(jiàn)前面提到的iem/wgto"'r經(jīng)口給藥時(shí)，組合物一般為片劑或膠嚢，或者可以是水系或非水系溶液、混懸劑或糖漿。片劑和膠囊是較佳的口服劑型。口服用片劑和膠嚢一般包含一種或多種常用的載體，如乳糖和玉米淀粉。通常，還加入潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂。當(dāng)使用液體混懸劑時(shí)，將活性劑與乳化劑和懸浮劑混合。視需要，還可加入香料、著色劑和/或甜味劑?？扇我獾丶尤肟诜弥苿┑钠渌煞职ǖ幌抻诜栏瘎腋?、增稠劑等。腸胃外給藥(若使用的話)的特征是注射。注射用制劑可制成常用形式，例如是液體溶液或混懸劑、適合在注射之前配制成液體溶液或混懸劑的固體形式、乳劑。較好的是，按本領(lǐng)域已知技術(shù)，使用合適的分散劑或增濕劑和懸浮劑配制無(wú)菌注射用混懸劑。無(wú)菌注射用制劑也可以是在非毒性的注射用稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射用溶液或混懸劑。在可使用的藥用賦形劑和溶劑中，有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌的固定油常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。一種新近改進(jìn)的胃腸外給藥的方法包括使用慢釋亦即緩釋系統(tǒng)，這樣，將用藥量保持在恒定的水平。例如可參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利No,3，710，795。本發(fā)明的化合物還可用常用的透皮給藥系統(tǒng)通過(guò)皮膚或粘膜組織進(jìn)行給藥，其中，藥劑含于多層結(jié)構(gòu)中，所述多層結(jié)構(gòu)固定在皮膚上，起給藥裝置的作用。在這樣的結(jié)構(gòu)中，藥物組合物含于上部的背襯層之下的一層亦即"貯器"層中。多層結(jié)構(gòu)可含有單個(gè)貯器，也可含有多個(gè)貯器。在一個(gè)實(shí)例中，貯器包含藥用壓合式粘合物質(zhì)的高分子基質(zhì)，所述粘合物質(zhì)起著在給藥過(guò)程中將系統(tǒng)固定于皮膚的作用。合適的皮膚壓合式粘合物質(zhì)包括但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚異丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等?；蛘撸兴幬锏馁A器和皮膚壓合式粘合劑可作為分開(kāi)的和不同的層存在，在這種情況下，粘合劑在貯器之下，而貯器可以是上述高分子基質(zhì)，也可以是液體或水凝膠貯器，或者是其他形式在這些多層中，作為裝置上表面的背襯層起著多層結(jié)構(gòu)的主要結(jié)構(gòu)元素的作用，為裝置提供了許多柔韌性。所選的用作背村材料的物質(zhì)應(yīng)基本上不會(huì)被活性物質(zhì)和存在的其他任何物質(zhì)透過(guò)；背村最好由柔軟的彈性材料片或膜制成。適合用作背襯層的聚合物的例子包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯等。在貯存過(guò)程中和使用之前，多層結(jié)構(gòu)包括剝離層。在臨用之前，將該層從裝置上除去，將其底面或藥物貯器或單獨(dú)的壓合式粘合劑層露出，使系統(tǒng)可固定在皮膚上。剝離層應(yīng)由不會(huì)被藥物/賦形劑透過(guò)的材料制成。透皮給藥裝置可用本領(lǐng)域已知的常用技術(shù)制作，例如，在背襯層上澆注粘合劑、藥物和賦形劑的流體混合物，然后層壓剝離層。類(lèi)似地，可將粘合劑混合物澆注在剝離層上，然后層壓背襯層?；蛘?，可在沒(méi)有藥物或賦形劑的情況下制作藥物貯器，然后通過(guò)浸泡裝入藥物/賦形劑混合物。多層的透皮給藥系統(tǒng)還可含有皮膚滲透促進(jìn)劑。即，由于皮膚對(duì)某些藥物的固有的滲透性可能太小，無(wú)法使治療水平的藥物透過(guò)相當(dāng)大小的未破皮膚，需要將皮膚滲透促進(jìn)劑與這些藥物一起施用。合適的促進(jìn)劑是本領(lǐng)域周知的，例如包括二甲亞砜(DMSO)、二曱基曱酰胺(DMF)、N,N-二曱基乙酰胺(DMA)、癸基曱基亞砜(C,。MSO)、CVC6鏈烷二醇和1-取代的氮雜環(huán)庚-2-酮(尤其是弗吉尼亞州Richmond的WhitbyResearchIncorporated生產(chǎn)的商品名為八201^@的1-正十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)、醇等。然而，應(yīng)強(qiáng)調(diào)，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明活性物質(zhì)不需要皮膚滲透促進(jìn)劑就可透皮給藥，這對(duì)于具有結(jié)構(gòu)式(I)和(HI)且在11位有硝酸酯基(-ON02)的化合物尤其如此或者，本發(fā)明的藥學(xué)組合物可以栓劑形式施用，以供直腸給藥。栓劑可通過(guò)將藥劑與合適的非刺激性賦形劑混合而制得，所用賦形劑是在室溫下為固體，但在直腸溫度下變成液體，從而在直腸中熔化，將藥物釋放。這樣的材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本發(fā)明的藥學(xué)組合物也可以鼻用氣霧劑或吸入劑的形式施用。這些組合物用藥劑領(lǐng)域周知的技術(shù)制得，可使用千醇或其他合適的防腐劑、吸收促進(jìn)劑(其目的是提高生物利用度)、碳氟化合物和/或其他常用的增溶劑或分散劑，制成鹽水溶液。陰道給藥用的較佳制劑是軟膏和霜?jiǎng)?。軟膏是半固體制劑，通常以礦脂或其他礦脂衍生物為基料。如本領(lǐng)域所知，含有選定的活性物質(zhì)的霜?jiǎng)┯姓承砸后w或半固體乳液，有水包油型或油包水型。霜?jiǎng)┑幕鲜强伤吹?，含有油相、乳化劑和水相。油相有時(shí)也稱(chēng)作"內(nèi)"相，一般由礦脂和脂肪醇(如鯨蠟醇或硬脂醇)組成；水相通常(雖然不是一定)在體積上多于油相，一般含有保濕劑。霜?jiǎng)┲械娜榛瘎┮话闶欠请x子型、陰離子型、陽(yáng)離子型表面活性劑或兩性表面活性劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)明白，使用的具體軟膏或霜?jiǎng)┗|(zhì)將根據(jù)最佳給藥效果而定。像其他載體或賦形劑一樣，軟膏基料應(yīng)是惰性的、穩(wěn)定的、非刺激性的和非過(guò)敏性的。陰道用栓劑也是較佳的。栓劑可用常用方式(例如，壓實(shí)、壓模等)配制，含有適合陰道給藥的載體，通常是能產(chǎn)生所需藥物釋放特性的可生物蝕解的材料。用于口含給藥的制劑包括片劑、錠劑、凝膠等。或者，口含給藥可用透粘膜給藥系統(tǒng)進(jìn)行。制備方法可用本文實(shí)驗(yàn)部分所舉例說(shuō)明的較簡(jiǎn)單的直接的方法以高收率制得本發(fā)明的化合物。代表性的化合物的合成詳見(jiàn)實(shí)施例1-39。關(guān)于在3位具有氨基磺酸酯基的化合物的合成的進(jìn)一步信息，可參見(jiàn)1997年12月24日提交的本申請(qǐng)人是共同申請(qǐng)人之一的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.08/997,416,該美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)正在審理中，其標(biāo)題為"雌酮的雌酮氨基磺酸酯抑制劑和相關(guān)的藥用化合物及其使用方法"，發(fā)明人是Tanabe等。實(shí)驗(yàn)除非另有說(shuō)明，本發(fā)明的實(shí)踐將使用合成有機(jī)化學(xué)、生物測(cè)試等領(lǐng)域的常用技術(shù)。這些技術(shù)在文獻(xiàn)中有充分的解釋。例如，關(guān)于與甾族相關(guān)的合成方法的詳細(xì)信息，可參見(jiàn)Fieser等，^園.cM紐約Reinhold出版，1959年)、Djerassi,5Ve削Wieac"o肌.爿w/orOga"/cC7jem/力(舊金山Holden-Day出版,1963年)和Fried等，O"gam'cieac"om1/wC7ew^^y第1和2巻(紐約Reinhold出版，1972年)。關(guān)于可用于評(píng)價(jià)化合物(如本文中描述的和要求保護(hù)的那些)的生物測(cè)試方法，可參見(jiàn)Littlefield等，五m/ocn'"o/ogy,127，2757-2762(1990)和Wakeling等，五油cW"o/ogy，99:447-453(1983)。應(yīng)明白，雖然結(jié)合較佳的具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明作了描述，但這些描述和實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明的舉例說(shuō)明而非是對(duì)本發(fā)明的限定。本發(fā)明的其他方面、優(yōu)點(diǎn)和在本發(fā)明范圍內(nèi)的改進(jìn)是本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所容易明白的。在下面的實(shí)施例中，雖然為確保所用數(shù)量(例如，量、溫度等)的準(zhǔn)確性作了努力，但仍有一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另有說(shuō)明，溫度以攝氏度計(jì)，壓力為大氣壓或接近大氣壓。所有的溶劑均是以HPLC級(jí)購(gòu)得的，所有的反應(yīng)在氬氣氛下按常規(guī)進(jìn)行，除非另有說(shuō)明。所有的試劑從市場(chǎng)上購(gòu)得，除非另有說(shuō)明。雌酮和雌二醇購(gòu)自BerlichemU.S.，乙炔基雌二醇購(gòu)自AkzoNobel。NMR分析是用VarianGemini300型進(jìn)行的，以在S7.27的氯仿峰為參照。FTIR是用Perkin-Elmer1610型進(jìn)行的。實(shí)施例1(E)-3-叔丁基二曱基硅氧基-21-溴-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(4)的制備(a)3-叔丁基二曱基硅氧基-雌-1，3,5(10)-三烯-17-酮(2)的合成室溫下于氬氣氛中往雌酮(1,29g,107.3mmol)和叔丁基二曱基氯硅烷(18g,118mmo1)在THF(350mL)中的混合物中加入咪唑(18g，264mmo1)在DMF(350mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜后，蒸去THF，將反應(yīng)混合物傾入冰水中。濾取所得白色沉淀，溶解在二氯甲烷中，用硫酸鎂將溶液干燥。濾去干燥劑，減壓下蒸去溶劑，得到38.8g的白色結(jié)晶固體2(收率94%):m.p.171-172。C。'H麗R(300MHz,CDC13):50.19(s，6,Si(CH3)2)，0.91(s,3,CH3),0.98(s，9,SiC(CH3)3)，1.24-2.57(m,13),2.85(m,2)，6.57(d,J=2.4Hz,1,ArH)，6.62(dd,J=2.4,8.4Hz,1，ArH),7.12(d，J=8.4Hz,1,ArH).(b)3-叔丁基二曱基硅氧基-19-去曱-17ct-孕甾-1,3,5(10),20-四烯-17-醇(3)的合成在氬氣氛下于O'C往3-叔丁基二曱基硅氧基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮(2,4.0g,10.4mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入乙烯基溴化鎂在THF(15mL，15mmol)中的溶液。然后將所得混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒈３?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入飽和的氯化銨水溶液中，使反應(yīng)終止，然后用40%乙酸乙酯/己烷提取。將有機(jī)層合并，用硫酸鎂干燥。濾去干燥劑，減壓下蒸去溶劑。通過(guò)快速色譜法(5%乙酸乙酯/己烷)得到2.23g的白色固體3(收率52%):m.p.127-128°C。'H畫(huà)R(300MHz,CDC13):50.18(s,6,Si(CH3)2),0.95(s，3,CH3)，0.97(s，9,SiC(CH3)3),1.25-2.3(m,13)，2.80(m，2)，5.16(m，2)，6.10(dd,J=10.8,17.1Hz,1),6.54(d，J=2.5Hz,1，ArH)，6.60(dd,J=2.5,8.3Hz,1，ArH)，7.10(d，J=8.3Hz,1，ArH).(c)(E)-3-叔丁基二曱基硅氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(4)的合成氬氣氛下于O'C往PBr3(0.3mL,2.0mmol)在曱苯(5mL)中的溶液中加入3-叔丁基二曱基硅氧基-19-去曱-17a-孕甾-1,3，5(10),20-四烯-17-醇(3,1.46g,3.54mmol)和吡咬(O.lmL)在甲苯(5mL)中的溶液。將所得混合物在O'C攪拌1小時(shí)，然后將其溫?zé)嶂潦覝夭⒈３?小時(shí)。將所得混合物傾入冰水中，使反應(yīng)終止，然后用40%乙酸乙酯/己烷提取。用飽和的石灰酸氬鈉水溶液和鹽水依次洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥。濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到膠狀物。用硅膠短柱進(jìn)行快速過(guò)濾(2%乙酸乙酯/己烷)，得到1.2g的淡黃色膠狀物4(收率71%)。雨R(300MHz,CDC13):S0.18(s,6，Si(CH3)2)，0.81(s,3,CH3)，0.98(s,9，SiC(CH3)3),1.20-1.60(m，6)，1.80-1.98(m，3),2.16-2.55(m，4)，2.82(m，2)，4.02(d,J=8.5Hz,2)，5.41(m，1),6.55(d,J=2.7Hz,1，ArH)，6.61(dd,J=2.7，8.2Hz，1，ArH)，7.12(d,J=8.2Hz,1,ArH).下面的流程示實(shí)施例2(E)-3-羥基-21-(2'-羥基乙基氨基)-19-去曱孕甾-1,3,5(10)，17(20)-四烯(5)的制備室溫下于氬氣氛中往乙醇胺(0.5mL,8.3mmo1)在THF(0.5mL)中的溶液中加入烯丙基溴化合物4(O.lg，0.21mmo1)在THF(lmL)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后傾入飽和的碳酸氬鈉水溶液中，用80%乙酸乙酯/己烷提取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到油狀物。將粗產(chǎn)物溶解在THF(3mL)中，在0。C加入氟化四丁基銨在THF中的溶液(0.5mL,0.5mmo1)，攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用80%乙酸乙酯/己烷提取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到膠狀物。通過(guò)快速色語(yǔ)法(5%曱醇/氯仿)，得到0.044g的白色固體5(收率61%):m.p.203-205°C。NMR(300MHz,CD3OD):S0.84(s，3,CH3),2.78(m,4),3.30(m,2),3.69(t,J=5.5Hz，2)，5.17(m，1),6.47(d,J=2.6Hz,1,ArH),6.53(dd，J=2.6，8.5Hz,1，ArH),7.07(d,J=8.5Hz,1,ArH).C22H31No2的HRMS計(jì)算值(M+):341.2355,實(shí)測(cè)值341.2355.實(shí)施例3(E)-3-羥基-21-〔3'-(N,N-二曱基氨基)丙基氨基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(6)的制備室溫下于氬氣氛中往3-二曱基氨基丙胺(0.5mL,4.0mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入烯丙基溴化合物4(O.lg,0.21mmo1)在THF(lmL)中的溶液。用實(shí)施例2中所述的方法得到0.015g的白色粉末6(收率19%)。'HNMR(300MHz,DMSO-d6):S0.81(s,3,CH3),2.97(s,6,N(CH3)2)，3.85(m,2)，5.28(m，l),6.46(d，J=2.6Hz,1，A鄰,6.52(dd，J=2.6,8.5Hz,1,ArH),7.08(d，J=8.5Hz，1，ArH).實(shí)施例4(E)-3-羥基-21-{2'-〔2"-(N,N-二曱基氨基)乙氣基〕乙氧基}-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(7)的制備室溫下于氬氣氛中往2-〔2-(二曱基氨基)乙氧基〕乙醇(0.5g，3.75mmo1)在THF(8mL)的溶液中加入1,6-亞己基二硅氨基鐘在曱苯中的溶液(7.0mL,3.5mmol)。將所得溶液攪拌5分鐘。然后加入烯丙基溴化合物4(0.13g,0.27mmo1)在THF(1.5mL)中的溶液。攪拌5分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入飽和的碳酸氬鈉水溶液中，用80%乙酸乙酯/己烷提取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到油狀物。于0。C往油狀物在吡啶(lmL)和乙腈(2mL)中的溶液中加入氟化氫-p比啶(lmL)。將所得渾濁的溶液攪拌2小時(shí)，然后傾入水中，用80%乙酸乙酯/己烷提取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到油狀物。通過(guò)快速色譜法(乙酸乙酯；5%曱醇/氯仿)，得到0.032g的膠狀物7(收率29%)。'HNMR(300MHz,CDC13):S0.79(s,3，CH3)，1.12-1.56(m，6)，1.79-1.98(m,3),2.11-2.40(m,4)，2.45(s，6，N(CH3)2),2.74(t，J=5.6Hz,2),2.83(m,2),3.56-3.67(m，4),3.69(t，J=5.6Hz,2),4.01(m,2),5.22(m，1)，6.56(d,J=2.4Hz，1，ArH),6.63(dd,J=2.4,8.7Hz,1，ArH),7.15(d,J=8.7Hz,1，ArH).C26H39No3的HRMS計(jì)算值(M+):413.2930，實(shí)測(cè)值413.2930.實(shí)施例5(E)-3-羥基-21-〔3'-(N,N-二曱基氨基)丙氣基〕-19-去曱孕甾-1,3，5(10),17(20)-四烯(8)的制備室溫下于氬氣氛中往3-二曱基氨基-1-丙醇(0.15mL,1.27mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入烯丙基溴化合物4(O.lg,0.21mmo1)在THF(lmL)中的溶液。用實(shí)施例2中所述的方法得到0.032g的白色粉末8(收率40%):m.p.159-161°C。NMR(300MHz,CDC13):50.79(s，3，CH3)，2.38(s，6，N(CH3)2)，2.58(m，2)，2.81(m,2)，3.48(m，2),3.95(m,2),5.19(m,1)，6.56(d,J=2.5Hz，1，ArH),6.61(dd,J=2.5，8.5Hz,1,ArH),7.14(d,J=8.5Hz,1，ArH).C25H37No2的HRMS計(jì)算值(M+):383.2824，實(shí)測(cè)值383.2825。實(shí)施例6(E)-3-羥基-21-〔2'-(N,N-二曱基氨基)乙硫基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(9)的制備氬氣氛下于-78。C往2-二曱基氨基乙硫醇-HCl(86mg,0.6mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入正丁基鋰在己烷中的溶液(0.7mL,l.lmmol)。將所得混合物溫?zé)嶂潦覝?，直至白色固體溶解，形成淡黃色溶液，然后將溶液冷卻至-78°C。往冷卻的溶液中加入烯丙基溴化合物4(O.lg,0.21mmol)在THFU.5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝睾?，攪?0分鐘，將混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用80%乙酸乙酯/己烷提取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到油狀物。將油狀物溶解在乙腈(2mL)和吡。定(lmL)中。在(TC加入HF-吡啶(lmL)，將溶液攪拌2小時(shí)，然后用80%乙酸乙酯/己烷提取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到膠狀物。通過(guò)快速色譜法(乙酸乙酯；5%曱醇/氯仿)，得到0.065g的白色固體9(收率80%):m.p.138-140°C。'HNMR(300MHz,CDC13):S0.74(s，3，CH3),1.01-1.55(m,6),1.75-2.01(m,4)，2.32(s,6，N(CH3)2),2.61(m，4)，2.79(m，2),3.31(m,2),5.09(m,1),6.52(d,J=2.7Hz，1,ArH),6.56(dd,J=2.7,8.3Hz,1,ArH),7.09(d，J=8.3Hz,1,ArH).C24H35NoS的HRMS計(jì)算值(M+):385.2439，實(shí)測(cè)值385.2436.實(shí)施例7(E)-3-羥基-21-〔2'-(吡咯烷基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(10)的制備氬氣氛下于O'C往1-(2-羥乙基)吡咯烷(0.15mL,1.3mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入l,6-亞己基二硅氨基鉀在曱苯中的溶液(2.0mL,l.Ommol)。攪拌5分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至-78°C,加入烯丙基溴化合物4(0.1g,0.21mmo1)在THF(2mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒈３?0分鐘，然后將反應(yīng)混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用80%乙酸乙酯/己烷提取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到膠狀物。將膠狀物溶解在乙腈(2mL)和吡啶(lmL)中。于O'C加入HF-吡啶(l.OmL)，將溶液攪拌2小時(shí)，然后傾入水中，用80%乙酸乙酯/己烷提取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到油狀物。通過(guò)快速色譜法(乙酸乙酯；5%甲醇/氯仿)，得到0.039g的白色固體10(收率47%):m.p.149-152°C。'HNMR(300MHz,CDC13):50.77(s,3，CH3)，1.12(m，1)，1.22-1.58(m,5),1.75-1.94(m,7),2.11(m,1),2.33(m,3),2.72-2.卯(m,8),3.65(m,2),3.99(m，2),5.19(m，1)，6.54(d，J=2.3Hz，1，ArH)，6.60(dd,J=2.3，8.0Hz，1，ArH),7.13(d，J=8.0Hz,1,ArH).C26H37No2WHRMS計(jì)算值(M+):395.2824,實(shí)測(cè)值395.2823.實(shí)施例8(E)-3-羥基-21-〔2'-(嗎啉基)乙氣基〕-19-去曱孕甾-1.3.5(10).17(20)-四烯(11)的制備室溫下于氬氣氛中往4-(2-羥乙基)嗎啉(0.15mL,1.2mmo1)在THF(0.5mL)中的溶液中加入烯丙基溴化合物4(O.lg,0.21mmo1)在THF(lmL)中的溶液。用實(shí)施例7中所迷的方法得到0.062g的白色粉末11(收率72%):m.p.140-142。C。NMR(300MHz,CDC13):50.79(s,3,CH3)，1.18(m，1),1.28-1.60(m,5)，1.77-1.98(m,3),2.15(m,1),2.35(m,3),2.53(m，4),2.62(t，J=5.8Hz，2),2.82(m,2)，3.57(m,2)，3.74(m，4)，3.99(m,2)，5.21(m，1)，6.55(d，J=2.6Hz，1，ArH),6.61(dd，J=2.6,8.8Hz,1,ArH)，7.15(d,J=8.8Hz,1，ArH).C26H37No3的HRMS計(jì)算值(M+):411.2773,實(shí)測(cè)值411.2774.實(shí)施例9(E)-3-羥基-21-〔2'-(哌嗪基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(12)的制備室溫下于氬氣氛中往1-(2-羥乙基)哌嗪(0.15mL，1.22mmo1)在THF(0.5mL)中的溶液中加入烯丙基溴化合物4(O.lg，0.21mmo1)在THF(lmL)中的溶液。用實(shí)施例7中所述的方法得到0.031g的白色粉末12(收率36%):m.p.198-200°C。畫(huà)R(300MHz,CDC13):50.79(s,3,CH3),1.15(m,1),1.22-1.60(m，5)，1.75-1.98(m，3)，2.16(m，1)，2.32(m,3)，2.48-2.70(m,10)，2.81(m,2)，3.01(m，2)，3.64(m,2),5.17(m，1),6.54(d，J=2.3Hz,1，ArH)，6.61(dd，J=2.3，8.0Hz,1，ArH)，7.13(d，J=8.0Hz,1,ArH).C26H38N202的HRMS計(jì)算值(M+):410.2933,實(shí)測(cè)4直410.2928.實(shí)施例10(E)-3-羥基-21-〔2'-(N,N-二曱基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(21)的制備(a)3-乙酰氧基-19-去甲-17ct-孕甾-1,3，5(10)，20-四烯-17-醇(15)的合成將雌酮1(lO.Og,37mmol)和CeCl3(18.2g,74mmol)在THF(400mL)中的混合物在室溫下于氬氣氛中攪拌16小時(shí)。往該混合物中加入乙烯基溴化鎂在THF中的溶液(160mL,160mmol)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，終止反應(yīng)，然后用80%乙酸乙酯/己烷提取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得固體的3-羥基-19-去曱-17a-孕甾-1,3,5(10),20-四烯-17-醇。'HNMR(300MHz,CDC13):50.93(s,3，CH3),2.80(m,2),5.20(m,2)，6.09(dd，J=10.7，17.3Hz，1),6.54(d，J=2.6Hz，1,ArH)，6.60(dd,J=2.6,8.5Hz，1,ArH)，7.10(d，J=8.5Hz，1，ArH).室溫下于氬氣氛中往3-羥基-19-去曱-17a-孕甾-1，3,5(10)，20-四烯-17-醇在THF(150mL)中的溶液中加入吡咬(10mL)和乙酸酐(5mL)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用80%乙酸乙酯/己烷稀釋?zhuān)名}酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到固體。通過(guò)快速色語(yǔ)法(15%乙酸乙酯/己烷)得到11.7g的白色固體15(收率93%)。'H廳R(300MHz,CDC13):50.95(s，3,CH3)，2.28(s，3,OAc)，2.86(m,2),5,18(m,2),6.11(dd，J=10.7，17.3Hz，1)，6.79(d,J=2.3Hz,1,ArH)，6.83(dd,J=2.3,8.3Hz,1，ArH),7.27(d,J=8.3Hz，1，ArH).(b)(E)-3-乙酰氧基-21-溴-19-去曱孕甾-1，3，5(10),17(20)-四烯(18)的合成將PBr3在二氯甲烷(0.7mg，0.7mmol)和甲苯(5mL)中的溶液加入3-乙酰氧基-19-去曱-17a-孕甾-1,3,5(10)，20-四烯-17-醇(15)(0.25g，0.73mmol)和吡口定(0.06mL,0.74mmol)在曱苯(3mL)中的混合物。將所得混合物在O"C攪拌1.5小時(shí)，然后將其傾入冷水中，終止反應(yīng)，用40%乙酸乙酯/己烷才是取。將有才幾層用飽和的石友酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌，用石危酸4美干燥。濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到白色固體。以10%乙酸乙酯/己烷為洗脫液，用硅膠短柱進(jìn)行快速過(guò)濾，得到0.25g的白色固體18(收率85%):m.p.142-145。C。NMR(300MHz，CDC13):S0.81(s，3,CH3),2.29(s,3,CoCH3),2.88(m，2)，4.02(d，J=8.5Hz，2),5.43(m，1)，6.80(d，J=2.3Hz,1，ArH),6.85(dd,J=2.3，8.3Hz，1,ArH),7.30(d,J=8.3Hz，1,ArH).C22H27Br02的HRMS計(jì)算值(M+):402.1195,實(shí)測(cè)值402.1203.(c)(E)-3-羥基-21-〔2'-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾—1,3，5(10),17(20)-四烯(21)的合成氬氣氛下于(TC往N,N-二甲基乙醇胺(0.6mL，6.0mmo1)在THF(8mL)中的溶液中加入l，6-亞己基二珪氨基鉀在曱苯中的溶液Ul.5mL,5.75mmo1)。將溶液攪拌5分鐘，然后冷卻至-78°C。加入(E)-3-乙酰氧基-21-溴-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(18)(0.2g,0.5mmo1)在THF(3mL)中的溶液，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?。C并保持30分鐘。將所得黃色渾濁溶液傾入飽和的碳酸氬鈉水溶液中，用80%乙酸乙酯/己烷提取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到油狀物。通過(guò)快速色譜法(5%曱醇/氯仿)，得到0.1lg的白色固體21(收率60%):m.p.123-124°CNMR(300MHz,CDC13):S0.75(s,3，CH3),1.04(m,1),1.20-1.56(m,5)，1.72-1.92(m,3),2.04(m,1)，2.30(m，3)，2.33(s,6,N(CH3)2)，2.60(t,J=5.7Hz,2),2.80(m,2),3.56(m，2),3.98(m,2),5.19(m,1),6.53(d,J=2.7Hz,1,ArH),6.58(dd,J=2.7,8.3Hz,1，ArH),7.11(d,J=8.3Hz，1,ArH).C24H35No2分析計(jì)算值:C,78.0;H,9.55;N，3.79;實(shí)測(cè)值C,77.9;H，9.50;S，3.80.C24H35No2的HRMS計(jì)算值(M+):369.2667，實(shí)測(cè)值369.2666.實(shí)施例11(E)-3-幾基-7a-曱基-21-〔2'-(N,N-二曱基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(22)的制備(a)(E)-3-乙酰氧基-7a—曱基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10),17(20)-四烯(19)的合成按實(shí)施例10中步驟(a)所述的方法，即，用7a-曱基雌酮U3)(0.93g,3.27mmol)^替》堆酮，4尋到油狀的3-羥基-7a-曱基-19-去甲-17a-孕甾-1,3,5(10),20-四烯-17-醇。NMR(300MHz，CDC13):S0.82(d,J=7.0Hz,3,CH3),0,95(s，3,CH3),2.50(d，J=17.0Hz,1),3.04(dd,J=6.6,17.0Hz,1),5.19(m,2),6.12(dd,J=10.7,17.3Hz，1),6.54(d,J=2.5Hz，1，ArH)，6.61(dd,J=2.5，8.5Hz,1，ArH)，7.14(d，J=8.5Hz,1，ArH).按實(shí)施例10中步驟(a)所述的方法，即，將3-羥基-7a-甲基-19-去曱-17a-孕甾-1,3,5(10),20-四烯-17-醇乙酰氧基化，得到化合物16(淡黃色)。'HNMR(300MHz,CDC13):50.83(d,J=7.1Hz,3，CH3),0.95(s，3，CH3)，2.27(s,3，CoCH3),2.55(d,J=17.0Hz,1)，3.09(dd，J=6.7，17.0Hz，1),5.18(m,2),6.12(dd,J=10.7，17.3Hz,1),6.77(d,J=2.5Hz，1,ArH)，6.83(dd，J=2.5，8.5Hz,1，ArH)，7.27(d,J=8.5Hz,1,ArH).按實(shí)施例10中步驟(b)所述的方法，即，由化合物16得到0.98g的膠狀的(E)—3—乙酰氧基—7a—曱基—21—溴—19—去曱孕甾—1，3,5(10),17(20)-四烯(19)(收率72%)。'HNMR(300MHz，CDC13):S0.81(s，3,CH3),0.85(d，J=7.1Hz,3,CH3),2.27(s,3，CoCH3),2.57(d,J=16.8Hz,1),3.10(dd,J=6.6,16.8Hz，1),4.02(d,J=8.5Hz,2)，5.42(m,1),6.78(d,J=2.3Hz,1,ArH),6.84(dd,J=2.3,8.8Hz,1,ArH)，7.29(d，J=8,8Hz,1,ArH).(b)(E)-3-羥基-7a-曱基-21-〔2'-(N,N-二曱基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(22)的合成按實(shí)施例10中步驟(c)所述的方法，即，得到0.11g的白色固體22(收率60%):m.p.129-132°C。'HNMR(300MHz,CDC13):S0.78(s，3,CH3)，0.81(d,J=7.2Hz,3，CH3),2.32(s,6，N(CH3)2),2.50(d,J=16.8Hz,2),2.59(t,J=5.7Hz,2)，3.04(dd，J=6.6,16.8Hz,1)3.56(m,2)，3.99(m,2),5.22(m，1),6.53(d，J=2.5Hz，1，ArH),6.61(dd,J=2.5，8.4Hz，1，ArH)，7.15(d,J=8.4Hz,1，ArH).實(shí)施例12(E)-3-羥基-2-曱氧基-21-〔2'-(N,N-二曱基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(23)的制備(a)3—乙酖氧基—2—曱氧基—19—去曱—17a—孕甾—1,3,5(10)，20—四烯-17-醇(20)的合成按實(shí)施例10中步驟(a)所述的方法，即，用2-曱氧基雌酮(14)(0.6g，2.0mmo1)代替雌S同，得到油狀的3-羥基-2-曱氧基-19-去曱-17cx-孕甾-1，3，5(10),20-四烯-17-醇。'HNMR(300MHz,CDC13):S0.95(s,3,CH3),3.84(s,3，OCH3),5.17(m，2)，6.10(dd，J=10.8,17.4Hz，1),6.63(s，1，ArH),6.77(s，1，ArH).按實(shí)施例10中步驟(a)所述的方法，即，將3-羥基-2-曱氧基-19-去曱-17a-孕甾-1,3,5(10)，20-四烯-17-醇乙酰氧基化，得到膠狀物17NMR(300MHz,CDC13):S0.96(s，3,CH3),2.30(s,3，OAc)，3.80(s,3,OCH3),5.18(m,2),6.11(dd，J=10.7，17.3Hz，1),6.73(s，1，ArH),6.88(s，1，ArH).按實(shí)施例10中步驟(b)所述的方法，即，由化合物17得到0.3g的膠狀物20(收率35%)。'H畫(huà)R(300MHz,CDC13):51.00(s，3，CH3)，2.29(s，3，CoCH3),3.80(s，3,OCH3),5.30(m，2),6.14(m，1)，6.73(s,1，ArH)，6.86(s,1,ArH).(b)(E)-3-羥基-2-曱氧基-21-〔2'-(N,N-二曱基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(23)的合成按實(shí)施例10中步驟(c)所述的方法，即，得到0.15g的白色固體23(收率54%):m.p.94-95°C。NMR(300MHz，CDC13):S0.81(s,3，CH3),2.29(s,6，N(CH3)2),2.53(t,J=5.8Hz,2),2.77(m，2),3.53(t，J=5.8Hz,2)，3.86(s,3，OCH3),4.00(m，2),5.24(m,1)，6.64(s，1,ArH)，6.80(s，1,ArH).C25H37No3的HRMS計(jì)算值(M+):399.2773,實(shí)測(cè)值399.2771.實(shí)施例13(E)-3-羥基-21-〔2'-(N,N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(24)的制備用與制備胺(21)的相同的方法由烯丙基溴化合物18(O.llg,0.26mmol)和N，N-二曱基乙醇胺(0.2mL,1.5mmol)制得白色固體的胺(24)(0.074g，72%):NMR(300MHz,CDC13)S0.78(s，3,CH3),1.24(t,J=7.1Hz,6,N(CH2CH}2),2.78(m,2)3.00(m,6),3.70(m,2),3.96(m,2)，5.14(m,1),6.54(d,J=2.5Hz,1,ArH),6.60(dd，J=2.5,8.5Hz，1,ArH)，7.11(d，J=8.5Hz,1,ArH).C25H37No"々HRMS計(jì)算值(M+):397.2981,實(shí)測(cè)值397.2985.實(shí)施例14(E)-3-羥基-21-〔2'-(N,N-二曱基氨基)-2-丙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3,5(10),17(20)-四烯(27)的制備按實(shí)施例10中步驟(c)所述的方法，即，將(E)-3-乙酰氧基-21-溴—19—去曱孕甾—1，3，5(10)，17(20)—四烯(18)(0.15g,0.37mmol)與1-二曱基氨基-2-丙醇(0.3mL，2.4mmol)反應(yīng)，得到0.075g的白色粉末的化合物27的1:1的非對(duì)映異構(gòu)體混合物(收率53%)。(非對(duì)映異構(gòu)體A)^NMR(300MHz，CDC13):S0.75(s,3,CH3)，1.17(d，J=6.2Hz，3，CH3)，2.33(s，6,N(CH3)2)，2.79(m,2),3.68(m,1)，4.01(m，2),5.20(m,1)，6.54(d，J=3.0Hz,1，ArH),6.60(dd,J=3.0,8.3Hz,1,ArH)，7.10(d,J=8.3Hz,1,ArH);(非對(duì)映異構(gòu)體B)'HNMR(300MHz,CDC13):S0.75(s,3，CH3)，1.18(d，J=6.2Hz,3，CH3)，2.33(s，6，N(CH3)2)，2.79(m,2),3.68(m，1),3.90(dd,J=5.6,11.5Hz,1)，4.12(dd，J=7.7,11.5Hz,1),5.20(m，1)，6.54(d，J=3.0Hz，1，ArH)，6.61(dd，J=3.0,8.3Hz,1,ArH)，7.12(d，J=8.3Hz，1，ArH).實(shí)施例15(Z)-3-羥基-21-〔2'-(N,N-二曱基氨基)乙氣基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(32)的制備(a)(E)-和(Z)-3-叔丁基二曱基硅氧基-19-去曱孕甾-1，3，5(10),17(20)-四烯-21-曱酸乙酯(28)和(29)的制備室溫下于氬氣氛中往膦酰乙酸三乙酯(2.24g,lO.lmmol)在THF(30mL)中的溶液中加入叔丁醇鉀在THF中的溶液(9.1mL，9.1mmol)。攪拌IO小時(shí)后，加入3-叔丁基二甲基硅氧基雌酮(2)(l,75g，4.55mmol)在THF(10mL)中的溶液，將溶液加熱至回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入飽和的碳酸氬鈉水溶液中，用40%乙酸乙酯/己烷提取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到黃色固體的E和Z異構(gòu)體(28)和(29)的混合物。通過(guò)色語(yǔ)法(己烷；2.5%乙酸乙酯)得到1.4g的E異構(gòu)體28(收率68%)和0.2g的Z異構(gòu)體29(收率10%)。(28):m.p.109-110°C;Rf0.56(10%乙酸乙酯/己》克)NMR(300MHz,CDC13):S0.19(s,6，Si(CH3)2)，0.86(s,3,CH3),0.98(s，9，SiC(CH3)3)，1.29(t,J=7.1Hz,3，Co2CH2CJi3)，4.16(q，J=7.1Hz，2，Co2CH2CH3)，5.59(t,J=2.4Hz,1),6.56(d，J=2.6Hz,1，ArH),6.61(dd,J=2.6，8.3Hz,1，ArH),7.12(d，J=8.3Hz,1,ArH).(29):m.p.154-156°C;Rf0.5(10%乙酸乙酯/己烷)NMR(300MHz,CDC13):S0.18(s，6，Si(CH3)2)，0.98(s，9,SiC(CH3)3),1.04(s,3,CH3),1.29(t，J=7.1Hz,3,Co2CH2Qi3)，4.14(q，J=7.1Hz，2，Co2C|i2CH3)，5.68(t，J=2.0Hz,1),6.55(d,J=2.0Hz,1,ArH)，6.61(dd，J=2.0，8.6Hz，1，ArH),7.12(d,J=8.6Hz，1，ArH).(b)(Z)-3-叔丁基二曱基硅氧基-21-羥基-19-去甲孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(30)的制備在O'C往(Z)-3-叔丁基二曱基硅氧基-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯-21-曱酸乙酯(29)(O.lg，0.22mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入氫化鋁鋰(0.015g,0.4mmol)。氬氣氛下攪拌l小時(shí)后，往反應(yīng)混合物中加水，使反應(yīng)終止。濾去白色沉淀物，用80%乙酸乙酯/己烷洗滌數(shù)次。將濾液用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到固體30。'HNMR(300MHz,CDC13):S0.18(s,6，Si(CH3)2),0.93(s,3,CH3)，0.98(s,9,SiC(CH3)3),4.20(m，1)，4.34(m，1)，5.35(m,1),6.55(d,J=2.7Hz，1,ArH),6.61(dd,J=2.7,8.3Hz,1，ArH)，7.11(d，J=8.3Hz，1，ArH).(c)(Z)-3-叔丁基二曱基硅氧基-21-溴-19-去曱孕甾-1，3,5(10)，17(20)-四烯(31)的制備氬氣氛下于-78。C往(Z)-3-叔丁基二曱基硅氧基-21-羥基-19-去曱孕甾—1,3,5(10)，17(20)-四烯(30)在曱苯(10mL)中的溶液中加入吡啶(0.04mL，0.49mmol)和PBr3在二氯曱烷中的溶液(0.24mL，0.24mmol)。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，使反應(yīng)終止，然后用40%乙酸乙酯/己烷提取。將有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌，用硫酸鎂干燥。濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到膠狀物31。'HNMR(300MHz，CDC13):S0.18(s，6,Si(CH3)2),0.85(s,3，CH3),0.98(s，9,SiC(CH3)3)，4.19(m，2),5.48(m,1)，6.55(d,J=2.5Hz,1，ArH),6.61(dd，J=2.5，8.5Hz,1,ArH),7.12(d，J=8.5Hz,1,ArH).(d)(Z)-3-羥基-21-〔2'-(N,N-二曱基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3，5(10)，17(20)-四烯(32)的制備氬氣氛下于O'C往N,N-二曱基乙醇胺(0.15mL，1.3mmol)在THF(2mL)中的溶液中力口入l,6-亞己基二硅氨基鉀在曱苯中的溶液(2.0mL,l.Ommol)。攪拌5分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至-78°C，加入(Z)-3-叔丁基二甲基硅氧基-21-溴-19-去曱孕甾-1，3,5(10),17(20)-四烯(31)(O.lg，0.21mmol)在THF(2mL)中的溶液。將溶液溫?zé)嶂?°C并保持20分鐘，然后傾入飽和的碳酸氬鈉水溶液中，用80%乙酸乙酯/己烷提取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到膠狀物。在0。C往該膠狀物在乙腈(2mL)和吡咬(lmL)中的溶液中加入HF-吡咬(l.OmL)。攪拌2小時(shí)后，將渾濁的溶液傾入水中，用80%乙酸乙S旨/己烷提取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到油狀物。通過(guò)快速色譜法(乙酸乙酯；5%曱醇/氯仿)得到白色固體。用二氯曱烷重結(jié)晶，得到0.023g的白色固體32(由化合物29開(kāi)始的收率為28%)。'HNMR(300MHz，CDC13):S0.88(s，3，CH3)，2.38(s,6,N(CH3)2),2.66(t，J=5.8Hz，2),2.79(m,2)，3.58(t，J=5.8Hz，2),4.06(m,1)，4.17(m，1)，5.22(m,1)，6.53(d，J=2.4Hz，1,ArH),6.59(dd,J=2.4,8，2Hz，1,ArH)，7.09(d，J=8.2Hz,1,ArH)。實(shí)施例16(E)-3-羥基—21—(N-曱基—3—(R,S)-p比p各》克氧基)—19—去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(33)的制備氬氣氛下于0。C往1-甲基-3-吡咯烷醇(500pL,4.55mmol)在干燥的THF(6mL)中的溶液中加入0.5M雙(三曱基硅烷基)氨基鉀在曱苯中的溶液(8.3mL，4.15mmo1)，攪拌5分鐘。將溶液冷卻至-78°C,加入烯丙基溴化合物，即，(E)-3—乙酰氧基-21—溴-19—去曱孕甾-1,3,5(10),^(20)-四烯(18)(333mg，823jimo1)在干燥THF(5mL)中的溶液，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒈３?0分鐘。將渾濁的黃色溶液傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸干，得到油狀物。通過(guò)快速色鐠法(5-10%曱醇/二氯曱烷)得到所需的灰白色泡沫狀的胺33(0.025g,收率7.9%)。'HNMR(300MHz,CDC13):S0.73(s，3,CH3)，1.10-1.54(m，7)，1.72-2.38(m，8)，2.56(s,3，NCH3),2.67-2.91(m,4),3.02(m,1),3.21(m,1)，3.7(brs,1)，3.89(m,2)，4.12(m，1)，5.11(m,1)，6.49(d,J=2.6Hz，1,ArH)，6.57(dd,J=2.6，8.3Hz,1，ArH)，7.04(d,J=8.3Hz,1，ArH).實(shí)施例17(E)-3-羥基-21-(N-甲基-2(S)-吡咯烷基甲氧基)-19-去甲孕甾-1，3,5(10),17(20)-四烯(34)的制備用與實(shí)施例16中所述的制備胺33的相同的方法由烯丙基溴化合物，即，(E)-3-乙酰氧基-21-溴-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(0.2g,496,1)和(S)-1-曱基-2-吡咯烷曱醇(314mg，2.73mmo1)制得白色固體的胺34(0.070g，36%):m.p.175-177°C。'HNMR(300MHz,CDC13):50.72(s,3,CH3)，1.07-1.98(m,13)，2.05-2.45(m,9，包4舌s,2.35,NCH3)，2.76(m，2),2.97(m,1)，3.30(dd，J-6,8Hz)，3.43(dd，J=6，12Hz)，3.6(brs,1)，3.91(m，2),5.12(m，1),6.48(d,J=2.6Hz,1,ArH),6.52(dd，J=2.6，8.3Hz，1，ArH,7.05(d,J=8.3Hz，1,ArH)。實(shí)施例18(E)—3—羥基—2—N,N—二甲基氨基曱基—21—〔2'—(N',N'—二曱基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(35)的制備往lOOmg(0.271mmol)(E)-3-羥基-21-〔2-(二曱基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3，5(10)，17(20)-四烯(21)在3mL苯和5mL乙醇中的攪拌中的溶液中加入10mg多聚曱醛和0.054g(0.528mmol)N,N，N',N'-四曱基二氨基乙烷，氬氣氛下將混合物在85。C加熱15小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物冷卻，高真空下除去揮發(fā)物，將殘余物層析(硅膠，5-10%曱醇/氯仿)，得到0.077g(67%)的化合物35。'HNMR(CDC13，300MHz):S0.80(s,3H)，2.32(2，12H),2.57(t，2H，J=5.8Hz),2.82(brd，2H)，3.50-3.70(m,4H),4.00(t,2H，J=5.8Hz),5.22(m,IH)，6.56(2，IH)，6.89(s,1H).CHNO的MS(DCI)計(jì)算值427,實(shí)測(cè)值427(M+H;100%).實(shí)施例193-羥基-2-N,N-二曱基氨基甲基-21-〔2'-(N',N'-二曱基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯(36)的制備往0.040g(0.09mmol)(E)—3—羥基—2-二曱基氨基曱基—21—〔2—(二甲基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(35)在4mL乙醇中的攪拌中的溶液中加入5mg10%鈀碳，氫氣氛下將混合物在室溫下攪拌14小時(shí)，用硅藻土墊過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌，將濾液在室溫下蒸發(fā)，并將殘余物層析(10%曱醇/氯仿)，得到0.039g(96%)的產(chǎn)物36。'HNMR(CDC13，300MHz):50.62(s,3H),2.32(s，6H)，2.42(s，6H)，2.65(t，2H，J=5.8Hz)，3.40-3.70(m,6H)，6.57(s,1H),6.88(s，1H).CHNO的MS(DCI)計(jì)算值429,實(shí)效'J值429(M+H，100%).實(shí)施例203-羥基-11E-〔2'-(2"-N,N-二曱基氨基乙氧基亞乙基)〕-1,3,5(10)一17—對(duì)偉嗣(45)的制備(a)3-叔丁基二苯基硅氧基-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11-醇(38)的制備室溫下氬氣氛中往6.3mg(0.019mol)3-羥基-17-乙二氧基雌-1,3,5(10)-三烯-11-醇(37)在20mL無(wú)水DMF中的攪拌中的溶液中依次加入2.86mg(0.042mol)咪唑和5.46mg(0.021mol)叔丁基二苯基氯硅烷，將混合物在60。C攪拌24小時(shí)，然后冷卻至室溫，用水稀釋?zhuān)靡颐烟崛　⒑喜⒌挠袡C(jī)提取液用水和鹽水依次洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到泡沫狀物，將其層析(30%乙酸乙酯/己烷)，得到白色固體的中間體38(6.5g，60%)。NMR(CDC13,300MHz):50.87(s,3H),1.17(s,9H),2.69(brd,2H)，3.85-3.98(m,4H),4.15(m，1H),6.60(m,2H),7.34-7.48(m,6H),7,69(d，1H,J=8.5Hz),7.80(m:4H).(b)3-叔丁基二苯基硅氧基-17-乙二氧基雌-1,3，5(10)-三烯-11-酮(39)的制備氬氣氛下于-65°C(氯仿/干冰浴)往1.5mL(16.5mmo1)草酰氯在15mL新蒸餾的二氯甲烷中的攪拌中的溶液中滴加2.35mL(33.Ommo1)二曱亞砜。10分鐘后，滴加6.2g(10.9mmo1)3-^又丁基二苯基石圭氧基-17-乙二氧基雌-1,3,5(10)-三烯-11-醇(38)在15mL二氯曱烷中的溶液，將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌40分鐘。然后，在-65。C加入12mL(87.3mmo1)三乙胺，讓其緩緩達(dá)到室溫，用飽和的氯化銨溶液、水、鹽水依次洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到膠狀物，將其層析(15%乙酸乙酯/己烷)，得到產(chǎn)物39(5.18g，84%)。'HNMR(CDC13,300MHz):50.91(s，3H),1.16(s,9H)，2.88(d，1H,J=12.7Hz)，3.50(d，1H),3.80-4.00(m,4H)，6.59(brd,1H)，6.65(brd,1H)，7.13(d,1H,J=8.5Hz),7.40(m,6H)，7.70(m，4H).MS(DCI)584(M+NH4，100%)，567(M+H，30).(c)3-叔丁基二苯基硅氧基-11a-(l-乙烯基)-17-乙二氧基雌-l,3,5(10)-三烯-11卩-醇(40)的制備將3.28g(1.76mmol)氯化鈰(III)七水合物加入到圓底燒瓶中，氬氣氛下于高真空在120。C加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。接著加入10mL無(wú)水THF，將混懸液攪拌l小時(shí)，直至形成乳白色混懸液。將燒瓶冷卻至-78°C，氬氣氛下徐徐加入1M乙烯基溴化4美溶液(5.28mL，5.28mmol),將混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)。然后，在-78。C滴加3.28g(8.8mmol)3-叔丁基二苯基硅氧基-17-乙二氧基雌-1，3,5(10)-三烯-11-S同(39)在20mLTHF中的溶液，將混合物在-40°C(乙腈/干冰浴)攪拌3小時(shí)，用飽和的氯化銨溶液終止反應(yīng)，然后用乙醚提取。將合并的醚層用水、鹽水依次洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到白色固體的產(chǎn)物40(0.860mg,82%)。'HNMR(CDC13，300MHz)S:1.10(s,9H),1.16(s，3H),3.80-3.95(m，4H)，5.10(d,1H)，6,62(d,1H),7.40(m，6H)，7.68(d，1H)，7.78(m，4H).MS(DCI):612(M+NH4,100%),595(M+H,10).(d)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2'-氯亞乙基)-17-乙二氧基雌—1,3,5(10)-三烯(41)的制備氬氣氛下于-20'C往0.80g(1.34mmo1)3-叔丁基二苯基硅氧基-11a-(1-乙烯基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11卩-醇(40)(0.689g,3.35mmo1)和二叔丁基-4-曱基吡啶在15mL無(wú)水二氯曱烷中的攪拌著的溶液中滴加0.17mL(1.61mmo1)四氯化釩。將混合物攪拌3小時(shí)，同時(shí)讓其達(dá)到室溫。將混合物用水、鹽水依次洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到殘余物，將殘余物層析(10%乙酸乙酯/己烷)，得到產(chǎn)物41(0.263g,32%)。'HNMR(CDC13,300MHz):S0.80(s,3H),1.10(s,9H),3.10(d,1H,J=2.7Hz，3.92(m，4H),4.00-4.24(m，2H)，5.69(5,1H，J=8.5Hz),6.62(m,2H),6.95(d，1H，J=8.5Hz),7.40(m，6H)，7.72(m,4H).MS(DCI):630(M+NH4,20%),613(M+H，40)，577(M+H-HC1,100).(e)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2'-乙酰氧基亞乙基)-17-乙二氧基雌-1，3,5(10)-三烯(42)的制備往0.3g(0.49mmo1)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2'-氯亞乙基)-17-乙二氧基雌-1，3,5(10)-三烯(41)在5mL無(wú)水DMF中的溶液中加入0.482g(4.89mmo1)乙酸鉀，將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，傾入水中，用乙醚提取。將合并的有機(jī)提取液用水、鹽水依次洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到殘余物，將殘余物層析(15%乙酸乙酯/己烷)，得到產(chǎn)物42(0.162g，52%)。'HNMR(CDC13,300MHz):S0.80(s,3H),1.10(s，9H),2.00(s，3H),2.16(d,1H,J=12.2Hz),3.07(d，1H,J=10.4Hz),3.95(m,4H),4.54(dd，1H，J=12.4Hz，J-6.44Hz)，4.71(dd，1H,J=12.4Hz，J=6.44Hz),4.71(dd，1H，J=12.4Hz，J=7.40Hz),5.48(t，1H，J=6.7Hz)，6.54(m，2H)，6.96(d,1H，J=9.5Hz)，7.40(m,6H)，7.74(m,4H).MS(DCI):654(M+NH4,100%),577(M-HOAc+H，80).(f)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2'-羥基亞乙基)-17-乙二氧基雌-1,3,5(10)-三烯(43)的制備往0.06g(0.094mmo1)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2'-乙酰氧基亞乙基)-17-乙二氧基雌-1,3，5(10)-三烯(42)在3mL曱醇中的攪拌中的溶液中加入數(shù)滴曱醇鈉在曱醇中的3%溶液，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用飽和的氯化銨溶液終止反應(yīng)，在室溫下濃縮，將殘余物懸浮在水中，用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)提取液用水、鹽水依次洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到殘余物，將殘余物層析(20%乙酸乙酯/己烷)，得到產(chǎn)物43(0.056g,96%)。'HNMR(CDC13,300MHz):S0.70(s,3H),0.98(s，9H)，2.98(d,1H，J12.7Hz),3.80(m,4H)，3.95-4.22(m，2H),5.48(t，1H，J=6.8Hz)，6.45(m,2H),6.90(d，1H,J-8.5Hz),7.30(m,6H)，7.65(m,4H).(g)3-羥基-11E-〔2'-(2"-N，N-二曱基氨基乙氧基亞乙基)〕-1，3，5(10)—17—雌酉同(45)的制備在0。C往113mg(2.83mmol)氬化鈉(60。/。，在石蠟油中)在3mL無(wú)水DMF中的懸浮液中加入40mg(0.283mmo1)2-氯乙胺鹽酸鹽，將混合物攪拌10分鐘。然后，滴力口54mg(0.09mmo1)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2'-羥基亞乙基)-17-乙二氧基雌-1,3,5(10)-三烯(43)在3mL無(wú)水DMF中的溶液，氬氣氛下將混合物在50。C加熱2小時(shí)，冷卻，用水稀釋?zhuān)靡颐烟崛　⒑喜⒌挠袡C(jī)提取液用水、鹽水依次洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-〔2'-(2"-二曱基氨基乙氧基亞乙基)〕-17-乙二氧基雌-1,3，5(10)-三烯(44),往化合物(44)中加入10mL的3%氯化氫曱醇溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用飽和的氯化銨溶液終止反應(yīng)，在室溫濃縮，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，將水層與乙酸乙酯層分開(kāi)。用乙酸乙酯提取水相，將提取液用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到殘余物，將殘余物層析(10%曱醇/氯仿)，得到產(chǎn)物45。!HNMR(CDC13,300MHz):50.87(s,3H),2.35(s,6H)，2.75(t,2H，J=5.7Hz),2.89(d,1H,J=12.7Hz),3.10(d,1H，J=9.77Hz)，4.04(dt,2H,J=5.70Hz,J=5.7Hz)，2.89(d，1H,J=12.7Hz)，3.10(d,1H,J=9.77Hz),4.04(dt，2H,J=5.70Hz，J=1.22Hz),4.14(dd,1H，J=12.6Hz，J=6.3Hz),4.34(dd，1H，J=12.6Hz,J=7.12Hz)，5.68(t，1H,J=6.8Hz),6.7(d，1H,J=2.7Hz)，6.75(dd，1H，J=2.7Hz,J=8.79Hz).MS(DCI):384(M+H,100%)。實(shí)施例21(E)-3-四氫吡喃基氧基-7a-曱基-21-羥基-19-去曱孕甾-1,3,5(10)，17(20)-四烯(47a)和(E)-3-四氫吡喃基氧基-7a-曱基-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯_21-酸乙酯(47b)的制備(a)7a-曱基雌酮(13)的制備往114g7ot-曱基雄甾-4-烯-3，17-二酮(45a)在1500mL冰醋酸中的溶液中加入106gCuCl2。將混合物攪拌加熱至60。C并保持72小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中(將500mL反應(yīng)混合物傾入3500mL水中)，濾取沉淀物，空氣干燥18小時(shí)。將所得固體溶解在2L二氯曱烷中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2L)、水(2L)和飽和的氯化鈉溶液(2L)洗滌。將二氯曱烷溶液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾。讓二氯曱烷溶液通過(guò)1.5kg的快速色譜硅膠60(230-400目)進(jìn)行吸濾。再用二氯曱烷對(duì)硅膠墊進(jìn)行洗脫。將二氯曱烷溶液合并，然后用Norite進(jìn)行處理，用硅藻土墊進(jìn)行過(guò)濾，減壓下蒸發(fā)后，得到91.3g的純的產(chǎn)物13(82%)。(b)3-四氫吡喃基氧基-7a-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮(46)的制備氬氣氛下于O'C往7a-曱基雌酮(13)(8.18g，28.8mmo1)和DHP(4.0mL,43.9mmo1)在二氯曱烷(100mL)中的混合液中加入催化量的對(duì)甲苯磺酸，將反應(yīng)混合物攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用二氯曱烷提取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到淡黃色的固體。通過(guò)快速色譜法(5%;10%乙酸乙酯/己烷)，得到白色固體的醚46(10.12g,95%)。'HNMR(300MHz，CDC13):S0.88(d，J=7.0Hz，3，CH3)，O.卯(s，3，CH3)，5,39(m，1)，6.78(d，J=2.5Hz，1，ArH)，6.85(dd,J=2.5,8.5Hz，1,ArH)，7.19(d,J=8.5Hz，1,ArH).(c)(E)-3-四氫吡喃基氧基-7a-曱基-19-去曱孕甾-1,3,5(10)，17(20)-四烯-21-曱酸乙酯(47)的制備氬氣氛下于40-45。C往化合物46(10.12g，27.46mmo1)和膦酰乙酸三乙酯(28mL,141.1mmo1)在乙醇(130mL)和THF(30ml)中的溶液中徐徐加入乙醇鈉在乙醇中的21重量％溶液(52.3mL,140mmo1)，將溶液加熱至回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮。然后將混合物用水稀釋?zhuān)靡颐烟崛?。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到黃色膠狀物。通過(guò)色鐠法(5%;10%乙酸乙酯/己烷)，得到白色泡沫狀的酯47(llg，91%)'HNMR(300MHz，CDC13):50.85(d,J=7.0Hz,3,CH3)，0.87(s,3,CH3)，1.30(t，J=7.1Hz，3Co2CH2CK3),2.89(m，2)，3.10(m,1),3.60(m，1),3.94(m，1),4.17(q，J=7.1Hz,2，Co2CH2CH3)，5.40(m，1),5.59(m,1),6.77(d,J=2.5Hz,1，ArH)，6.86(dd,J=2.5，8.7Hz,1,ArH)，7.21(d,J=8.7Hz，1,ArH).(d)(E)-3-四氫吡喃基氧基-7a-曱基-21-羥基-19-去曱孕甾-1，3，5(10),17(20)-四烯(47a)的制備氬氣氛下于-78。C往酯47(llg,25mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入二異丁基氫化鋁(DIBAL)在庚烷中的l.OM溶液(60mL,60mmol),將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?°C,攪拌1.5小時(shí)。在O'C加入甲醇(5mL)和水，將溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘。將渾濁的溶液用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到白色固體的烯丙基醇47a(9.63g,97%)'HNMR(300MHz,CDC13):50.82(s,3，CH3),0.85(d，J=7.0Hz，3，CH3)，3.09(m,1),3.60(m，1),3.95(m,1),4.15(m，2)，5.30(m，1),5.39(m，1)，6.78(d，J=2.2Hz,1,ArH)，6.85(dd,J=2.2,8.4Hz,1，ArH),7.22(d,J=8.4Hz，1，ArH).(e)(E)-3-四氫吡喃基氧基-7a-甲基-19-去曱孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-曱酸乙酯(47b)的制備將33.4g酯47在450mL乙醇(含有25mL三乙胺)的溶液和2.0g載有5%鈀的碳酸鈣加入到1L燒瓶中，用Parr振蕩器氫化18小時(shí)。用硅藻土墊濾去催化劑。再用乙醇對(duì)硅藻土墊進(jìn)行洗脫。將乙醇溶液合并，真空下蒸干，得到33.5g(定量的)透明油狀物47b。實(shí)施例22(E)-3-羥基-7a-甲基-21-〔2'-(N,N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯的檸檬酸鹽(48)的制備(a)(E)-3-羥基-7a-曱基-21-〔2'-(N,N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)，17(20)-四烯(25)的制備氬氣氛下于(TC往氫化鈉(25.0g，625mmo1)在DMF(50mL)的懸浮液中分批加入2-N,N-二乙基氨基氯乙烷鹽酸鹽(8.5g,49.4mmo1)并攪拌至無(wú)氫氣釋出。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，加入烯丙基?7a(6.5mL，16.5mmo1)在DMF(30mL)中的溶液，攪拌10分鐘。加入n-Bu4NI(0.7g,1.9mmo1),將反應(yīng)混合物加熱至70。C并保持2.5小時(shí)。室溫下將水徐徐加入到反應(yīng)混合物中，終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到粗的膠狀的THP醚25(8.5g)。室溫下往THP醚(8.5g)在甲醇(80mL)中的溶液加入對(duì)曱苯磺酸(3.4g,18mmo1)，攪拌IO分鐘。將反應(yīng)混合物用水(150mL)稀釋?zhuān)瑴p壓下蒸去曱醇。將渾濁的混合物傾入飽和的碳酸氬鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到白色固體。通過(guò)快速色譜法(5%曱醇/氯仿)得到白色固體的胺25(5.76g,二個(gè)步驟的收率為85%)。'HNMR(300MHz,CDC13)S0.79(s,3,CH3)，0.82(d，J=7.0Hz,3,CH3),1.08(t，J=7.2Hz,6,N(CH2CH3)2),2.50(d，J=16.5Hz，1),2.68(t，J=7.2Hz,4,N(CH2CH3)2):2.76(t，J=6.3Hz,2),3.05(dd，J=5.5，16.5Hz,1)，3.59(m,2)，3.99(m,2),5.21(m,l)，6.54(d,J=2.7Hz,1,ArH)，6.62(dd，J=2.7，8.3Hz,1，ArH),7.15(d,J-8.3Hz，1,ArH).(b)(E)-3-羥基-7a-曱基-21-〔2'-(N，N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾—1,3,5(10)，17(20)-四烯的檸檬酸鹽(48)的制備室溫下于氬氣氛中往胺25(0.13g,0.32mmol)在10mL曱醇中的溶液中加入檸檬酸(0.61g，0.32mmol)并攪拌15分鐘。減壓下蒸去溶劑，用泵抽干過(guò)夜，定量地得到白色固體的杵檬酸鹽48。'HNMR(300MHz,CD3OD)S0.83(d，J=7.0Hz,3,CH3)，0.85(s,3,CH3),1.31(t,J=7.1Hz,6,N(CH2CH3)2)，2.72(d，J=15.4Hz,2),2.82(d,J=15.4Hz,2)，3.01(dd，J=5.7,16.5Hz,1),3.25(t,J=7.2Hz,4，N(CH2CH3)2)，3.73(m，2)，4.07(m,2),5.24(m，1)，6.46(d,J=2.5Hz，1,ArH),6.54(dd，J=2.5，8.8Hz,1,ArH),7.09(d,J=8.8Hz,1,ArH).實(shí)施例23(E)-3-羥基-7a-曱基-21-{2'-〔2"-(N,N-二曱基氨基)乙氧基〕乙氧基}-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(50)的制備(a)(E)-3-四氫吡喃基氧基-7a-曱基-21-〔2'-(羥基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(49)的制備將烯丙基醇47a(l.Og，2.52mmo1)、碳酸乙二醇酯(0.33g,3.78mmo1)和三乙胺(0.26g,2.52mmo1)在DMF(0.6mL)中的混合物在120。C加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后進(jìn)行快速層析(30%乙酸乙酯/己烷)?；厥盏桨咨腆w的原料47a(0.6g),觀察到白色泡沫狀的所需醇49(0.14g，根據(jù)回收到的原料計(jì)，收率32%)。'HNMR(300MHz,CDC13)S0.82(s,3，CH3),0.85(d，J=7.0Hz,3，CH3)，2.55(dd,J=5.5，17.0Hz,1),3.09(m，1),5.25(m,1),5.39(m，l)，6.77(d，J=2.5Hz,1，ArH),6.85(dd,J=2.5,8.7Hz，1，ArH),7.21(d,J=8.7Hz，1,ArH).(b)(E)-3-羥基-7a-曱基-21-{2'-〔2"-(N,N-二曱基氨基)乙氧基〕乙氧基}-19-去甲孕甾-1,3,5(10)，17(20)-四烯(50)的制備用與前面就胺25所述的相同方法將醇49(0.13g,0.30mmol)和2-二曱基氨基氯乙烷鹽酸鹽(0.15g,l.Ommol)反應(yīng)，然后脫去保護(hù)基，得到白色固體的胺50(O.llg，二個(gè)步驟的收率為85%)。'HNMR(300MHz,CDC13)50.80(s，3,CH3)，0.83(d，J=7.0Hz，3，CH3)，2.34(s,6，N(CH3)2)，3.05(dd，J=6.2，16.4Hz，1),3.62(m,6),3.96(m,2),5.22(m,1),6.54(d,J=2.5Hz,1，ArH),6.63(dd,J=2.5,8.0Hz，1,ArH)，7.16(d,J=8.0Hz,1,ArH).實(shí)施例24(E)-和(Z)-3-羥基-7a-甲基-21-〔2'-(吡咯烷基)甲氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(51)的制備氬氣氛下于O'C往氫化鈉(l.Og,25mmol)在DMF(30mL)中的懸浮液中分批加入2-吡咯烷基氯曱烷鹽酸鹽U.29mL,7.56mmol),攪拌至無(wú)氬氣釋出。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，加入烯丙基?6(l.Og，2.52mmol)在DMF(10mL)中的溶液，攪4半10分鐘。力口入n-Bu4NI(0.22g，0.6mmol)，將反應(yīng)混合物在120。C加熱過(guò)夜。室溫下將水徐徐加入到反應(yīng)混合物中，終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到黑色膠狀物。將粗的混合物溶解在甲醇中，加入對(duì)甲苯磺酸，直至溶液成酸性。將反頁(yè)應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)瑴p壓下蒸去曱醇。將渾濁的混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到白色固體。通過(guò)快速色譜法(5%曱醇/氯仿)得到淡黃色固體的E和Z異構(gòu)體混合物(4:1)(0.26g,25%)。產(chǎn)物51的E異構(gòu)體'HNMR(300MHz,CDC13)S0.79(s，3,CH3)，0.81(d，J=7.0Hz,3,CH3)，2.46(s，6,N(CHb)2)，3.08(m,2),3.40(m,1)，3.52(m，1),4.00(m，2)，5.22(m,1)，6.53(d,J=2.5Hz,1,ArH),6.62(dd,J=2.5，8.6Hz，1,ArH),7.15(d，J=8.6Hz，1,ArH).產(chǎn)物51的Z異構(gòu)體'H雨R(300MHz,CDC13)50.76(s，3，CH3)，0.86(d，J=7.0Hz，3，CH3)，2.45(s,6,N(CH3)2)，3.59(m，1)，5.36(m,l),6.53(d，J=2.5Hz,1,ArH),6.63(dd,J=2.5,9.0Hz,1，ArH),7.14(d，J=9.0Hz,1,ArH).實(shí)施例25(E)-3-羥基-7a-和7[3-乙基-21-〔2'-(N,N-二曱基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(59)的制備(a)雌-4-烯-3，17-二酮(53)的制備往19-去曱睪酮52(26.85g,97.85mmo1)在乙酸(200mL)中的溶液中加ACr03(7.4g，74mmo1)在乙酸(150mL)中的溶液并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓下將反應(yīng)混合液濃縮至其最初體積的一半，然后傾入1M鹽酸(500mL)中，用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到白色固體的二酮53(25.3g,95%):'HNMR(300MHz，CDC13)50.94(s，3，CH3),5.85(s，1).(b)必,-4，6—二烯—3,17—二酮(54)的制備將二酮53(5.0g,18.36mmo1)和氯醌(5.4g,22mmo1)在無(wú)水乙醇(500mL)中的溶液在60-65。C攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合液在真空下濃縮，將殘余物在二氯曱烷中研制。濾去固體，將濾液濃縮，得到褐色膠狀物。通過(guò)色譜法(20。C乙酸乙酯/己烷)，得到粗的黃色固體的二酮54(2.3g，46%):'HNMR(300MHz,CDC13)S0.94(s，3,CH3)，5.78(s，1),6.25(m,2).(c)7a-和7卩-乙基-雌-4-烯-3,17-二酮的混合物(55)的制備在-30。C往CuI(Bu3P)4(15.7g,40mmo1)在THF(200mL)中的溶液中加入乙基溴化鎂在THF中的l.OM溶液(40mL,40mmo1),攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至-78°C，加入二酮54(3.5g,12.94mmo1)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?3CTC并保持30分鐘，然后傾入飽和的氯化銨水溶液中。將混合物用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到固體。通過(guò)色譜法(20%乙酸乙酯/己烷)，得到黃色固體的二酮55(1.5g,39%)。二酮55的主要7a—乙基異構(gòu)體'HNMR(300MHz,CDC13)50.89(t,J=7.0Hz，3，CH2CJi3),0.93(s,3，CH3),2.60(dd，J=2.4,14.3Hz,1),5.85(s，1).(d)3-四氫吡喃基氧基-7a-和7卩-乙基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮的混合物(56)的制備在烯酮55(0.35g,1.17mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入CuBr2(0.31g，1.4mmol)，在室溫下攪拌過(guò)夜。加水至綠色消失，減壓下除去乙腈。將殘余物用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到膠狀物。通過(guò)色譜法(20%乙酸乙酯/己烷)，得到黃色固體的雌酮56(0.28g,80%)。雌酮56的主要7a-乙基異構(gòu)體'HNMR(300MHz，CDC13)S0.91(s，3，CH3),0.95(t,J=7.3Hz,3，CH2Qi3),6.59(d,J=2.5Hz,1，ArH),6.65(dd,J=2.5，8,4Hz,1，ArH)，7.13(d,J=8.4Hz,1，ArH).(e)(E)-3-四氫吡喃基氧基-7a-和7卩-乙基-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯-21-曱酸乙酯的混合物(57)的制備用與前面就醚所述的相同方法，由雌酮56(0.28g,0.94mmol)和DHP(0.2mL,2.2mmol)制得粗的膠狀的雌酮56的相應(yīng)的THP醚(0.4g)。用與前面就化合物47a所述的相同方法由粗的雌酮56的THP醚(0.4g)和膦酰乙酸三乙酯(1.12g,5.0mmol)制得固體的酯57(0.34g,二個(gè)步驟的收率為81%)。酉旨57主要的7a—乙基異構(gòu)體'HNMR(300MHz,CDC13)50.87(s,3，CH3)，0.93(t,J=6.6Hz，3，CH2CH3),1.30(t,J=7.1Hz,3，C02CH2CH3)，2.40(m，2)，2.88(m:3),3.60(m,1),3.95(m，1)，4.17(q,J=7.1Hz，2,C02CH2CH3)，5.39(m,1),5.59(m,1)，6.79(d,J=2.5Hz,1,ArH),6.85(dd，J=2.5,8.8Hz,1,ArH),7.19(d,J=8.8Hz,1,ArH).(f)(E)-3-四氫吡喃基氧基-7a-和7p-乙基-21-羥基-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯的混合物(58)的制備用與前面就化合物46所述的相同方法，由酯57(0.34g,0.76mmol)和DIBAL(2.0g，2.0mmol)制得白色固體的烯丙基醇58(0.28g,89%)。烯丙基醇58的主要7a—異構(gòu)體NMR(300MHz,CDC13)S0.81(s,3,CH3)，0.93(t,J=7.1Hz，3,CH2Qi3)，2.39(m,4)，2.85(m,3),3.60(m,1),3.95(m，1),4.15(m,2),5.30(m,1)，5.39(m,1),6.79(d，J=2.5Hz,1,ArH),6.85(dd,J=2.5,8.7Hz,1，ArH)，7.21(d,J=8.7Hz,1,ArH).(g)(E)—3-羥基-7a-和7卩-乙基-21—〔2'—(N,N—二曱基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯的混合物(59)的制備用與前面就胺25所述的相同方法，將醇58(0.28g,0.68mmol)和2-二曱基氨基氯乙烷鹽酸鹽(0.3g,2.1mmol)反應(yīng)，然后脫去保護(hù)基，得到固體的胺59的7a-乙基異構(gòu)體和7P-乙基異構(gòu)體的混合物(10:1)(0.21g,二個(gè)步驟的收率為78%)。胺59主要的7a-乙基異構(gòu)體'HNMR(300MHz,CDC13)50.77(s,3,CH3)，0.84-1.02(m,4),2.42(s,6，N(CH3)2)，3,61(m，2),3.99(m，2)，5.19(m，1),6.55(d,J=2.6Hz,1,ArH),6.62(dd,J=2.6，8.5Hz,1,ArH)，7.12(d,J=8.5Hz,1，ArH).實(shí)施例26(R)和(S)-3-羥基-20-曱基-21-〔2'-(N,N-二曱基氨基)乙氧基〕-19-孕甾-1,3,5(10)-三烯(68)的制備(a)3-四氫吡喃基氧基雌-1,3，5(10)-三烯-17-酮(60)的制備用與前面就化合物35所述的相同方法，由雌酮1(6.3g,23.3mmol)和DHP(3.0g,33mmol)制得白色固體的THP醚60(7.5g，91%)。'HNMR(300MHz,CDC13)S0.91(s,3,CH3),2.89(m，2)，3.60(m,1),3.92(m，1)，5.40(m,1),6.81(d，J=2.5Hz,1,ArH)，6.86(dd，J=2.5，8.5Hz,1,ArH)，7.20(d，J=8.5Hz,1，ArH).(b)(E,Z)-3-四氫吡喃基氧基-20-曱基-21-羥基-19-去曱孕甾-1，3，5(10),17(20)—四烯(62)的制備室溫下于氬氣氛中往(1-氰乙基)膦酸二乙酯(3.98g,20.81mmol)在THF中的溶液中加入叔丁醇鉀在THF中的1.0M溶液(20mL,20mmol)，并攪拌l.O小時(shí)。加入雌酮1(3.0g，8.46mmol)在THF(10mL)中的溶液，將溶液加熱至回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用40%乙酸乙酯/己烷提取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到黃色膠狀的E和Z異構(gòu)體的混合物。通過(guò)快速色諶法(10%乙酸乙酯/己烷)，得到(Z)和(E)-20-氰基-3-四氫吡喃基氧基-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)—四烯(61)(0.83g,25°/Q)。氬氣氛下于-78。C往腈61(0.83g,2.12mmo1)在曱苯/TRF中的溶液中加入DIBAL在庚烷中的l.OM溶液(2.5mL,2.5mmo1),將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。加入曱醇(0.5mL)和水(0.5mL)，將溶液攪拌40分鐘。將渾濁的溶液用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到膠狀的相應(yīng)的醛。氬氣氛下于-78'C往粗的醛(0.85g)在THF中的溶液中加入DIBAL在庚烷中的l.OM溶液(3.0mL,3.Ommo1)，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?。C并攪拌1小時(shí)。加入甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)，將溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘。將渾濁的溶液用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到固體的烯丙基醇62的E和Z混合物(0.45g,二個(gè)步驟的收率為53%)。(c)(Z)-3-四氫吡喃基氧基-20-曱基-21-〔2'-(N,N-二曱基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1,3,5(10)，17(20)-四烯(63)和(E)-3-四氫吡喃基氧基-20-曱基-21-〔2'-(N，N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)，17(20)-四烯(64)的制備用與前面就胺25所述的相同方法由醇62(0.45g，1.13mmo1)和2-二曱基氨基氯乙烷鹽酸鹽(0.5g，3.5mmo1)制得固體的胺63和64。通過(guò)快速色譜法(5%曱醇/氯仿)，得到作為主要產(chǎn)物的Z異構(gòu)體63(0.34g,65%)和作為次要產(chǎn)物的所需的E異構(gòu)體64(0.13g，25%)。Z異構(gòu)體63:'HNMR(300MHz,CDC13)S0.90(s,3,CH3),1.65(s，3，CH3),2.30(s,6，N(CH3)2)，2.55(t,J=6.0Hz,2),2.85(m，2)，3.51(t,J=6.0Hz,2)，3.60(m，1),3.91(m，1),3.98(d,J=11.0Hz，1),3.98(d,J=11.0Hz，1),4.20(d,J=11.0Hz,1)，5.39(m，1)，6.79(d,J=2.5Hz,1,ArH)，6.85(dd,J=2.5,8.4Hz，1,ArH),7.19(d，J=8.4Hz，1,ArH).E異構(gòu)體64:NMR(300MHz,CDC13)S(O.卯(s,3,CH3)，1.79(s,3,CH3)，2.32(s，6，N(CH3)2),2.57(t,J=6.0Hz，2)，2.86(m,2),3.49(m，2),3.60(m,1)，3.59(m，1),3.92(m，3),5.39(m,1),6.79(d,J=2,5Hz，1,ArH),6.85(dd,J=2.5,8.4Hz,1,ArH),7.19(d，J=8.4Hz,1，ArH).(d)(Z)-3-羥基-20-曱基-21-〔2'-(N,N-二曱基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1，3，5(10),17(20)-四烯(65)的制備用與前面就胺25所述的相同方法由醚63(0.34g，0.73mmol)和對(duì)曱苯石黃酸(0.15g，0.8mmo1)制得白色固體的胺65(0.27g，95%)。NMR(300MHz,CDC13)S0.84(s，3，CH3),1.64(s，3，CH3)，2.39(s，6,N(CH3)2)，2.67(t,J=6.0Hz，2),2.81(m,2),3.58(t,J=6.0Hz,2),3.90(d，J=11.0Hz，1)，4.19(d,J=11.0Hz，1)，6.54(d,J=2.5Hz,1,ArH),6.61(dd，J=2.5,8.2Hz,1，ArH)，7.11(d,J=8.2Hz，1，ArH).(e)(E)-3-羥基-20-曱基-21-〔2'-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯(66)的制備用與前面就胺25所述的相同方法由醚64(0.13g,0.28mmol)和對(duì)曱苯磺酸(0.06g,0.31mmol)制得白色固體的胺66(O.lg,93%)。'HNMR(300MHz,CDC13)50.84(s,3,CH3)，1.77(s,3,CH3)，2.39(s，6，N(CH3)2)，2.64(t,J=5.7Hz,2),2.82(m,2),3.53(m,2)，)，3.86(d,J=11.2Hz，1)，3.95(d,J=11.2Hz，1),6.54(d,J=2.7Hz，1，ArH),6.59(dd，J=2.7，8.2Hz,1,ArH),7.12(d，J=8.2Hz,1，ArH).(f)U7R,20S)-20-〔(4'-N,N-二甲基)-2'-氧雜丁基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯-3-醇(67)的制備將烯烴65(35mg,0.09mmol)在10%鈀碳(10mg)的存在下于5mL乙醇中在室溫和大氣壓下氫化過(guò)夜。濾去催化劑，用乙醇洗滌。真空下除去溶劑，得到白色固體。通過(guò)快速色譜法(5%曱醇/氯仿)，得到白色固體的胺67(30mg,86%)。'HNMR(300MHz,CDC13)S0.68(s，3,CH3),1.04(d,J=6.6Hz，3，CH3),2.37(s,6,N(CH3)2),2.64(m,2)，2.79(m，2),3.14(dd，J=7.6,8.8Hz,1),3.40(dd,J=3.3,9.3Hz,1),3.56(m,2)，6.54(d，J=2.6Hz，1，ArH),6.61(dd,J=2.6,8.5Hz，1,ArH)，7.12(d，J8.5Hz,1,ArH).(g)(17R，20R)-20-〔(4'-N,N—二曱基)-2'—氧雜丁基〕—19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯-3-醇(68)的制備將烯烴66(25mg,0.065mmol)在10%把碳(10mg)的存在下于5mL乙醇中在室溫和大氣壓下氫化過(guò)夜。濾去催化劑，用乙醇洗滌。真空下除去溶劑，得到白色固體。通過(guò)色譜法(5%曱醇/氯仿)，得到白色固體的胺68(22mg，88%)。NMR(300MHz，CDC13)S0.68(s，3，CH3),0.94(d,J=6.6Hz，3，CH3)，2.36(s，6，N(CH3)2),2.62(m，2),2.80(m,2),3.21(dd，J=7.8,9.0Hz,1)，3.55(m,3),6.54(d,J2.6Hz，1，ArH),6.60(dd,J=2.6,8.5Hz,1,ArH),7.12(d,J=8.5Hz,1，ArH).實(shí)施例273-羥基-7a-曱基-21-〔2'-(N,N-二甲基氨基)乙氣基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯(69)的制備將烯烴22(35mg，0.09mmo1)在10%鈀碳(10mg)的存在下于5mL乙醇中在室溫和大氣壓下氫化過(guò)夜。濾去催化劑，用乙醇洗滌。真空下除去溶劑，得到白色固體。通過(guò)快速色i普法(5%曱醇/氯仿)，得到白色固體的胺69(30mg，86%):m.p.162-165°C。NMR(300MHz,CDC13):50.62(s,3,CH3)，0.84(d,J=7.1Hz,3,CH3)，2.32(s,6，N(CH3)2),2,49(dd,J=1.2，16.2Hz,1)，2.57(t,J=5.8Hz,2),3.04(m,1),3.44(m，2),3.56(t,J=5.8Hz，2),6.54(d,J=2.7Hz,1,ArH)，6.62(dd，J=2.7，8.0Hz,1，ArH),7.16(d，J=8.0Hz,1,ArH).C25H39No2的HRMS計(jì)算值(M+):385.2981,實(shí)測(cè)值385.2976.實(shí)施例283-羥基-2-曱氧基-21-〔2'-(N,N-二曱基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯(70)的制備將烯烴23(50mg,0.125mmol)在10%鈀碳(15mg)的存在下于5mL乙醇中在室溫和大氣壓下氫化過(guò)夜。濾去催化劑，用乙醇洗滌。真空下除去溶劑，得到白色固體。通過(guò)快速色語(yǔ)法(5%曱醇/氯仿)，得到白色固體的胺70(41mg，82%)。'HNMR(300MHz,CDC13):S0.63(s，3,CH3)，2.31(s,6，N(CH3)2),2.54(t，J=5.8Hz,2),2.77(m,2)，3.46(m,2)，3.55(m,2)3.85(s,3,OCH3),6.63(s,1,ArH),6.80(s，1ArH)，C25H39No3的HRMS計(jì)算值(M+):401.2930，實(shí)測(cè)值401.2940.實(shí)施例293-羥基-7a-曱基-21-〔2'-(N,N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯(71)的制備將烯烴25(l.Olg，2.68mmol)在10%鈀碳(380mg)的存在下于50mL乙醇中在室溫和大氣壓下氫化過(guò)夜。濾去催化劑，用乙醇洗滌。真空下除去溶劑，得到白色固體。通過(guò)快速色謙法(10%曱醇/氯仿)，得到白色固體的胺71(0.90g,81%)。NMR(300MHz，CDC13):S0.62(s，3,CH3)，0.84(d，J=7.1Hz，3，CH3),1.09(t,J=7.1Hz,6,N(CH2Cii3),2.69(m，6)，3.02(m,1)3.47(m,2),6.52(d,J=2.7Hz,1ArH),6.62(dd,J=2.7,8.0Hz，1,ArH),7.16(d,J=8.0Hz，1,ArH).實(shí)施例3021-(2，-N,N-二甲基氨基乙氧基)-〔17(20)E〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯-3-O-氨基磺酸酯(72)的制備在O'C往氯磺酰異氰酸酯(0.14mL，1.5mmol)在二氯曱烷(0.6mL)中的溶液中加入曱酸(0.3mL二氯曱烷溶液，5.0M,1.5mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。在0。C往21-(2，-N,N-二曱基氨基乙氧基)-〔H(20)E〕—19-去曱孕甾—1,3,5(10),17(20)-四烯-3-醇(21)(O.lllg,0.3mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入氬化鈉(0.06g礦物油懸浮液，60%,1.5mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌l小時(shí)，加入氯磺酰異氰酸酯在曱酸中的溶液，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。在0。C往反應(yīng)混合物中加入飽和的石友酸氫鈉水溶液，終止反應(yīng)，用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用水、飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，減壓下蒸去溶劑，將殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，以氯仿/曱醇(10:l至5:1,v/v)為洗脫液)純化，得到0.121g產(chǎn)物72(收率90%):m.p.147-148°C。'HNMR:S7.30(d，1H,芳香族的)，7.13-7.00(m，2H,芳香族的)，5.30-5.18(m，1H,=CH_-CH20-)，4.05-3.90(m,2H,-CH-C,-),3.53(t,2H，-OCH^CHzN-),2.55(t，2H,-OCHzCH^N-),2.30(s,6H，-N(CH3)2)，0.78(s,3H,18-CH3);MS(DCI):m/z449(M十+H).實(shí)施例31本發(fā)明的抗雌激素化合物75用圖18中所述的各反應(yīng)步驟和實(shí)施例32中所述的類(lèi)似試劑和合成反應(yīng)條件制得。實(shí)施例32本實(shí)施例描述了圖19中所示的化合物80即化合物79的檸檬酸鹽的合成。(a)2-羥基-4-〔3'-四氫吡喃基氧基-7'a-曱基-19'-去曱孕甾-l',3',5'(10')-三烯-21'-基氧基〕苯曱醛(76)的合成由相應(yīng)的醇(1.20g，3.02mmo1)和2,4-二羥基苯甲醛(0.417g，3.02mmo1)制得無(wú)定形固體的醛76(l.Olg,65%)。NMR50.67(s,3H),0.85(d,3H,J=7.1Hz),4.05(m，2H)，5.38(m,1H)，6.42(d，1H,J=2.3Hz，ArH)，6.53(dd,1H，J=8.7Hz,2.3Hz,ArH)，6.78(d,1H,J=2.4Hz，ArH)，6.85(dd，1H，J=8.8Hz，2.4Hz，ArH),7.21(d，1H，J=8.7Hz)，7.43(d，1H，J=8.8Hz),9.72(s,1H).(b)2-曱氧基-4-〔3'-四氫吡喃基氧基-7'a-甲基-19'-去甲孕甾-^,3',5'(10')-三烯-21'-基氧基〕苯曱醛(77)的合成往醛76(l.Olg，1.95mmo1)在丙酮(20mL)中的溶液中加入無(wú)水碳酸鉀(690mg,5.Ommo1)和碘曱烷(l,03g，7.25mmo1),將混合物在室溫下連續(xù)攪拌2日。往反應(yīng)混合物中加入水，終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，然后通過(guò)色譜法(14%乙酸乙酯/己烷)純化，得到無(wú)定形固體的苯甲醛77(780mg，75%)。'HNMR50.67(s，3H),0.85(d,3H，J=6.2Hz),3.90(s,3H)，4.05(m，2H)，5.38(m，1H)，6.42(d,1H，J=2.2Hz，ArH)，6.53(dd，1H,J=8.6Hz，2.2Hz,ArH)，6.78(d，1H，J=2.5Hz,ArH),6.85(dd,1H,J=8.6Hz,2.5Hz,ArH)，7.21(d，1H,J=8.6Hz),7.43(d，1H,J=8.6Hz)，10.29(s,1H).(c)2-曱氧基-4-〔3'-羥基-7'a-曱基-19'-去曱孕甾-l',3',5'(10')-三烯-21'-基氧基〕苯曱醛(78)的合成由醚77(770mg，1.45mmo1)制得苯曱醛78;用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到晶狀固體78(555mg,85%):m.p.160-161°C。'HNMRS0.68(s,3H),0.85(d，3H,J=7.1Hz)，2.50(d,1H，J=16.5Hz)，3.05(dd，1H,J=16.5Hz,5.5Hz)，3.卯(s,3H),4.00-4.13(m,2H),4.95(br，1H,OH),6.43(d,1H，J=2.1Hz，ArH),6,53(dd,1H,J=8.4Hz，2.1Hz，ArH)，6.55(d，1H，J=2.7Hz,ArH),6.63(1H，J=8.7Hz，2.7Hz，ArH),7.16(d，1H，J=8.4Hz，ArH)，7.82(d，1H,J=8.7Hz,ArH)，10.28(s,1H).(d)3-羥基-7a-曱基-21-〔3'-曱氧基-4'-(哌啶基曱基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1，3，5(10)-三烯(79)的合成由苯曱醛78(550mg,1.23mmo1)和哌啶(136mg，1.60mmo1)制得胺79;用曱醇重結(jié)晶，得到晶狀固體79(560mg,88%):m.p.200-202。C。'HNMRS0.67(s，3H),0.85(d,3H，J=7.0Hz),2.50(br，4H)，3.04(dd,1H，J=16.6Hz，5.5Hz),3.53(s,2H)，3.74(s,3H)，3.90-4.02(m,2H),6.40-6.55(m，4H,ArH),7.12(d,1H,J=8.3Hz，ArH),7.22(d,1H,J=8.8Hz,ArH).(e)3-羥基-7a-曱基-21-〔3'-曱氧基-4'-(哌啶基曱基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯(80)檸檬酸鹽的制備室溫下于氬氣氛中往胺79(517mg,l.Ommol)在15mL曱醇的溶液中加入檸檬酸(192mg,l.Ommol)，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。減壓下蒸去溶劑，真空千燥，定量地得到無(wú)定形固體的檸檬酸鹽80。'HNMR50.68(s,3H),0.82(d，3H,J=7.1Hz),2.45(d，1H，J=16.5Hz),2.73(d,2H,J=15.4Hz),2.83(d，2H，J=15.4Hz),3.00(dd，1H,J=16.5Hz,5.5Hz),3.86(s，3H)，3.98-4.12(m，2H),4.18(s,2H)，6.47(d，1H,J=2.5Hz，ArH)，6.52-6.62(m，3H,ArH)，7.07(d，1H，J=8.3Hz，ArH)，7.33(d,1H，J=8.2Hz，ArH).實(shí)施例33-36本實(shí)施例描述了圖20所示的化合物81-84的合成，具體如下化合物81-84用與前面的實(shí)施例就由化合物78制備化合物79所述的類(lèi)似方法制得。簡(jiǎn)言之，這些化合物的合成和表征如下4-〔3'-羥基-7'a-曱基-19'-去曱孕甾-l',3',5'(10')-三烯-21'-基氧基〕-3-曱氧基苯曱醛(78a):由相應(yīng)的醇(在17(3位的2-羥乙基取代基)和香蘭醛(382mg，2.51mmo1)制得晶狀固體的醚78a(785mg,66%)。重結(jié)晶，得到純的78a:m.p.163-164。C。'HNMR50.67(s，3H)，0.84(d,3H,J=7.0Hz)，2.50(d，1H，J=16.5Hz)，3.05(dd，1H，J=16.5Hz，5.5Hz),3.93(s，3H),4.06-4.20(m，2H),5.12(br,1H,OH),6.55(d，1H，J=2.5Hz，ArH),6.63(dd,1H,J=8.4Hz，2.5Hz,ArH),6.98(d,1H,J=8.0Hz，ArH)，7.15(d，1H,J=8.4Hz,ArH),7.42-7.48(m,2H),9.85(s,1H);MS(DCI)449(M+H).C29H36OJ々HRMS計(jì)算值(M+H)+:449.2692，實(shí)測(cè)值449.2689.(M+NH4)+計(jì)算值:466.2957，實(shí)測(cè)值466.2976.3-羥基-7ct-曱基-21-〔2'-曱氧基-4'-(4"-曱基哌。秦基曱基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯(81):由苯曱醛78a(50mg，0.112mmo1)和1-甲基哌喚(0.018mL,0.16mmo1)制得胺81。用曱醇重結(jié)晶，得到晶狀固體81(22mg，37%):m.p.214—215°C。'H雨R50.66(s,3H)，0.84(d，3H,J=7.0Hz)，2.29(s,3H),2.45-2.56(m,9H),3.05(dd，1H，J=17.0Hz,6.0Hz)，3.45(s，2H),3.85(s，3H)，3.95-4.08(m,2H),6.52(d，1H，J=2.6Hz，ArH),6.60(dd,1H,J=8.6Hz,2.6Hz，ArH),6.80(s,2H，ArH)，6.89(s,1H，ArH),7.16(d,1H，J=8.6Hz，ArH).3-羥基-7ot-曱基-21-〔2'-甲氧基-4'-(吡咯烷基曱基)苯氧基〕—19—去曱孕甾—1，3,5(10)—三烯(82):由苯曱搭78a(600mg,1.34mmol)和吡咯烷(0.15mL,1.8mmol)制得胺82。用甲醇重結(jié)晶，得到晶狀固體82(450mg,67%):m.p.192-193。C。'HNMRS0.65(s,3H),0.84(d,3H,J=7.1Hz)，2.45(d,1H,J=16.5Hz),2.57(m,4H),3.02(dd，1H，J=16.5Hz,6.0Hz),3.58(s,2H)，3.77(s,3H),3.92-4.06(m,2H),6.47(d,1H，J=2.6Hz,ArH),6.52(dd，1H,J=8.4Hz,2.6Hz,ArH),6.77-6.83(m,2H,ArH),6.90(d，1H，J=1.6Hz，ArH),7.11(d，1H,J=8.4Hz,ArH).3-羥基-7oc-曱基-21-〔2'-曱氧基-4'-(N，N-二曱基氨基曱基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1，3,5(10)-三烯(83):由苯曱醛78(60mg,0.134mmo1)和二曱胺(0.08mL,0.16mmo1)制得胺83。用曱醇重結(jié)晶，得到晶狀固體83(40mg,62%):m.p.186—187°C。'HNMR50.65(s，3H)，0.84(d，3H,J=7.0Hz),2.26(s,6H,N(CH3)2),2.46(d,1H,J=16.5Hz),3.02(dd,1H，J=16,5Hz，6.0Hz),3.40(s,2H),3.80(s，3H),3.93-4.08(m，2H),6.49(d,1H，J=2.6Hz，ArH)，6.56(dd,1H，J=8.4Hz，2.6Hz，ArH),6.80(s，2H，ArH),6.89(s，1H，ArH)，7.13(d,1H，J=8.4Hz，ArH).3-羥基-7a-曱基-21-〔2'-曱氧基-4'-(N,N-二乙基氨基曱基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯(84):氬氣氛下往曱氧基苯曱眵類(lèi)似物78a(0.500g，U2mmo1)和二乙胺(155|aL，1.5mmol)在無(wú)水1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.403g,1.9mmol)。將渾濁的溶液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。往渾濁的混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯提取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸干。用曱醇將殘余物結(jié)晶，得到350mg產(chǎn)物84(收率62%):m.p.123-124°C。'HNMR50.65(s,3H),0.84(d,3H，J=7.0Hz),1.07(t,6H,J=7.1Hz)，2.46(d,1HJ=16Hz)，2,57(q,4H,J=7.1Hz),3.02(dd，1H，J=16.5Hz),3.55(s,3H),3.81(s,3H)，3.92-4.08(m,2H)，6.48(d,1H,J=2.6Hz，ArH),6.56(dd,1H,J=8.4Hz)，6.7-7.12(m，6H).實(shí)施例37本實(shí)施例描述了圖21所示的由游離堿類(lèi)似物84制備檸檬酸鹽85:3-羥基-7a-曱基-21-〔3'-曱氧基-4'-(N，N-二乙基氨基曱基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯的檸檬酸鹽(85):氬氣氛下往胺84(100mg，0.198mmo1)在lmL熱乙醇中的溶液中加入檸檬酸(38mg，0.188mmo1)，然后將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。冷卻后濾取白色晶狀固體，干燥，得到120mg產(chǎn)物85(收率87%):m.p.166°C:(分解)。'HNMR(CD3OD)S0.69(s，3H),0.82(d,3H，J=7.0Hz),1.36(t,6H，J=7.2Hz)，2.46(d,1H,J=16.5Hz),2.77(q，4H,J=7.2Hz),3.86(s，3H)，4.24(s，2H)，6.40-6.60(m,2H,ArH),6.98-7.16(m，4H,ArH).實(shí)施例38如圖22所示合成了化合物90。(E)-3-四氫吡喃基氧基-7ct-曱基-21-羥基-19-去曱孕甾-1,3，5(10)-三烯(86)的制備在-78。C往33.5g化合物47b在500mLTHF中的溶液中加入二異丁基氬化鋁在庚烷中的溶液(l.OM,185mL)。將溶液溫?zé)嶂?。C,在該溫度攪拌0.5小時(shí)。在O'C加入曱醇(15mL)和水(15mL),將溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?.5小時(shí)。將渾濁的懸浮液傾入1.4L水中，用乙酸乙酯提取(3x300mL)。將合并的有機(jī)層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸干，得到29.31g白色固體86(97%)。其余反應(yīng)步驟、試劑和反應(yīng)條件與前面的實(shí)施例31-37中的類(lèi)似。實(shí)施例39本實(shí)施如圖23所示，合成了化合物92。(a)3-羥基—7a—曱基—21-(2'-N，N—二乙基氨基乙氧基)—19—去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯(91)的合成將烯烴25(18.88mg,45.94mmo1)在10%鈀碳(7g)的存在下于300mL乙醇中在室溫和大氣壓下氫化過(guò)夜。濾去催化劑，用乙醇洗滌。真空下除去溶劑。將殘余物用異丙醚重結(jié)晶，得到晶狀固體的胺91U6.13g,85%):m.p.106-107°C。'HNMRS0.62(s,3H),0.84(d，3H，J=7.1Hz),1.09(t,6H,N(CH2CH3)2，J=7.2Hz)，2.48(d，1H，J=16.5Hz),2.68(q，4H，N(CH2CH3)2,J=7.2Hz)，2.74(t,2H,J=6.3Hz),3.03(dd，1H，J=16.5Hz,6.1Hz),3.36-3.54(m,2H)，3.57(t，2H,J=6.3Hz),6.54(d,1H，J=2.6Hz，ArH),6.62(dd，1H，J=8.6Hz,2.6Hz,ArH)，7.16(d,1H,J=8.6Hz，ArH);MS(DCI)414(M+H).(b)3-羥基—7a-曱基—21—(2'-N，N-二乙基氨基乙氧基)—19—去甲孕甾-1,3,5(10)-三烯的檸檬酸鹽(92)的合成室溫下于氬氣氛中往胺91(0.85g,2.06mmo1)在40mL曱醇中的溶液中加入檸檬酸(0.395g,2.06mmo1)并攪拌15分鐘。減壓下蒸去溶劑，真空干燥，定量地得到無(wú)定形固體的檸檬酸鹽92。用乙醇重結(jié)晶，得到分析用試樣m.p.106-107°C(分解)。'HNMR(CD3OD)50.65(s,3H)，0.82(d,3H,J=7.0Hz)，1.31(t，6H，N(CH2Qi3)2,J=7.3Hz)，2.43(d，1H，J=16.6Hz),2.67(d,2H,J=15.4Hz)，2.82(d，2H，J=15.4Hz),2.99(dd,1H，J=16.6Hz，5.0Hz),3.26(q，4H，N(CH_2CH3)2，J=7.3Hz),3.31-3.35(m，2H),3.50(m，2H),3.73(m,2H),6.46(d，1H,J=2.2Hz，ArH),6.53(dd，1H，J=8.7Hz,2.2Hz，ArH),7.16(d，1H,J=8.7Hz,ArH);MS(DCI)414(M+H).實(shí)施例40A.方法人Ishikawa細(xì)胞對(duì)雌激素非常敏感，具有雌激素活性的化合物能誘導(dǎo)這些細(xì)胞中水平低至10—12M的堿性磷酸酶(AlkP)。因此，任何目標(biāo)化合物的雌激素活性可通過(guò)對(duì)由該化合物誘導(dǎo)的AlkP活性進(jìn)行定量而測(cè)定。試劑人Ishikawa纟田月包由ErlioGurpide寸專(zhuān)士(MountSinaiSchoolofMedicine,N.Y.)提供。Eagle氏最低必需培養(yǎng)基(MEM)、胎牛血清(FCS)和磷酸對(duì)硝基苯酯購(gòu)自SigmaChemicalCompany(St.Louis,MO)。細(xì)胞培養(yǎng)人Ishikawa細(xì)胞用常規(guī)方法保持在含有10。/。FCS并補(bǔ)充了2mM谷氨酰胺和ImM丙酮酸鈉的MEM中。將細(xì)胞以1.5x106細(xì)胞/75cm2的密度接種并每周繼代移種2次。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始的24小時(shí)之前，將接近匯合成片(near-confluent)的細(xì)胞培養(yǎng)物中的培養(yǎng)基換成無(wú)酚紅的含有5。/。FCS和上面列出的補(bǔ)充劑的MEM，所述FCS已用涂有葡聚糖的炭除去了內(nèi)源性雌激素。藥物處理:在實(shí)驗(yàn)日，用0.25%胰蛋白酶收集細(xì)胞并將其移入內(nèi)有無(wú)酚紅的MEM的96孔的平底微量滴定板中，每孔中的細(xì)胞密度為1.5x104。將試驗(yàn)化合物以10_2M的濃度溶解在DMSO中，用無(wú)酚紅的MEM進(jìn)行適當(dāng)稀釋(使最終的DMSO濃度為0.1%)。將稀釋過(guò)的試驗(yàn)化合物單獨(dú)地或與10巧M雌二醇一起加入到培養(yǎng)孔中。各試驗(yàn)包括空白對(duì)照(僅載體)和陽(yáng)性對(duì)照(10—9M)培養(yǎng)孔。各培養(yǎng)孔中的培養(yǎng)基的最終體積為200|aL。加入所有物質(zhì)后，將細(xì)胞在37。C和含有5%0)2的濕空氣中培養(yǎng)72小時(shí)。72小時(shí)的培養(yǎng)期結(jié)束時(shí)，進(jìn)行AlkP測(cè)定。AlkP測(cè)定:測(cè)定方法是，將微量滴定板倒置，有力地?fù)]動(dòng)手腕，除去生長(zhǎng)培養(yǎng)基。將滴定板輕輕地浸漬在27cmx10cmx9.5cm塑料容器內(nèi)的2升PBS(0.15M氯化鈉，10mM磷酸鈉，pH7.4)中并打旋進(jìn)行漂洗。從容器中取出滴定板，使殘余的鹽水留在各孔中，將洗滌步驟重復(fù)一次。然后，抖去滴定板中的緩沖鹽水，將滴定板倒置，用紙巾輕輕地吸干。然后將滴定板放置在冰上，往各孔中加入50fiL冰冷的含有磷酸對(duì)硝基苯酯(5mM)、MgCl2(0.24mM)和二乙醇胺(1M,pH9.8)的溶液。然后將滴定板溫?zé)嶂潦覝?，讓由?duì)硝基苯酚產(chǎn)生的黃色變深。用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)板讀出器在405nm定時(shí)監(jiān)測(cè)滴定板，直至最大刺激的細(xì)胞在405nm的吸光度為1.2。試驗(yàn)化合物的雌激素活性用10—V[雌二醇刺激活性(此時(shí)，在405nm的吸光度為1.2=100%刺激)標(biāo)準(zhǔn)化，計(jì)算試驗(yàn)化合物對(duì)AlkP活性的刺激百分比(即，在405nm的吸光度)。試驗(yàn)化合物的抗雌激素活性的定義為，試驗(yàn)化合物對(duì)10巧M雌二醇刺激的AlkP活性的抑制百分比。B.結(jié)果就本發(fā)明的代表性的抗雌激素化合物的上述體外抗雌激素活性和雌激素活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。所得結(jié)果見(jiàn)下面的表l。在表l中還列出了他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、DP-TAT-59、TAT-59和ICI164384的結(jié)果。表1化合物No.濃度雌激素活性抗雌激素活性實(shí)驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)2實(shí)驗(yàn)3實(shí)驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)2實(shí)驗(yàn)3610nM30100nM14ljiM1019710nM1519lOOnM0064<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>實(shí)施例41子宮營(yíng)養(yǎng)和抗子宮營(yíng)養(yǎng)的測(cè)定測(cè)定方法:用體重40—50g的雌性SpragueDawley大鼠(由SimmonsenLaboratories(Gilroy,CA)得到)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。為開(kāi)始實(shí)驗(yàn)，將大鼠稱(chēng)重并隨機(jī)分成5只一組。在子宮營(yíng)養(yǎng)測(cè)定中，將各種劑量的試驗(yàn)化合物的無(wú)菌鹽水溶液(皮下注射為O.lmL,經(jīng)口管飼為1.0mL)給予大鼠，每日1次。用相同的方法進(jìn)行抗子宮營(yíng)養(yǎng)測(cè)定，但還將0.5pg苯曱酸雌二醇(由SigmaChemicalCo.(St.Loius，MO)得到)在載體中的懸浮液經(jīng)口給予各試驗(yàn)大鼠。各實(shí)驗(yàn)包括二個(gè)對(duì)照組，一個(gè)組僅給予載體，另一個(gè)則僅給予苯甲酸雌二醇。處理進(jìn)行3日。在第4日，將大鼠稱(chēng)重，然后處死。立即取出大鼠的子宮，除去脂肪，然后稱(chēng)重。將僅給予試驗(yàn)化合物的組的子宮重量與載體對(duì)照組的子宮重量進(jìn)行比較，由此求出雌激素活性。將給予試驗(yàn)化合物和雌二醇的組的子宮重量與雌二醇對(duì)照組的子宮重量進(jìn)行比較，由此求出抗雌激素活性。表2抗雌激素藥的抗子宮營(yíng)養(yǎng)活性<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>實(shí)施例42組織選擇性的評(píng)價(jià)將化合物85和92與他莫昔芬和雷洛昔芬的組織特異性雌激素活性進(jìn)行比較。用購(gòu)自SLC林式會(huì)社(日本靜岡縣)并用TD89222喂養(yǎng)的Sprague-Dawley大鼠(7周齡)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。購(gòu)買(mǎi)2周后，在輕度乙醚麻醉的情況下切除大鼠的卵巢或進(jìn)行假手術(shù)。卵巢切除術(shù)1周后，將大鼠隨機(jī)地9只一組分成21組(第0曰)，用選定的藥物從第0日至第28日進(jìn)行口服處理。在最后一次給藥后的那曰，將大鼠處死，收集它們的股骨、子宮、血和尿。將分離的右股骨稱(chēng)重，用阿基米德定律求出它們的體積。將股骨在ll(TC處理5日之后，求出其干重，在90(TC處理5小時(shí)之后稱(chēng)出其灰重。將股骨重量除以體積，算出總的骨密度，將灰重除以干重，算出礦物質(zhì)含量。用紐約Norland生產(chǎn)的外周定量計(jì)算機(jī)體層攝影裝置XCT-906A測(cè)定左股骨的小梁密度和極強(qiáng)度。對(duì)遠(yuǎn)離股骨生長(zhǎng)板的3mm至5.5mm的斷面進(jìn)行了分析用力。利福尼亞州MetraBiosystemsInc.生產(chǎn)的Pyrilinks測(cè)定尿樣中吡啶錯(cuò)交聯(lián)(pyridiniumcross-links)水平并通過(guò)肌酸酐水平進(jìn)行調(diào)整。用大阪和光抹式會(huì)社生產(chǎn)的ALP-HA分析血清堿性磷酸酶水平。用大阪和光純化學(xué)抹式會(huì)社生產(chǎn)的HDL-CIL/PM和東京第一純化學(xué)抹式會(huì)社生產(chǎn)的CholestestLDL測(cè)定血清膽固醇水平。結(jié)果所有化合物均阻止了被切除了卵巢的大鼠的小梁骨密度的損失(圖1)。4周處理后，與作了假手術(shù)的大鼠相比，切除了卵巢的大鼠的小梁骨密度顯著減少(p<0.01),化合物92、他莫昔芬或雷洛昔芬處理過(guò)的大鼠的小梁骨密度明顯高于切除了卵巢的大鼠(p<0.05)。4周處理后，抗雌激素藥處理過(guò)的大鼠中的作為骨吸收標(biāo)記的尿吡啶鎮(zhèn)交聯(lián)水平明顯地比切除了卵巢的大鼠的低，這提示，化合物的雌激素活性對(duì)溶骨過(guò)程(osteolysis)有抑制作用(圖2)?；衔?2處理過(guò)的大鼠的血清的總堿性磷酸酶水平和來(lái)源于骨的堿性磷酸酶水平均明顯地比對(duì)照組的大鼠的高(圖3)。使用本文公開(kāi)并要求保護(hù)的類(lèi)似結(jié)構(gòu)的化合物預(yù)期可得到類(lèi)似的結(jié)果。實(shí)施例43對(duì)MCF-7人乳腺腫瘤異種移植物及其耐他莫昔芬的細(xì)胞系的體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)化合物85和92對(duì)耐他莫昔芬的人乳腺癌的抗腫瘤活性評(píng)價(jià)如下。將化合物85、92、他莫昔芬和雷洛昔芬懸浮在0.5%羥丙基甲基纖維素溶液中。將法斯洛迪(faslodex)溶解在花生油中。使用MCF-7人乳腺癌細(xì)胞及其耐他莫昔芬的亞系(即FST-1細(xì)胞)。將腫瘤的8mn^片斷皮下接種至雌性BALB/c(nu/nu)小鼠(JapanCleaInc.提供)的右肋腹中。用含有500pg雌二醇/粒的藥丸補(bǔ)充雌激素。當(dāng)腫瘤的直徑達(dá)到6-7mm(接種后2-3周)時(shí)，給小鼠每日口服化合物85(有些10mg/kg/日，有些30mg/kg/日)、化合物92(劑量為lmg/kg/曰、5mg/kg/曰、25mg/kg/曰和lmg/kg/曰)、他莫昔芬(10mg/kg/曰)或雷洛昔芬(50mg/kg/日)一次，持續(xù)3-4周，或者每周皮下注射法斯洛迪一次(5mg/小鼠/周)，持續(xù)3周。觸診后用二個(gè)正交直徑記錄腫瘤的大結(jié)果對(duì)于MCF-7胂瘤，所有化合物均顯示明顯的生長(zhǎng)抑制活性。10mg/kg/曰的化合物85和25mg/kg/日的化合物92顯示了最強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制活性，然后是5mg/小鼠的法斯洛迪、10mg/kg/日的他莫昔芬和50mg/kg/日的雷洛昔芬。對(duì)于FST-1腫瘤，未觀察到他莫昔芬的生長(zhǎng)抑制活性，表明FST-1保持其對(duì)他莫昔芬的耐藥性。10mg/kg/日的化合物85和25mg/kg/日的化合物92對(duì)FST腫瘤具有明顯的生長(zhǎng)抑制活性。實(shí)際上，化合物92能完全抑制胂瘤生長(zhǎng)。在該體系中，50mg/kg/日的雷洛昔芬未顯示出生長(zhǎng)抑制活性，而法斯洛迪的活性則小于化合物85。實(shí)施例44對(duì)本發(fā)明化合物治療機(jī)能異常性子宮出血婦女的效果的評(píng)價(jià)選擇至少5名婦女進(jìn)行臨床研究。這些婦女患有機(jī)能異常性子宮出血癥。由于這些癥狀的特應(yīng)性和主觀性，研究中設(shè)立了一個(gè)安慰劑對(duì)照組，即，將婦女分成二組，給一組婦女服用本發(fā)明的化合物(如化合物85或92)，給另一組婦女服用安慰劑。在研究開(kāi)始之前，對(duì)患者的機(jī)能異常性子宮出血的性質(zhì)(失血、計(jì)時(shí)等)進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)還包括通過(guò)組織學(xué)評(píng)估進(jìn)行子宮活組織切片檢查的"雌激素評(píng)分"以及子宮內(nèi)膜厚度的超聲波、放射成象、NMR或CAT掃描評(píng)價(jià)。試驗(yàn)組的婦女每日口服30-600mg藥物。持續(xù)治療3-12個(gè)月。對(duì)二個(gè)組的機(jī)能異常性子宮出血的狀況作準(zhǔn)確的記錄，并在研究結(jié)束時(shí)比較它們的結(jié)果。對(duì)二個(gè)組的各成員之間的結(jié)果進(jìn)行了比較，還就各患者的結(jié)果與各患者在研究開(kāi)始之前訴說(shuō)的癥狀進(jìn)行了比較。本發(fā)明化合物的效用由它們對(duì)患者的機(jī)能異常性子宮出血的治療效果得到證實(shí)。實(shí)施例45對(duì)本發(fā)明化合物抑制絕經(jīng)后婦女的雌激素依賴性CNS障礙的效果的評(píng)價(jià)選擇5-50名婦女進(jìn)行臨床研究。這些婦女已絕經(jīng)，即，在研究開(kāi)始之前已停止月經(jīng)6-12個(gè)月，且總體健康狀況良好，但患有CNS障礙，即，焦慮、壓抑、情緒波動(dòng)、緊張、易怒、缺乏動(dòng)力、記憶喪失或認(rèn)知障礙。由于這些障礙的特應(yīng)性和主觀性，研究中設(shè)立了一個(gè)安慰劑對(duì)照組，即，將婦女分成二組，給一組婦女服用本發(fā)明的化合物(如化合物85或92)，給另一組婦女服用安慰劑。試驗(yàn)組的婦女每日口服30-600mg藥物。持續(xù)治療3-12個(gè)月。對(duì)二個(gè)組的CNS障礙的發(fā)病次數(shù)和嚴(yán)重程度作準(zhǔn)確的記錄，并在研究結(jié)束時(shí)比較它們的結(jié)果。本發(fā)明化合物的效用由它們對(duì)CNS障礙患者的可用本方法評(píng)價(jià)的治療效果得到證實(shí)。實(shí)施例46t。、'；'，、、''"對(duì)皮膚萎縮的抑制選擇3-20名絕經(jīng)后的健康狀況良好的婦女進(jìn)行臨床研究。選擇這些婦女時(shí)，還依據(jù)她們皮膚迅速萎縮的若干跡象，如面部皺紋或魚(yú)尾紋數(shù)目迅速增加、皮膚色素淀積的迅速變化(即，"老年斑")或患者對(duì)皮膚迅速老化的其他陳述。由于皮膚萎縮可能是其他因素(如太陽(yáng)的UV傷害或其他環(huán)境傷害)所引起，因此，將受到這些因素影響的患者排除在外。研究的第一個(gè)內(nèi)容是定性的和主觀的，即，評(píng)價(jià)患者外觀的改善。這樣的評(píng)價(jià)需要一個(gè)最初的基準(zhǔn)點(diǎn)，以便以后進(jìn)行評(píng)價(jià)。一些最初的基準(zhǔn)點(diǎn)可能是以下形式一批標(biāo)準(zhǔn)化的問(wèn)題(如患者如何看待其自己的外觀)、患者的照片或患者自我想象的心理特征。研究的第二個(gè)內(nèi)容是定量的，包括羥基脯氨酸的尿排泄、皮膚的水分含量、皮膚中的葡糖胺基葡多糖及皮膚彈性和柔韌性變化的測(cè)定。這些因素的測(cè)定方法可參見(jiàn)"77eMewo;m^e",R丄Beard編，UniversityPress出版，第7章(1977)和，，M"/zo^脂"/e廳W,D.Skerrow和C丄Skerrow編，JohnWiley&SonsLtd.出版，第22章，"皮脂脂質(zhì)的分析"，第587-608頁(yè)(1985)以及這二篇文獻(xiàn)中引用的參考文獻(xiàn)。此外，得到這些定量因素的最初基準(zhǔn)對(duì)經(jīng)過(guò)上述選擇并作了最初評(píng)價(jià)的婦女進(jìn)行臨床試驗(yàn)，讓她們一次或分多次口服40-400mg本發(fā)明的活性化合物?；蛘?，對(duì)這些患者皮膚中最受到萎縮影響的區(qū)域局部涂敷本發(fā)明的活性化合物。后一試驗(yàn)方案包括使用合適的含有5-50重量％的本發(fā)明活性化合物的制劑，將該制劑每日一次或二次涂敷在受影響的區(qū)域。二種臨床試驗(yàn)均持續(xù)2-12個(gè)月。然后，以合適的時(shí)間間隔作定量和定性評(píng)價(jià)。陽(yáng)性結(jié)果是，患者外觀總體定性指數(shù)的改善和/或定量參數(shù)(如表示膠原蛋白更新和合成增加的羥基脯氨酸的尿排泄的增加、水分含量的增加、葡糖胺基葡多糖及皮膚彈性或柔韌性)的改善。陰道萎縮的抑制選擇3-20名患有與絕經(jīng)相關(guān)的陰道萎縮的婦女。這些婦女總體健康狀況良好。由于該功能障礙的性質(zhì)是非常特應(yīng)的和主觀的，治療效果的評(píng)價(jià)必然具有主觀性。這些患者被要求每日記日記，日記的內(nèi)容包括陰道發(fā)癢和脫屑、性交舒適度。對(duì)這些婦女進(jìn)行與上面就皮膚萎縮所述的類(lèi)似的臨床試驗(yàn)。特別要強(qiáng)調(diào)的是使用含有5-25%本發(fā)明活性化合物的陰道用栓劑陽(yáng)性結(jié)果是，性交舒適度的改善和/或陰道發(fā)癢或脫屑的減少。實(shí)施例47選擇5-50名婦女進(jìn)行臨床研究。這些婦女患有肺動(dòng)脈高壓病。由于這些癥狀的特應(yīng)性和主觀性，研究中設(shè)立了一個(gè)安慰劑對(duì)照組，即，將婦女分成二組，給一組婦女服用本發(fā)明的化合物(如化合物85或92)，給另一組婦女服用安慰劑。試驗(yàn)組的婦女每日口服30-600mg藥物。該治療持續(xù)治療3-12個(gè)月。對(duì)二個(gè)組的癥狀發(fā)生次數(shù)和癥狀的嚴(yán)重程度作準(zhǔn)確的記錄，并在研究結(jié)束時(shí)比較它們的結(jié)果。對(duì)二個(gè)組的成員之間的結(jié)果進(jìn)行了比較，還就各患者的結(jié)果與各患者在研究開(kāi)始之前訴說(shuō)的癥狀進(jìn)行了比較。本發(fā)明化合物的效用由它們對(duì)患者的用本方法評(píng)價(jià)的的預(yù)期的陽(yáng)性效果得到證實(shí)。權(quán)利要求1.一種下式(III)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；其中m是0至6的整數(shù)；r2是可任選的雙鍵；當(dāng)r2存在時(shí)，R1為CR11R12，其中，R11和R12是氫或低級(jí)烷基，當(dāng)r2不存在時(shí)，R1是氫、烷基或鹵素；R2選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、芳基、烷芳基、-ONO2、-OR13和-SR13，其中，R13為烷基、?；蚍蓟籖3選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、芳基、烷芳基、氰基、-OR13和-SR13，其中，R13為烷基、?；蚍蓟籖4是氫或低級(jí)烷基；R5選自氫、低級(jí)烷氧基、鹵素、氰基、-CH2CH＝CH2、醛基、-NR14R15和-CH2NR14R15，其中，R14和R15可相同或不同，表示氫或烷基，或者一起形成一個(gè)可任意地含有另外的氮原子的5或6元環(huán)烷基；R6選自氫、烷基、?；?、-C(O)-芳基、-C(O)-烷基和-SO2NH2；R7選自氫、鹵素、硝基、-CHO、-CH2CH＝CH2、-NR16R17和-CH2NR16R17，其中，R16和R17可相同或不同，表示氫、烷基或乙酰基；R8選自氫、羥基、-OR18和-SR18，其中，R18是低級(jí)烷基、低級(jí)?；蚍蓟?；R22是氫或烷基；R21是-(R31)n4-Z3-(R32)n5-[L-(R33)n6]n7-[Z4-(R34)n8]n9-JR29R30，其中，R31、R32、R33和R34表示亞烷基或亞烯基，Z3和Z4獨(dú)立地為氧或硫，L是亞芳基、-C(O)-、O、S或-NR35-，其中，R35是氫或低級(jí)烷基，J是N或CH，n3和n4是0或1，但當(dāng)Y與氧、硫或氮原子結(jié)合時(shí)必須是1，n4、n5、n6、n7、n8和n9獨(dú)立地為0或1，R29和R30可相同或不同，獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基和鹵代烷基，或者一起形成環(huán)取代基J′其中，Q是NR36、O或CH2，Q′是氧代或CH2，i是0或1，條件是，當(dāng)J是CH時(shí)，R29和R30一起形成J′，且其中R21上的一個(gè)或多個(gè)碳原子任意地被鹵素、氧代、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷基所取代，條件是，當(dāng)m為0和R21為-O(CH2)2N(CH3)2或-O(CH2)2N(CH2CH3)2時(shí)，則R22不是甲基；R23是氫或低級(jí)烷基。2.—種具有下式(Ilia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中m是1至6的整數(shù)；n是0或1;p是0—6的整凄t;r2是可任選的雙鍵，R'為CR"R12，其中，R"和R'2是氫或低ON02、-OR'3和-SR13，其當(dāng)r2存在時(shí)級(jí)烷基，當(dāng)r2不存在時(shí)，R'是氫、烷基或卣素；W選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、芳基、烷芳基、中，R's是烷基、?；蚍蓟籛選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、芳基、烷芳基、氰基、-ORn和-SR13,其中，1113的定義同上；R"是氫或低級(jí)烷基；R5選自氫、低級(jí)烷氧基、鹵素、氰基、-CH2CH=CH2、醛基、-NR"R15和-CH2NR14R15,其中，R"和R"可相同或不同，表示氫或烷基，或者一起形成一個(gè)可任意地含有另外的氮原子的5或6元環(huán)烷基；R6選自氫、烷基、酰基、-C(O)-芳基、-(:(0)-烷基和-302>^2;R7選自氫、卣素、硝基、醛基、-CH2CH=CH2、-NR16R17和-CH2NR"R'7，其中，R"和R"可相同或不同，表示氫、烷基或乙?；?；R8選自氫、羥基、-01118和-81118,其中，R"是低級(jí)烷基、低級(jí)?；蚍蓟?；R"是曱基或乙基。1123是氫或低級(jí)烷基；RM和R"均是氫或均是彼此通過(guò)單個(gè)共價(jià)鍵結(jié)合的亞甲基；R"和R^獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或卣代低級(jí)烷基，或者連接成雜環(huán)烷基；L是5或6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)可以是芳香族的或非芳香族的，可任意地含有1-4個(gè)選自N、和S及它們的組合的雜原子，并可任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鏈烯基、烷氧基、卣化烷基、卣化鏈烯基和囟化烷氧基、羧基、羥基、氨基、烷基取代的氨基、硝基、氰基和卣素。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，具有式(IIIb)結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中，R"和R"是低級(jí)烷基或者連接成5或6元雜環(huán)，Q1、Q2、(^和Q"蟲(chóng)立地選自氫、羥基、羧基、烷氧基、烷基、卣素、氨基和烷基取代的氨基。4.一種選自下組的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽3-羥基-7a-曱基-21-〔2'-曱氧基-4'-(二乙基氨基曱基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯；3-羥基-7a-曱基-21-〔3'-曱氧基-4'-(哌啶基曱基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯；3-羥基-7a-曱基-21-〔2'-曱氧基-4'-(4"-甲基哌嗪基曱基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1,3,5(10)-三烯；3-羥基-7a-曱基-21-〔2'-曱氧基-4'-(吡咯烷基曱基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯；3-羥基-7a-曱基-21-〔2'-曱氧基-4'-(N,N-二甲基氨基曱基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1,3，5(10)-三烯；3-羥基-7a-曱基-21-〔5'-(N,N-二乙基氨基曱基)-2'-吡啶氧基〕-19-去曱孕甾-1，3,5(10)-三烯；3-羥基-7a-曱基-21-〔4'-(2"-(N,N-二乙基氨基)乙氧基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1,3，5(10)-三烯；3-羥基-7a-甲基_21-〔4'-(2"-哌。定基乙氧基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯；3-幾基—7oc—甲基-21-〔4'—(2"—(N,N—二曱基氨基)乙氧基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1,3，5(10)-三烯；3-羥基-7a-曱基-21-〔4'-(2"-哌咬基曱基)苯氧基〕-19-去甲孕'甾-1,3，5(10)-三烯。5.3-幾基-7a-曱基-21-〔2'-甲氧基-4'-(二乙基氨基甲基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1,3，5(10)-三烯和其藥學(xué)上可接受的鹽。6.3-羥基-7a-曱基-21-〔3'-甲氧基-4"-(哌啶基曱基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯和其藥學(xué)上可接受的鹽、7.3-羥基-7a-曱基-21-〔2'-曱氧基-4'-(4"-曱基哌啶基甲基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1,3，5(10)-三烯和其藥學(xué)上可接受的鹽。8.3-羥基-7a-曱基-21-〔2'-曱氧基-4'-(吡咯烷基甲基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯和其藥學(xué)上可接受的鹽。9.3-羥基-7a-曱基-21-〔2'-曱氧基-4'-(N,N-二曱基氨基曱基)苯氧基〕-19-去曱孕甾-1,3,5(10)-三烯和其藥學(xué)上可接受的鹽。10.—種用于治療患有雌激素依存性疾病的個(gè)體的藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物。11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述的雌激素依存性疾病是乳房癌。12.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述的雌激素依存性疾病是子宮癌。13.—種用于治療患有非雌激素依存性的癌的個(gè)體的藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物。14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述的癌是多重耐藥性的。15.—種用于增加哺乳動(dòng)物個(gè)體體內(nèi)骨密度的藥物組合物，它包含增加骨密度有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物。16.—種用于抑制哺乳動(dòng)物個(gè)體體內(nèi)骨損失的藥物組合物，它包含抑制骨損失有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物。17.—種用于降低哺乳動(dòng)物個(gè)體體內(nèi)血清膽固醇的藥物組合物，它包含降低血清膽固醇有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物。18.—種用于抑制肺動(dòng)脈高血壓疾病的藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物。19.一種用于抑制絕經(jīng)后婦女皮膚萎縮的的藥物組合物，它包含有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物。20.—種用于抑制抑制絕經(jīng)后婦女陰道萎縮的藥物組合物，它包含有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物。21.—種用于抑制絕經(jīng)后婦女雌激素依賴性的CNS障礙的藥物組合物，它包含有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物。22.—種用于治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)的骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物。23.—種用于抑制絕經(jīng)后婦女CNS障礙的藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物。24.—種用于給予抗雌激素藥的藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物和藥用載體。全文摘要本發(fā)明提供一種新的抗雌激素化合物，它可用于治療各種障礙，尤其是雌激素依賴性障礙。較佳的化合物具有1，3，5-雌三烯核，在1，3，5-雌三烯核的C17位或C11位被取代，從而使化合物能有效地競(jìng)爭(zhēng)性地阻止雌激素與其受體的結(jié)合。尤佳的化合物是17-去氧-1，3，5-雌三烯類(lèi)。本發(fā)明還提供治療方法和藥學(xué)組合物。文檔編號(hào)A61P5/32GK101130567SQ200710128699公開(kāi)日2008年2月27日申請(qǐng)日期1998年12月23日優(yōu)先權(quán)日1997年12月24日發(fā)明者R·H·彼得斯,田邊正人,趙張婉如,靈鐘申請(qǐng)人:思研(Sri)國(guó)際顧問(wèn)與咨詢公司