專(zhuān)利名稱(chēng)：新的雙氫青蒿素衍生物、其制備方法及其作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體的說(shuō)，涉及萜類(lèi)化合物——雙氫青蒿素氯代為新的11-氯代雙氫青蒿素及其酯化衍生物、其制備方法和作為藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
青蒿素是我國(guó)科學(xué)家于1971年從菊科植物黃花蒿葉中提取分離得到的一種具有過(guò)氧橋的倍半萜內(nèi)酯類(lèi)化合物；青蒿素及其衍生物作為倍半萜內(nèi)酯類(lèi)新型抗瘧藥，具有高效、快速、低毒、安全等特點(diǎn)；伴隨著技術(shù)進(jìn)步，青蒿素的醫(yī)學(xué)用途早已超越作為單純的抗瘧、多重抗藥性惡性瘧疾藥物的使用范圍；研究表明，青蒿素及其衍生物還有抗卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎作用、抗孕作用、抗、治腫瘤的作用、抗血吸蟲(chóng)作用、治療弓形蟲(chóng)感染作用、對(duì)心血管、對(duì)免疫系統(tǒng)的作用等。
雙氫青蒿素是一新的抗瘧藥物，我國(guó)科學(xué)家于1979年首次報(bào)道了采用硼氫化鈉作為還原劑以制備雙氫青蒿素(化學(xué)學(xué)報(bào)，37(2)，129)。將雙氫青蒿素作為中間體經(jīng)一步或幾步反應(yīng)可制得其它抗瘧新藥。例如蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚、蒿本立酸等。由此可見(jiàn)，在青蒿素類(lèi)抗瘧新藥的研究中，雙氫青蒿素是一種關(guān)鍵中間體。
近年來(lái)，各國(guó)的藥物學(xué)家對(duì)青蒿素及其衍生物的抗癌作用進(jìn)行了更廣泛的深入研究，研究結(jié)果表明用青蒿素及其衍生物對(duì)付血癌和乳腺癌細(xì)胞，青蒿素的選擇性是其他化學(xué)療法的100倍，換句話(huà)說(shuō)，就是青蒿素可以殺死癌細(xì)胞，但不傷害周?chē)】导?xì)胞?！鞍┌Y細(xì)胞分裂時(shí)需要大量鐵質(zhì)才能復(fù)制DNA，因此癌細(xì)胞的鐵質(zhì)含量比正常細(xì)胞高出許多?！边@些攜帶青蒿素衍生物的蛋白進(jìn)入癌細(xì)胞后，鐵離子就被釋放并與青蒿素衍生物的過(guò)氧氧橋反應(yīng)，氧橋斷裂釋放出自由基(氧原子)，自由基攻擊癌細(xì)胞膜，使膜破裂而癌細(xì)胞死亡，從而破壞癌細(xì)胞；由于癌細(xì)胞對(duì)鐵的貪婪，使得藥物具有很高的選擇性；實(shí)驗(yàn)表明青蒿素標(biāo)記的鐵傳蛋白選擇和殺死癌癥細(xì)胞的效率是殺死正常細(xì)胞效率的34000倍；對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)均無(wú)明顯藥理作用，僅在劑量大至40mg/kg時(shí)顯示一定的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用。該藥安全性較大，LD50為834.5mg/kg，化療指數(shù)為834.0，大鼠20-180(MKD)連續(xù)30天給藥，對(duì)生理、生化指標(biāo)及主要臟器病理學(xué)檢查均未見(jiàn)明顯變化；致突變實(shí)驗(yàn)為陰性；生殖毒性方面，未見(jiàn)致畸作用。
小鼠灌服3H-雙氫青蒿素后，血液內(nèi)放射性迅速上升，半小時(shí)至1小時(shí)達(dá)到高峰，隨后迅速下降，4小時(shí)降到峰值的一半，以后緩慢消失。胃腸道殘留量的測(cè)量表明，半小時(shí)殘留58％，1小時(shí)殘留35.3％，半量消失時(shí)間約為1.2小時(shí)。經(jīng)口服給藥后分布廣泛，1小時(shí)開(kāi)始達(dá)到高峰，同位素法表明各組織中膽、肝、腎最多，心、肺、脾等次之；顯色法表明肌肉注射1～8小時(shí)達(dá)到高峰，肝、腦、骨、血液含量較高?？诜?4小時(shí)內(nèi)，80％放射性經(jīng)糞、尿排出，顯色法結(jié)果類(lèi)似，上述結(jié)果表明雙氫青蒿素進(jìn)入體內(nèi)后吸收快、分布廣，排泄快。
1995年美國(guó)華盛頓大學(xué)生物工程系的亨利·賴(lài)和納倫德拉·辛格(WO96/34602)開(kāi)始設(shè)想同樣的機(jī)理一定也能作用于癌癥；癌癥細(xì)胞分裂時(shí)需要大量鐵質(zhì)才能復(fù)制DNA，因此癌細(xì)胞的鐵質(zhì)含量比正常細(xì)胞高出許多；經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞比正常細(xì)胞含鐵高5-15倍，高的達(dá)50倍，最高的白血病癌細(xì)胞居然達(dá)1000倍。賴(lài)教授稱(chēng)“青蒿素不但有效，而且選擇性非常強(qiáng)；對(duì)癌細(xì)胞有很高的毒性，但對(duì)正常細(xì)胞的影響很小。”它有可能成為無(wú)毒的高效抗癌藥；哈醫(yī)大的黑龍江省生物醫(yī)藥工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊寶峰、周晉教授研究發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素能有效抑制實(shí)體腫瘤細(xì)胞的增殖。
青蒿素及其衍生物與紫杉醇、喜樹(shù)堿相比，其抗癌活性更強(qiáng)，廣譜、沒(méi)有毒副作用。羥基喜樹(shù)堿IC50為206μmol～305μmol；紫杉醇IC50為8.6μmol；雙氫青蒿素IC50為24nmol(0.024μmol)，IC50能直觀地反應(yīng)藥效強(qiáng)弱。與青蒿素一樣，紫杉醇、喜樹(shù)堿都是從植物中提取的天然抗癌藥物，由于其療效有限和毒副作用強(qiáng)限制了其臨床應(yīng)用，始終不能成為抗癌的主力藥物。
現(xiàn)有技術(shù)中，上海藥物研究所以雙氫青蒿素酯、醚衍生物的方式來(lái)引進(jìn)鹵素(藥學(xué)學(xué)報(bào)，20(5)357～365，1985)，在抗癌實(shí)驗(yàn)(A549)中，對(duì)比物IC50是1227nM，引進(jìn)溴元素的IC50是47nM，藥效增強(qiáng)約26倍(Bioorg.& Med.Chem.Lett.，115-8，2001)。
申請(qǐng)人:浙江大學(xué)(CN03116762.4)發(fā)明的青蒿琥酯和雙氫青蒿素抗血管生成作用的藥物制劑及其用途，該藥物制劑形式主要為微球注射液；該發(fā)明提供的藥物制劑在抗腫瘤血管生成方面有活性，可用于腫瘤血管生成及其他與血管生成有關(guān)的疾病治療，還可用于腫瘤化療和/或輔助化療方面的治療。該制劑在給藥部位緩慢釋放藥物與吸收，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間；該發(fā)明以血管生成理論為背景，研究并闡明中藥有效單體成分作用和機(jī)制，是發(fā)展中醫(yī)藥理論新的重要方向，為發(fā)現(xiàn)新的理論和藥物作用新的靶點(diǎn)提供重要依據(jù)，為雙氫青蒿素類(lèi)藥物的新用途開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。
人類(lèi)期待具有更為廣譜、特效、安全性高、毒副作用小和給藥方便的治療癌癥新藥，本發(fā)明的目的旨在提供基于雙氫青蒿素新的鹵代衍生物的制備和方法，且其制備方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，成本低，收得率高，易于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。


發(fā)明內(nèi)容
為了達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明人通過(guò)反復(fù)試驗(yàn)合成了11-氯代雙氫青蒿素及其酯化物，其制備方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，成本低，收得率高，易于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。這些鹵代衍生物具有多種生理活性，如抗寄生蟲(chóng)病抗瘧、抗血吸蟲(chóng)、抗焦蟲(chóng)、抗華支睪吸蟲(chóng)、抗阿米巴，抗艾滋病及其相關(guān)病勾形蟲(chóng)病、卞氏肺囊蟲(chóng)病、隱孢子蟲(chóng)病，抗病毒、廣譜抗癌等方面的作用，具有成藥前景。
本發(fā)明的目的是提供一種新的雙氫青蒿素衍生物，其結(jié)構(gòu)式為

或者
優(yōu)選地為

或者
其中，R可以是C1-C22烷酰基，優(yōu)選地為甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、異丁?；⑽祯；?、新戊?；?；芳烷酰基，優(yōu)選地，苯甲?；?、苯乙酰基等。
本發(fā)明所提供的雙氫青蒿素衍生物可選自下列化合物 11-氯代雙氫青蒿素； 11R-11氯代雙氫青蒿素； 11-氯代雙氫青蒿素乙酯； 11R-11氯代雙氫青蒿素乙酯； 11-氯代雙氫青蒿素丙酯； 11R-11氯代雙氫青蒿素丙酯； 11-氯代雙氫青蒿素丁酯； 11R-11氯代雙氫青蒿素丁酯； 11-氯代雙氫青蒿素苯乙酯； 11R-11氯代雙氫青蒿素苯乙酯。
另一方面，本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法 首先將雙氫青蒿素(III)脫水制得脫水雙氫青蒿素(IV)，然后脫水雙氫青蒿素(IV)經(jīng)氯代加成得11-氯代雙氫青蒿素(I)； 所述的制備方法可進(jìn)一步包括，可將11-氯代雙氫青蒿素(I)經(jīng)酯化，優(yōu)選地與C1-C22烷基酰氯或酸酐、或者芳烷酰氯優(yōu)選芐酰氯或苯乙酰氯酯化反應(yīng)，從而得到11-氯代雙氫青蒿素酯即式(II)化合物。

此外，本發(fā)明還提供了雙氫青蒿素衍生物作為藥物的應(yīng)用。
經(jīng)初步藥理試驗(yàn)證明，這些鹵代衍生物具有多種生理活性，如抗寄生蟲(chóng)病抗瘧、抗血吸蟲(chóng)、抗焦蟲(chóng)、抗華支睪吸蟲(chóng)、抗阿米巴，抗艾滋病及其相關(guān)病勾形蟲(chóng)病、卞氏肺囊蟲(chóng)病、隱孢子蟲(chóng)病，抗病毒、廣譜抗癌等方面的作用。
本發(fā)明制備的雙氫青蒿素新的鹵代衍生物，其制備方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，成本低，收得率高，易于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
在上述內(nèi)容的基礎(chǔ)上，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以作出多種形式的修改、替換或變更。

具體實(shí)施例方式 下面采用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1 脫水雙氫青蒿素(IV)的制備 在2000毫升得三頸瓶中加入50克雙氫青蒿素和800毫升二氯甲烷，攪拌使其溶解；再加入13.5毫升二氯亞砜，冰鹽浴冷卻至-10℃左右，滴加14.5毫升吡啶溶于120毫升二氯甲烷的溶液。滴完后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入水洗滌兩次，分出有機(jī)層，蒸干溶劑得淡黃色油狀物。用乙醇/水(21)重結(jié)晶，可得白色結(jié)晶狀脫水雙氫青蒿素(IV)25克，收率53.4％。熔點(diǎn)95～96℃(文獻(xiàn)值95～97℃)。
實(shí)施例2 11-氯代雙氫青蒿素的制備(I) 在250毫升的三頸瓶中，加入20克高錳酸鉀，在滴液漏斗中加入濃鹽酸30毫升；另在500毫升三頸瓶中加入5克脫水雙氫青蒿素和150毫升二氯甲烷，攪拌使其溶解，再加入10毫升蒸餾水，冰鹽浴降溫至-10℃；慢慢滴加濃鹽酸，所產(chǎn)生的氯氣通入到脫水雙氫青蒿素反應(yīng)瓶中，用TLC監(jiān)測(cè)使反應(yīng)完全。加入200毫升的飽和碳酸氫鈉溶液后，攪拌30分鐘，靜置分層，有機(jī)層用水洗滌兩次；減壓下蒸干溶劑，得淡黃色油狀物。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色晶體的11-氯代雙氫青蒿素3克，收率50％。熔點(diǎn)為112℃(分解)，1H-NMR(CDCl3)0.95-0.97(d，3H，CHCH3)；1.00-1.11(m，1H，CH)；1.24-1.41(m，2H，CH2)；1.34-1.59(m，2H，CH2)；1.44(s，3H，CH3)；1.59-1.75(m，1H，CH)；1.80-2.06(m，1H，CH)；1.92-2.02(m，2H，CH2)；1.94(s，3H，CH3)；2.30-2.46(m，2H，CH2)；3.14-3.16(d，1H，CHOH)；5.14-5.16(d，1H，CH)；5.42(s，1H，CH)；MS(+TOF)m/z341(M++Na)。
11-氯代雙氫青蒿素抗腫瘤活性(SRB、MTT法)的研究表明在測(cè)試濃度為每毫升10微克的濃度下，11-氯代雙氫青蒿素對(duì)OVCAR-8細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為41.46％；對(duì)Hela細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為40.58％；對(duì)A549細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為25.13％；對(duì)HCT-116細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為22.95％；對(duì)MOLT-4細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為26.18％；對(duì)K562細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為29.92％；對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為21.47％；對(duì)PC-3細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為22.03％； 實(shí)施例3 11-氯代雙氫青蒿素乙酯(II)的制備 在500毫升的三頸瓶中，加入5克11-氯代雙氫青蒿素、3.4毫升三乙胺和少許二甲胺基吡啶(DMAP)，加入200毫升二氯甲烷使其溶解；冰鹽浴下冷卻至-10℃，緩慢滴加2.3毫升乙酸酐溶于30毫升二氯甲烷的溶液；滴完后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，用TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，加入150×2毫升水洗滌兩次，蒸干溶劑后用無(wú)水乙醇/水(2:1)重結(jié)晶，得白色針狀晶體11-氯代雙氫青蒿素乙酯5.1克。收率為88.1％，熔點(diǎn)為143.6～144.4℃，1H-NMR(CDCl3)0.96-0.97(d，3H，CHCH3)；0.99-1.09(m，1H，CH)；1.24-1.34(m，2H，CH2)；1.44(s，3H，CH3)；1.45-1.58(m，2H，CH2)；1.71-1.76(m，1H，CH)；1.88-1.94(m，1H，CH)；1.97-2.01(m，2H，CH2)；1.99(s，3H，CH3C(O))；2.02-2.08(m，2H，CH2)；2.18(s，3H，CH3)；5.49(s，1H，CH)；6.07(s，1H，CH)。
11-氯代雙氫青蒿素乙酯抗腫瘤活性(SRB、MTT法)的研究表明在測(cè)試濃度為每毫升10微克的濃度下，11-氯代雙氫青蒿素乙酯對(duì)OVCAR-8細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為34.07％；對(duì)Hela細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為30.76％；對(duì)A549細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為13.61％；對(duì)MOLT-4細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為24.94％；對(duì)K562細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為22.13％；對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為24.87％；對(duì)PC-3細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為25.56％； 實(shí)施例4 11-氯代雙氫青蒿素丙酯(III)的制備 在500毫升的三頸瓶中，加入5克11-氯代雙氫青蒿素、3.4毫升三乙胺和少許二甲胺基吡啶(DMAP)，加入200毫升二氯甲烷使其溶解；冰鹽浴下冷卻至-10℃，緩慢滴加2.5毫升丙酰氯溶于30毫升二氯甲烷的溶液；滴完后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，用TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，加入150×2毫升水洗滌兩次，蒸干溶劑后用無(wú)水乙醇/水(2:1)重結(jié)晶，得白色針狀晶體11-氯代雙氫青蒿素乙酯4.8克。收率為80.2％，熔點(diǎn)為152.3～154.2℃，1H-NMR(CDCl3)0.95-0.96(d，3H，CHCH3)；0.98-1.09(m，1H，CH)；1.24-1.34(m，2H，CH2)；1.36-1.41(t，3H，CH3CH2C(O))；1.44(s，3H，CH3)；1.46-1.58(m，2H，CH2)；1.70-1.75(m，1H，CH)；1.86-1.92(m，1H，CH)；1.98-2.02(m，2H，CH2)；2.04-2.10(m，2H，CH2)；2.06-2.13(q，2H，CH3CH2C(O))；2.18(s，3H，CH3)；5.50(s，1H，CH)；6.10(s，1H，CH)。
11-氯代雙氫青蒿素丙酯抗腫瘤活性(SRB、MTT法)的研究表明在測(cè)試濃度為每毫升10微克的濃度下，11-氯代雙氫青蒿素丙酯對(duì)OVCAR-8細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為47.36％；對(duì)Hela細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為37.16％；對(duì)A549細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為15.97％；對(duì)HCT-116細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為12.95％；對(duì)MOLT-4細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為7.94％；對(duì)K562細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為14.04％；對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為24.41％；對(duì)PC-3細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為21.45％； 實(shí)施例5 11-氯代雙氫青蒿素丁酯(IV)的制備 在500毫升的三頸瓶中，加入5克11-氯代雙氫青蒿素、3.4毫升三乙胺和少許二甲胺基吡啶(DMAP)，加入200毫升二氯甲烷使其溶解；冰鹽浴下冷卻至-10℃，緩慢滴加2.9毫升丁酰氯溶于30毫升二氯甲烷的溶液；滴完后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，用TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，加入150×2毫升水洗滌兩次，蒸干溶劑后用無(wú)水乙醇/水(2:1)重結(jié)晶，得白色針狀晶體11-氯代雙氫青蒿素乙酯5.2克。收率為78.1％，熔點(diǎn)為156.6～157.3℃，1H-NMR(CDCl3)0.96-0.97(d，3H，CHCH3)；0.99-1.10(m，1H，CH)；1.20-1.27(m，2H，CH3CH2CH2)；1.23-1.33(m，2H，CH2)；1.34-1.41(t，3H，CH3CH2CH2)；1.45(s，3H，CH3)；1.47-1.58(m，2H，CH2)；1.70-1.75(m，1H，CH)；1.87-1.93(m，1H，CH)；1.97-2.01(m，2H，CH2)；2.04-2.10(m，2H，CH2)；2.08-2.15(t，2H，CH2CH2C(O))；2.16(s，3H，CH3)；5.49(s，1H，CH)；6.11(s，1H，CH)。
實(shí)施例6 11-氯代雙氫青蒿素苯乙酯(V)的制備 在500毫升的三頸瓶中，加入5克11-氯代雙氫青蒿素、3.4毫升三乙胺和少許二甲胺基吡啶(DMAP)，加入200毫升二氯甲烷使其溶解；冰鹽浴下冷卻至-10℃，緩慢滴加4.1毫升苯乙酰氯溶于30毫升二氯甲烷的溶液；滴完后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，用TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，加入150×2毫升水洗滌兩次，蒸干溶劑后用無(wú)水乙醇/水(2:1)重結(jié)晶，得白色針狀晶體11-氯代雙氫青蒿素乙酯5.5克。收率為77.7％，熔點(diǎn)為161.8～162.4℃，1H-NMR(CDCl3)0.96-0.97(d，3H，CHCH3)；0.99-1.09(m，1H，CH)；1.24-1.34(m，2H，CH2)；1.44(s，3H，CH3)；1.45-1.58(m，2H，CH2)；1.71-1.76(m，1H，CH)；1.88-1.94(m，1H，CH)；1.97-2.01(m，2H，CH2)；2.02-2.08(m，2H，CH2)；2.18(s，3H，CH3)；2.82(s，2H，PhCH2C(O))；5.49(s，1H，CH)；6.07(s，1H，CH)；7.22-2.28(m，2H，CH)；7.42-7.51(m，3H，CH)。
權(quán)利要求
1.一種雙氫青蒿素衍生物，其化學(xué)式為
或者
其中，R是C1-C22烷?；?，芳烷?；?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中結(jié)構(gòu)式(I)或(II)化合物的11位為R構(gòu)型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R為甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、異丁?；?、戊酰基或新戊?；?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R為苯甲?；虮揭阴；?。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其選自下列化合物
11-氯代雙氫青蒿素；
11-氯代雙氫青蒿素乙酯；
11-氯代雙氫青蒿素丙酯；
11-氯代雙氫青蒿素丁酯；
11-氯代雙氫青蒿素苯乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其選自下列化合物
11R-11-氯代雙氫青蒿素；
11R-11-氯代雙氫青蒿素乙酯；
11R-11-氯代雙氫青蒿素丙酯；
11R-11-氯代雙氫青蒿素丁酯；
11R-11-氯代雙氫青蒿素苯乙酯。
7.權(quán)利要求1至6任一權(quán)利要求中所述化合物的制備方法，其包括如下的反應(yīng)步驟
(1)由雙氫青蒿素(III)經(jīng)酯化、熱裂解脫水得脫水雙氫青蒿素(IV)；
(2)脫水雙氫青蒿素經(jīng)加成得11-氯代雙氫青蒿素(I)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其可以進(jìn)一步包括將11-氯代雙氫青蒿素(I)經(jīng)酯化，從而得到11-氯代雙氫青蒿素酯即式(II)化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，所述的酯化是指將11-氯代雙氫青蒿素(I)與C1-C22烷基酰氯或其酸酐、或者芳烷酰氯進(jìn)行的酯化反應(yīng)。
10.權(quán)利要求1至6任一權(quán)利要求中所述的化合物作為藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了11-氯代雙氫青蒿素(I)及其酯(II)，這種對(duì)雙氫青蒿素11位的修飾提高了青蒿素活性中心的活性，因而它是一類(lèi)具有獨(dú)特生理活性的化合物。此外，本發(fā)明還提供了制備11-氯代雙氫青蒿素及其酯的方法和它們藥學(xué)中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P31/18GK101367822SQ200710129699
公開(kāi)日2009年2月18日 申請(qǐng)日期2007年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月17日
發(fā)明者祝華軍, 李明驗(yàn), 趙忠瓊, 芃 沈, 容 張, 蕾 楊, 隆 梁, 程志鵬 申請(qǐng)人:四川科倫藥業(yè)股份有限公司