專利名稱：：鹽酸伊曲康唑乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種鹽酸伊曲康唑藥物制劑，特別涉及一種可適于靜脈用藥的鹽酸伊曲康唑乳劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：伊曲康唑(itraconazole)及其鹽，如其鹽酸鹽(鹽酸伊曲康唑)是第二代三唑類抗真菌藥，具有廣譜活性和耐受性。系統(tǒng)類真菌病(如艾滋病人，大劑量化療的腫瘤病人等)患者單純口服抗真菌藥效果較差，必須結(jié)合注射給與抗真菌藥。伊曲康唑及其鹽對(duì)全身系統(tǒng)性真菌感染，有效性和安全性均優(yōu)于兩性霉素B，氟胞嘧啶等，從而得到了廣泛的應(yīng)用。然而伊曲康唑在水中及油中的溶解度均較低，且給藥量較大(200mg/次)，這些性質(zhì)限制了其制劑的發(fā)展。1999年美國FDA批準(zhǔn)了美國雅培制藥有限公司以羥丙基-p-環(huán)糊精為增溶劑，開發(fā)的伊曲康唑注射液。其中選用了40%羥丙基-卩-環(huán)糊精，腎毒性大，制劑成本高，且在使用前需稀釋，稀釋后溶液僅在一定時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定，給使用帶來了不便。公開號(hào)CN156897A，1615870A,1602871A的中國專利文獻(xiàn)報(bào)道了以羥丙基-P-環(huán)糊精為增溶劑制備的注射液，輸液或凍干劑。實(shí)驗(yàn)證明，以國產(chǎn)羥丙基-p-環(huán)糊精為增溶劑，至少需50%羥丙基+-環(huán)糊精才可達(dá)到有效的增溶效果，這將加劇不良反應(yīng)和毒副作用，也增加了制劑成本。CN1634064A報(bào)道了一種伊曲康唑結(jié)構(gòu)化乳劑組合物及其制備方法，其將伊曲康唑粉末直接分散于油相中，由于伊曲康唑不溶于油，所以伊曲康唑粉末無法溶解，要將其制成粒徑小于500nm的乳劑需耗費(fèi)很大的機(jī)械壓力且可能使粒徑分布不均，造成制劑不穩(wěn)定。CN1739519A將伊曲康唑與泊洛沙姆，聚乙稀吡咯烷酮，聚乙二醇，羥丙基-卩-環(huán)糊精，磷脂制成復(fù)合物再分散于溶劑中制成乳劑。該專利中伊曲康唑復(fù)合物的安全性及有效性無法證實(shí)，且在制備乳劑的過程中使用了大量的有毒有害有機(jī)溶劑如二氯甲烷，三氯甲垸，甲醇，給患者和制劑工作者帶來了不小的安全隱患。本申請(qǐng)人的申請(qǐng)?zhí)枮?00410016484.5的中國專利申請(qǐng)首次公開了伊曲康唑的鹽酸鹽，及其與足夠量的環(huán)糊精配伍制成溶出度高的口服固體組合物。然而，鹽酸伊曲康唑在水中及油中的溶解度仍較低，要制成穩(wěn)定性及安全性均較好、特別是適于靜脈用藥的乳劑仍是一個(gè)亟待解決的課題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題即是提供一種穩(wěn)定性較佳，且不含環(huán)糊精及上述有害有機(jī)溶劑等輔料，安全性較佳，適于靜脈用藥的鹽酸伊曲康唑乳劑。本發(fā)明人通過深入研究發(fā)現(xiàn)，將鹽酸伊曲康唑溶于丙二醇溶劑后，再將其分散于油相中，采用常用的乳劑輔料，按照現(xiàn)有的乳劑制備工藝可制得穩(wěn)定性較佳的乳劑。這是因?yàn)辂}酸伊曲康唑溶于丙二醇溶劑后以分子形式分散于油相中，因此可得粒徑更小、分布更窄的乳劑，更利于藥物的分散及制劑的穩(wěn)定。本發(fā)明的鹽酸伊曲康唑乳劑，其包括作為活性成分的鹽酸伊曲康唑的丙二醇溶液，以及制備乳劑的輔料。本發(fā)明所說的"制備乳劑的輔料"可為現(xiàn)有常用的乳劑輔料，例如注射用油、乳化劑、助乳化劑、抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑及注射用水等。但本發(fā)明選擇那些安全性、特別是靜脈用藥的安全性已經(jīng)過臨床驗(yàn)證的各種輔料的具體成分，并使其用量處于有效量和安全用量范圍內(nèi)。至于本發(fā)明鹽酸伊曲康唑乳劑中上述作為活性成分的鹽酸伊曲康唑丙二醇溶液的用量，其除了滿足有效量外，還考慮在常規(guī)用量的乳劑輔料條件下，在保證制劑滲透壓的同時(shí)，具有最大的載藥量。其中，丙二醇除了溶劑作用外，也可作為等滲調(diào)節(jié)劑，故可省去或減少等滲調(diào)節(jié)劑的用量，丙二醇在整個(gè)乳劑中的最大用量不超過2%(w/v)，最小用量則只要能溶解有效量的鹽酸伊曲康唑即可。在本發(fā)明一較佳實(shí)施例中，所述的鹽酸伊曲康唑乳劑每1000ml乳劑中含有下列重量的組分鹽酸伊曲康唑0.44~0.88g，丙二醇l~20g，注射用油50~300g，乳化劑2040g，助乳化劑0~10g，抗氧劑(M).6g，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)乳劑pH至5.0-7.0，注射用水適量至1000ml。其中，所述注射用油優(yōu)選大豆油、聚氧乙烯蓖麻油、玉米油、中鏈甘油三酸酯(即辛癸酸甘油酯)、紅花油、橄欖油、芝麻油、棉籽油以及茶油中的一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選大豆油和中鏈甘油三酸酯中的一種或其混合物。所述乳化劑選自磷脂、膽固醇、泊洛沙姆(poloxamer)188及吐溫(Tween)80中的一種或一種以上的混合物，其用量優(yōu)選34%(w/v乳劑)。其中，磷脂優(yōu)選大豆磷脂。所述助乳化劑選自油酸、膽酸鈉和去氧膽酸鈉。所述抗氧劑優(yōu)選維生素E(VitE)。所述pH調(diào)節(jié)劑選自三羥甲基氨基甲烷、氫氧化鈉、氫氧化鉀和磷酸氫二鈉等堿性試劑中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選調(diào)節(jié)pH至5.5~6.0。本發(fā)明的鹽酸伊曲康唑乳劑還可以包括有效量的等滲調(diào)節(jié)劑。所謂"有效量"是指將乳劑為適于靜脈用藥而調(diào)節(jié)至人體體液等滲的條件，如適于人體血漿滲透壓280-310mOsm/kgH20時(shí)所需的用量，這為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。由于上述丙二醇本身具有等滲調(diào)節(jié)劑的作用，故本發(fā)明等滲調(diào)節(jié)劑的用量要低于常用量，即需減去丙二醇所產(chǎn)生的滲透壓，通常不超過22%(w/v乳劑)。所述等滲調(diào)節(jié)劑優(yōu)選自甘油、甘露醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇、氯化鈉和葡萄糖中的一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選甘油。本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問題是提供上述鹽酸伊曲康唑乳劑的制備方法。該制備方法包括將鹽酸伊曲康唑溶于丙二醇中制成鹽酸伊曲康唑的丙二醇溶液以作為活性成分，進(jìn)一步可采用現(xiàn)有常規(guī)的乳劑制備方法來制備。較佳地，其可以包括下列步驟①將鹽酸伊曲康唑溶于丙二醇中，連同油溶性的乳化劑、助乳化劑以及抗氧劑、加入至注射用油中混合均勻制成油相；②將水溶性的乳化劑及助乳化劑，以及等滲調(diào)節(jié)劑(如有的話)溶解于注射用水中制成水相；③分別調(diào)節(jié)上述水相和油相至1580°C，將油水兩相混合乳化得粗乳；④將上述粗乳均質(zhì)至平均粒徑小于500nm，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至5.0-7.0得終乳。根據(jù)本發(fā)明，所說的"油溶性的乳化劑和助乳化劑"是指可以溶解于注射用油中的乳化劑，如磷脂和膽固醇；和助乳化劑，例如油酸。而所說的"水溶性的乳化劑及助乳化劑"是指可以溶解于注射用水中的乳化劑，如磷脂、泊洛沙姆188及吐溫等；和助乳化劑，例如膽酸鈉和去氧膽酸鈉。其中，磷脂為兩相物質(zhì)，換言之，其既可以溶于油、又可以溶于水中，故可以加入油相中、也可以加入水相中。而步驟④中所述粗乳較佳地均質(zhì)至乳粒平均粒徑200nm左右。上述步驟(D的混合乳化和步驟④中的均質(zhì)均可選用機(jī)械，如高速剪切機(jī)來完成。其中，混合乳化通常選用高速剪切機(jī)(如FLUCO，一般轉(zhuǎn)速為10000-22000轉(zhuǎn)/分鐘)，剪切5-20分鐘；而均質(zhì)則一般為600-1100bar，4-10個(gè)循環(huán)來完成?？梢?，本發(fā)明通過將鹽酸伊曲康唑溶于丙二醇溶劑后，再作為活性成分以分子形式分散于油相中，可以采用現(xiàn)有常規(guī)的乳劑輔料及制備工藝和設(shè)備，無需耗費(fèi)很大的機(jī)械壓力可制得粒徑較小、分布較窄的乳劑，用NICOMP粒徑儀測(cè)得乳劑平均粒徑大多分布于150-300nm之間，更利于藥物的分散及制劑的穩(wěn)定。而且可以不使用環(huán)糊精等增溶劑，以及二氯甲烷等有害有機(jī)溶劑，以增加制劑使用，特別是靜脈使用時(shí)的安全性。另外，本發(fā)明制備方法不僅簡單，易于操作，且可降低成本。具體實(shí)施方式下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。實(shí)施例1鹽酸伊曲康唑0.44g，溶劑丙二醇2g,注射用油大豆油120g及中鏈甘油三酸酯30g，乳化劑大豆磷脂30g及poloxamer18810g，助乳化劑油酸2g，等滲調(diào)節(jié)劑甘油17.5g和注射用水適量至總體積為1000ml。制備方法將鹽酸伊曲康唑溶于溶劑丙二醇中，連同助乳化劑油酸分散在大豆油和中鏈甘油三酸酯混合物中作為油相；水相中加入乳化劑，等滲調(diào)節(jié)劑；兩相在7(TC恒溫條件下高速剪切(轉(zhuǎn)速為22000轉(zhuǎn)/分鐘)混合，混合后繼續(xù)剪切15分鐘，得初乳；均質(zhì)(條件為700bar，6個(gè)循環(huán))得終乳；用pH調(diào)節(jié)劑NaOH調(diào)節(jié)至6.5。經(jīng)濾過，充氮，灌裝，滅菌即可。用NICOMP粒徑儀測(cè)得乳劑平均粒徑為178nm。實(shí)施例2鹽酸伊曲康唑0.44g，溶劑丙二醇lg，大豆油80g、中鏈甘油三酸酯20g，大豆磷脂12g、poloxamerl888g,油酸5g，抗氧劑VitE0.2g,等滲調(diào)節(jié)劑甘油22g和注射用水適量至總體積為1000ml。制備方法將鹽酸伊曲康唑溶于溶劑丙二醇中，連同抗氧劑、油酸分散在大豆油和中鏈甘油三酸酯混合物中作為油相；水相中加入乳化劑，等滲調(diào)節(jié)劑；兩相在70。C恒溫條件下高速剪切(轉(zhuǎn)速為10000轉(zhuǎn)/分鐘)混合，混合后繼續(xù)剪切10分鐘，得初乳；均質(zhì)(條件為600bar，4個(gè)循環(huán))得終乳；用pH調(diào)節(jié)劑NaOH調(diào)節(jié)至5.5。經(jīng)濾過，充氮，灌裝，滅菌即可。用NICOMP粒徑儀測(cè)得乳劑平均粒徑為200nm。實(shí)施例3鹽酸伊曲康唑0.44g，丙二醇10g，玉米油50g，乳化劑大豆磷脂35g、Tween803g，助乳化劑油酸5g，等滲調(diào)節(jié)劑葡萄糖2.5g，抗氧劑VitE0.2g和注射用水適量至總體積為1000ml。制備方法將鹽酸伊曲康唑溶于溶劑丙二醇中，連同抗氧劑、乳化劑大豆磷脂及助乳化劑分散在大豆油中作為油相，水相中加入乳化劑Tween80以及等滲調(diào)節(jié)劑，兩相在高速剪切機(jī)作用下(一般轉(zhuǎn)速為10000轉(zhuǎn)/分鐘)混合并加熱至70"C，混合后繼續(xù)剪切20分鐘，得初乳；均質(zhì)(條件為900bar，IO個(gè)循環(huán))得終乳；用pH調(diào)節(jié)劑NaOH調(diào)節(jié)至5.0。經(jīng)濾過，充氮，灌裝，滅菌即可。用NICOMP粒徑儀測(cè)得乳劑平均粒徑為220nm。實(shí)施例4鹽酸伊曲康唑0.88g，溶劑丙二醇20g，大豆油200g，乳化劑蛋黃磷脂12g及poloxamer18810g,助乳化劑油酸2g及去氧膽酸鈉6g，抗氧劑VitE0.6g，注射用水適量至總體積為1000ml。制備方法將鹽酸伊曲康唑溶于溶劑丙二醇中，連同抗氧劑、油酸分散在大豆油中作為油相，水相中加入乳化劑蛋黃磷脂及poloxamer188，助乳化劑去氧膽酸鈉，兩相在高速剪切機(jī)作用下(一般轉(zhuǎn)速為18000轉(zhuǎn)/分鐘)混合并加熱至45'C，混合后繼續(xù)剪切15分鐘，得初乳；均質(zhì)(條件為1100bar，8個(gè)循環(huán))后得終乳；用pH調(diào)節(jié)劑NaOH調(diào)節(jié)至6.0。經(jīng)濾過，充氮，灌裝，滅菌即可。用NICOMP粒徑儀測(cè)得乳劑平均粒徑為240nm。實(shí)施例5鹽酸伊曲康唑0.88g，溶劑丙二醇10g，大豆油150g，中鏈甘油三酸酯150g，乳化劑蛋黃磷脂15g、Tween803g及膽固醇8g，助乳化劑油酸3g，抗氧劑VitE0.5g，等滲調(diào)節(jié)劑甘油10g和注射用水適量至總體積為1000ml。制備方法將鹽酸伊曲康唑溶于溶劑丙二醇中，連同乳化劑膽固醇、抗氧劑和油酸分散在大豆油中作為油相，水相中加入乳化劑蛋黃磷脂及Tween80，等滲調(diào)節(jié)劑，兩相在高速剪切機(jī)作用下(一般轉(zhuǎn)速為20000轉(zhuǎn)/分鐘)混合并加熱至80'C,混合后繼續(xù)剪切20分鐘，得初乳；再均質(zhì)(條件為1000bar，8個(gè)循環(huán))后得終乳。用pH調(diào)節(jié)劑NaOH調(diào)節(jié)至6.5。經(jīng)濾過，充氮，灌裝，滅菌即可。用NICOMP粒徑儀測(cè)得乳劑平均粒徑為195nm。實(shí)施例6鹽酸伊曲康唑0.44g，溶劑丙二醇2g，大豆油100g，乳化劑大豆磷脂10g及膽固醇10g，等滲調(diào)節(jié)劑甘油18g和注射用水適量至總體積為1000ml。制備方法將鹽酸伊曲康唑溶于溶劑丙二醇中，連同抗氧劑、膽固醇分散在大豆油中作為油相，水相中加入磷脂，等滲調(diào)節(jié)劑，兩相在高速剪切機(jī)作用下(一般轉(zhuǎn)速為10000轉(zhuǎn)/分鐘)混合并加熱至65"，混合后繼續(xù)剪切IO分鐘，得初乳；均質(zhì)(條件為700bar，5個(gè)循環(huán))后得終乳；用pH調(diào)節(jié)劑NaOH調(diào)節(jié)至7.0。經(jīng)濾過，充氮，灌裝，滅菌即可。用NICOMP粒徑儀測(cè)得乳劑平均粒徑為220nm。試驗(yàn)實(shí)施例1本發(fā)明鹽酸伊曲康唑乳劑穩(wěn)定性的研究1.1滅菌試驗(yàn)將實(shí)施例l-6鹽酸伊曲康唑乳劑灌封后，取樣品各一，經(jīng)10(TC沸水中滅菌45min。滅菌前后乳劑外觀和平均粒徑均無明顯變化，僅pH值有所下降，但均符合要求，結(jié)果見表l。表l滅菌前后乳劑粒徑、pH值變化表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>1.2離心穩(wěn)定試驗(yàn)將實(shí)施例l-6鹽酸伊曲康唑乳劑分成6個(gè)樣品，每個(gè)樣品一個(gè)試管，每只試管中加入3ml乳劑，經(jīng)4000rpm離心15min，觀察離心前后乳劑的外觀和粒徑變化。乳劑離心后外觀沒有明顯的變化，均呈現(xiàn)均勻的乳白色，無分層現(xiàn)象。離心前后粒徑主要分布在200nm左右，無明顯變化。1.3影響因素試驗(yàn)以實(shí)施例1鹽酸伊曲康唑乳劑為例分別于40°C、60°C、40001x的條件下放置10天，考察乳劑的含量、粒徑、pH值、外觀的變化，結(jié)果見表2。乳劑在40"C、4000k試驗(yàn)條件下放置，粒徑、含量，pH值及外觀與O天相比均無明顯變化。在60。C條件下放置時(shí)，pH值由5.55下降至4.40。表2高溫、光照、影響因素放置IO天鹽酸伊曲康唑乳劑的含量、粒徑、pH值、外觀的變化_PCS(nm)PIpH含量(mg/ml)外觀0天178.2±67.40.1435.550.441均勻乳白色40001xl0天180.2±72.80.1285.570.443均勻乳白色40°C10天187.9±69.10.1325.200.443均勻乳白色60°C10天188.5±71.60.1444.400.439_稍黃1.4加速試驗(yàn)由于乳劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，按照藥典規(guī)定，乳劑的加速試驗(yàn)可在30°C、相對(duì)濕度75%條件下進(jìn)行。乳劑在30。C、相對(duì)濕度75%條件下避光放置3個(gè)月，考察O月、l月、2月、3月時(shí)的乳劑(實(shí)施例l)的粒徑、含量、pH、外觀的變化。試驗(yàn)結(jié)果見表3。加速試驗(yàn)3個(gè)月后乳劑的物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，與O天相比各項(xiàng)指標(biāo)均未見明顯變化。表33(TC加速觀察3個(gè)月理化參數(shù)變化PCS(nm)PIpH含量(mg/ml)外觀o月178.2±67.40.1435.550.442均勻乳白色l月182.6±70.70.1405.600.444均勻乳白色2月185.2±70.40.1335.290.438均勻乳白色3月188.6±78.10.1325.090.440微黃1.5長期試驗(yàn)靜脈乳劑在儲(chǔ)存過程中的質(zhì)量變化對(duì)注射的安全性尤為重要，本試驗(yàn)考察了本發(fā)明鹽酸伊曲康唑靜脈脂肪乳劑(實(shí)施例1為例)在室溫放置過程中粒徑、分布、pH值、含量、外觀的變化情況。試驗(yàn)數(shù)據(jù)見表4?？梢姳景l(fā)明鹽酸伊曲康唑脂肪乳劑在室溫放置下的穩(wěn)定性較好，其粒徑、分布、pH值、含量、外觀等均無明顯的變化，物理和化學(xué)穩(wěn)定性均較好。表4乳劑長期穩(wěn)定性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>試驗(yàn)實(shí)施例2本發(fā)明鹽酸伊曲康唑乳劑的安全性試驗(yàn)2.1溶血試驗(yàn)采用紫外測(cè)定法，具體步驟為1)血細(xì)胞的處理取兔血數(shù)毫升，放入含有玻璃珠的三角燒瓶中振瑤10分鐘，使成脫纖血液。加入0.9%氯化鈉溶液約10倍量，搖勻，1000-1500rpm離心15min，除去上清液，沉淀的紅細(xì)胞再用0.9%氯化鈉溶液按上述方法洗滌2-3次，至上清液不顯紅色為止。棄上清液，保留紅細(xì)胞備用。2)受試物的制備按lml血液中提取的紅細(xì)胞混懸于10ml生理鹽水中的比例，配制紅細(xì)胞混懸液。再將lml本發(fā)明實(shí)施例1-6乳劑分散于49ml生理鹽水中，得到2%乳劑分散液。取2.5ml乳劑分散液，加入0.1ml上述的紅細(xì)胞混懸液，搖勻，并于37"C恒溫箱中溫育1小時(shí)。溫育過程中需不斷輕輕搖動(dòng)樣品。溫育1小時(shí)后將樣品以2000Xg離心5min。取上清液于415nm處測(cè)定其吸收度，用來計(jì)算溶血率。將同樣量的紅細(xì)胞在蒸餾水中的對(duì)照液的溶血率定為100%。樣品溶血率-A樣品X100%/A對(duì)照本試驗(yàn)以目前臨床安全性較佳的靜脈注射脂肪乳劑——Intralipid(市售)作為對(duì)照，測(cè)定Intmlipid的溶血率。取上述離心后樣品的上清液20(Hi1，以水稀釋至5ml，于415nm處測(cè)定其吸光度。結(jié)果見表5。表5樣品離心后吸收度及溶血率結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明不含溶血副作用較大的乳化劑吐溫的鹽酸伊曲康唑靜脈乳劑的溶血率優(yōu)于市售乳劑Intralipid，而即便含有吐溫的鹽酸伊曲康唑注射乳劑的溶血率也與市售乳劑Intralipid相差不大。2.2急性毒性試驗(yàn)受試藥物本發(fā)明實(shí)施例1鹽酸伊曲康唑靜脈乳劑(以伊曲康唑計(jì)算含量為1.27.25mg/ml，臨用前濃縮配制)對(duì)照品市售伊曲康唑環(huán)糊精包合物溶液劑(美國雅培制藥有限公司，SPORANOX,伊曲康唑含量為10mg/ml，臨用前加生理氯化鈉溶液稀釋)。選用6個(gè)劑量組，每組8只小鼠(昆明種小鼠、1921g)，雌雄各半，組間劑量相差0.60.8倍，完成動(dòng)物分組和劑量計(jì)算后尾靜脈注射本發(fā)明鹽酸伊曲康唑脂肪乳劑約0.8ml，對(duì)照伊曲康唑環(huán)糊精包合物溶液劑約0.4ml(小鼠在給藥前禁食24小時(shí))。觀察和記錄24小時(shí)內(nèi)每組死亡的小鼠數(shù)量，用Bliss法計(jì)算本發(fā)明鹽酸伊曲康唑靜脈脂肪乳劑和對(duì)照伊曲康唑環(huán)糊精溶液劑的半數(shù)致死量LD5。。通過LDso計(jì)算軟件用Bliss法算得的鹽酸伊曲康唑脂肪乳劑的LDs。值為138.7mg/kg。采用同樣的方法試驗(yàn)并計(jì)算對(duì)照伊曲康唑環(huán)糊精溶液劑(SPORONOX)的LD5。為87.8mg/kg。從試驗(yàn)結(jié)果可見，本發(fā)明鹽酸伊曲康唑靜脈脂肪乳劑的急性毒性及安全性優(yōu)于現(xiàn)市售伊曲康唑環(huán)糊精溶液劑(SPORONOX)。權(quán)利要求1、一種鹽酸伊曲康唑乳劑，其包括作為活性成分的鹽酸伊曲康唑的丙二醇溶液，以及制備乳劑的輔料。2、如權(quán)利要求l所述的鹽酸伊曲康唑乳劑，其特征在于每1000ml乳劑中含有下列重量的組分鹽酸伊曲康唑0.44~0.88g，丙二醇l~20g，注射用油50~300g,乳化劑20~40g，助乳化劑010g,抗氧劑(M).6g，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)乳劑pH至5.0~7.0，注射用水適量至lOOOml。3、如權(quán)利要求2所述的鹽酸伊曲康唑乳劑，其特征在于所述注射用油選自大豆油、聚氧乙烯蓖麻油、玉米油、中鏈甘油三酸酯、紅花油、橄欖油、芝麻油、棉籽油以及茶油中的一種或一種以上的混合物。4、如權(quán)利要求2所述的鹽酸伊曲康唑乳劑，其特征在于所述乳化劑選自磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188及吐溫80中的一種或一種以上的混合物。5、如權(quán)利要求4所述的鹽酸伊曲康唑乳劑，其特征在于所述磷脂選自大豆磷脂。6、如權(quán)利要求2所述的鹽酸伊曲康唑乳劑，其特征在于所述助乳化劑選自油酸、膽酸鈉和去氧膽酸鈉，所述抗氧劑為維生素E，所述pH調(diào)節(jié)劑選自三羥甲基氨基甲烷、氫氧化鈉、氫氧化鉀和磷酸氫二鈉中的一種或一種以上的混合物。7、如權(quán)利要求2所述的鹽酸伊曲康唑乳劑，其特征在于其還包括有效量的等滲調(diào)節(jié)劑。8、如權(quán)利要求7所述的鹽酸伊曲康唑乳劑，其特征在于所述等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、甘露醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇、氯化鈉和葡萄糖中的一種或一種以上的混合物。9、如權(quán)利要求2~6任一項(xiàng)所述的鹽酸伊曲康唑乳劑的制備方法，其包括下列步驟①將鹽酸伊曲康唑溶于丙二醇中，連同油溶性的乳化劑、助乳化劑以及抗氧劑、加入至注射用油中混合均勻制成油相；②將水溶性的乳化劑及助乳化劑溶解于注射用水中制成水相；③分別調(diào)節(jié)上述水相和油相至15~80°C，將油水兩相混合乳化得粗乳;④將上述粗乳均質(zhì)至平均粒徑小于500nm，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至5.07.0得終乳。10、如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于步驟②中還可加入有效量的等滲調(diào)節(jié)劑，步驟④中將所述粗乳均質(zhì)至平均粒徑為200nm。全文摘要本發(fā)明公開了一種鹽酸伊曲康唑乳劑，其包括作為活性成分的鹽酸伊曲康唑的丙二醇溶液，以及制備乳劑的輔料。本發(fā)明直接將鹽酸伊曲康唑用適量的溶劑溶解后以分子形式分散于油相，可得粒徑更小、分布更窄的乳劑，更利于藥物的分散及制劑的穩(wěn)定，并且所用輔料安全性較好，可適于靜脈用藥。文檔編號(hào)A61P31/10GK101129376SQ20071013776公開日2008年2月27日申請(qǐng)日期2007年7月17日優(yōu)先權(quán)日2006年8月9日發(fā)明者蓓徐,濤陶申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院